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Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 8 No. 2, 2016
Received: October 8, 2016 / Revised: December 7, 2016 / Accepted: December 8, 2016 Address for correspondence: Hakjae Roh, MD, PhD
Department of Neurology, Soonchunhyang University Hospital, 59 Daesagwan-ro, Yongsan-gu, Seoul 04401, Korea Tel: +82-2-709-9227, Fax: +82-2-709-9226, E-mail: [email protected]
ISSN 2092-5077
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 8 No. 2, December 2016
Case Report
급성전골수세포백혈병 환자에게 비소요법 시행 후 발생한 티아민 저하와 연관된 급성 신경병증
순천향대학교 의과대학 서울병원 신경과
윤지은, 선우준상, 김지선, 이경복, 안무영, 노학재
A Case of Acute Neuropathy Associated with Low Thiamine Level Following Treatment with Arsenic Trioxide for a Patient with Acute Promyelocytic Leukemia
Jee Eun Yoon, MD, Jun-Sang Sunwoo, MD, Ji Sun Kim, MD, PhD, Kyung Bok Lee, MD, PhD, Moo-young Ahn, MD, PhD, Hakjae Roh, MD, PhD
Department of Neurology, Soonchunhyang University of College of Medicine, Seoul, Korea
KEYWORDS Arsenic trioxide;
Thiamine level;
Peripheral neuropathy
Arsenic trioxide has been steadily used as a treatment for acute promyelocytic leukemia over the decade. Peripheral neuropathy is a common complication of arsenic therapy and the symptoms are usually mild and reversible following discontinuation of the therapy. However, the clinical course of arsenic neurotoxicity in patient with coexistence of thiamin deficiency may potentially lead to be severe weakness and bad prognosis. It is important to determine the serum thiamine level of patients with acute promyelocytic leukemia before administrating Arsenic trioxide.
비소(arsenic)는 주기율표 15족 4주기에 속하는 원자번호 33번의 원소로 원소기호는 As이다. 보통 회색의 고체로 존 재하는데 그 중 삼산화비소(arsenic trioxide, ATO)는 고대로 부터 독살이나 사약으로 자주 사용된 독성이 큰 물질이다.
또한 비소는 자연에 존재하는 발암물질로 지속적으로 노출 될 경우 간 장애, 말초신경병증 등과 폐와 피부, 방광 그리 고 간의 암 발생률을 증가시킨다.1 저용량의 비소는 이미 암 등의 치료에 오래 전부터 사용되어 왔으며, 10여년 전 급성 전골수세포백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)의 치료 에 비소가 효과 있음이 입증된 후 이의 사용이 꾸준히 늘고 있다.2 비소는 오래 사용하였을 경우 항암화학요법에 비해 부
작용은 경미하나, 특히 골수억제(myelosuppression)의 가능성 과 anthracycline의 사용과 연관된 후기 부작용 등이 있을 수 있어 선택적으로 사용하게 되는데, 말초신경병증은 비소 의 흔한 합병증으로 증상은 대개 경미하고 이를 중단하면 증상도 호전된다.3 그러나 티아민(thiamine, vitamin B1) 결 핍이 동반될 경우 말초신경병증의 증상이 아주 심하고 또 한 비가역적일 수도 있다.4 저자들은 티아민 저하를 인지 하지 못한 채 비소요법을 시행한 APL 환자에게서 급성으 로 나타난 축삭형 다발신경병증을 티아민 보충으로 호전 시킨 증례를 경험하였기에 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Korean Journal of Neuromuscular Disorders 2016 89 Jee Eun Yoon, et al. | Acute neuropathy with arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia
Table 1. Series of nerve conduction studies Motor
1st study 2nd study
Terminal
latency(m/sec) Amplitude(mV) Conduction velocity (m/sec)
Terminal
latency(m/sec) Amplitude(mV) Conduction velocity (m/sec)
Median (R) 3.1 (≤3.6) 11.4(≥5) 42(≥49) 3.5(≤3.6) 15.6(≥5) 44(≥49)
Ulnar (R) 2.6 (≤2.5) 9.1 (≥5) 47 (≥50) 2.5 (≤2.5) 13.7 (≥5) 46 (≥50)
Peroneal (R) 4.5 (≤4.78) 1.4 (≥4) 38.7 (≥41.8) 4.4 (≤4.78) 4.1 (≥4) 40.8 (≥41.8)
Peroneal (L) 4.1 1.9 37 4.5 3.9 39
Tibial (R) 4.3 (≤5.1) 2.1 (≥5) 42 (≥40) 4.6 (≤5.1) 5.7 (≥5) 41 (≥40)
Tibial (L) 4.2 2.7 44 5.1 4.9 45
Sensory
1st study 2nd study
Segment Amplitude (㎶) Conduction velocity
(m/sec) Segment Amplitude (㎶) Conduction
velocity (m/sec) Median (R) Finger-wrist
Wrist-elbow 8 (≥10)
11 39 (≥41) Finger-wrist
Wrist-elbow 11 (≥10)
13 38 (≥41)
43 (≥49) Ulnar (R) Finger-wrist
Wrist-elbow 9 (≥10)
14 37 (≥39)
45 (≥47) Finger-wrist
Wrist-elbow 11 (≥10)
13 37 (≥39)
44 (≥47)
Sural (R) 2.4 (≥6) 31 (≥34) 3.1 (≥6) 31 (≥34)
Sural (L) 3.1 29 4.1 30
1st study 2nd study
Peroneal (R/L) Posterior tibial
(R/L) Meduan & Ulnar Peroneal (R/L) Posterior tibial (R/L) Meduan & Ulnar
F-Wave NP/NP (≥46) NP/NP (≥49) NP NP/NP (≥46) NP/NP (≥49) NP
H-Reflex NP/NP (≥29) NP/NP (≥29)
Normal values of each nerves are enclosed in parentheses.
R, right; L, left; NP, no potential.
증 례
48세 남자 환자가 급성으로 발생하여 진행하는 근위약 과 감각장애를 주소로 종양내과에서 협진의뢰 되었다. 환 자는 내원 1년 전 급성전골수세포백혈병(acute promyelo- cytic leukemia, APL) M3로 진단받아 그 동안 all-trans ret- inoic acid (ATRA; Tretinoin)와 arsenic trioxide (ATO, Trisenox) 요법으로 완전 관해되어 methotrexate 유지요법 을 시행하다 최근 다시 재발하여 다시 ATRA 100 mg/일과 Trisenox 13 mg/일로 관해 유도 요법을 시행 중에 있었다.
환자는 APL 진단 전에는 신장 179.5 cm에 체중 82-85 kg 정도의 건장한 체구였으나 최근 5 kg 정도의 체중감소가 있었다고 하며 이외에 특이한 과거 질병력, 외상력, 가족력 은 없었다. 환자의 근위약과 감각장애는 약물요법 시행 4 일째 발생하여 발에서부터 시작하여 진행하는 양상이었고 하지에서는 윈위부 Medical Research Council (MRC) 등급 3, 근위부 MRC 등급 4-, 상지의 원위부에서는 MRC 등급 4- 정도로 근력이 저하되어 있었고 감각기능검사에서는 촉 각과 통각은 전반적으로 감소되어 있었으나 진동각과 위치 각은 거의 인지하지 못하였다. 배변장애는 없었으나 심부 건반사는 양측 슬관절, 족관절과 손목관절에서는 관찰되지 않았고 주관절에서는 1+ 정도로 관찰되었다. 바빈스키 반
사 등의 병적반사는 관찰되지 않았다. 환자는 내원 전에는 일상생활에 전혀 지장이 없었고 근위약 발생 2-3주 전 상 기도감염이나 설사 등의 위장관 증상도 없었다고 한다. 급 성으로 발생하여 대칭적으로 상행 진행하는 근위약과 감각 장애로 먼저 길랑-바레 증후군을 의심하였고 이의 감별을 위해 증상 발현 5일째 신경전도검사와 뇌척수액검사를 시 행하였다. 일반혈액검사 상 혈색소가 12.3 g/dL로 감소한 것 외에 간기능, 갑상선기능, 신장기능 및 혈관염 검사에서는 이상 소견이 관찰되지 않았다. 신경전도검사에서는 축삭형 의 감각운동 다발신경병증의 소견이 관찰되었고(Table 1), 뇌척수액검사에서는 개방압력 115 mmH2O, 백혈구 1/mm3, 단백 43 mg/dL, 당 67 mg/dL (혈청 당 104 mg/dL)로 정상 소견이었다. 급성운동감각축삭신경병증(acute motor sen- sory axonal neuropathy, AMSAN) 아형의 길랑-바래 증후 군의 가능성을 고려하여 면역글로불린정맥주사 0.4 g/kg를 5일간 투여하였다. 이와 동시에 시행한 혈중 비타민 B12와 엽산은 정상 수준이었으나 티아민은 48 mmoL/L (정상치 77-220 mmoL/L)로 저하되어 있어 비소 신경병증 또한 배 제를 할 수 없어 비소의 사용 시작 후 9일째 이를 중단하였 고 티아민 100 mg/일을 정맥으로 투여하였다. 또한 혈중 크 레아틴키나제(creatine kinase, CK)가 3501 U/L (정상 0-190 U/L)로, 젖산 탈수소효소(lactic dehydrogenase, LDH)가
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1642 U/L(정상 0-250 U/L)로 증가되어 있어 비소 근병증 (arsenic myopathy)의 가능성에 대해 근육생검을 시행하였 으나 조직학적으로 근세포의 구조적 이상 소견은 관찰되지 않았다. 비소요법의 중단과 면역글로불린정맥주사 및 티아 민 투여 시작 후 환자의 근위약은 더 악화되지 않았으며 약 2주일 후부터 근력의 호전을 보이기 시작했다. 뇌척수 액검사는 첫 시행 1주일 뒤와 3주 뒤 추적하였으나 알부민 세포해리는 관찰되지 않았고 혈청 항GM1 항체와 항GD1b 항체 등 항강글리오시드 항체도 음성이었다. 1개월 뒤 혈 중 티아민은 212 mmoL/L로 정상농도를 유지하였고 혈중 CK와 LDH도 정상수준을 보였다. 환자는 재활치료를 병행 하였고 현재는 도움 없이 걸을 수 있으며 2개월 뒤 추적한 신경전도검사 상 뚜렷한 호전이 관찰되었다(Table 1).
고 찰
급성 고용량의 비소중독은 초기에 많은 장기를 침범하 여 급성 위장관염, 뇌병증, 범혈구감소증(pancytopenia), 간염, 심근병증, 부정맥, 피부염 등이 다발성으로 나타나 사망에 이를 수 있는데,1 말초신경병증은 비소중독의 흔 한 합병증으로 대개 노출 1-2주 후부터 아급성 다발신경 병증으로 나타나 후에 심한 만성 통증성 감각운동 다발 신경병증으로 진행하며, 일반적인 전기진단학적 소견은 주 로 축삭병증(axonopathy)에 분절탈수초(segmental demyeli- nation)가 혼재되어 있는 양상이나 드문 경우 순수 탈수초 형(demyelinating type)으로 나타나기도 한다.5 본 증례와 같이 비소를 저용량의 치료목적으로 사용한 경우는 주로 축삭형 감각운동다발신경병증의 형태로 나타나는데, 비소 치료를 받은 APL 환자의 약 40%에서 말초신경병증이 발 생하며, 증상이 일반적으로 경미하고 비소치료를 중단하면 사라진다.3
급성으로 발생하여 진행하는 근위약 및 감각저하의 증 상과 신경전도검사에서 축삭형 감각운동다발신경병증의 소 견이 관찰된 바, 길랑-바레 증후군의 아형 중 AMSAN을 배 제할 수 없어 면역글로불린정맥주사를 투여하였다. 그러나 한 달간 3회에 걸친 뇌척수액검사에서 알부민세포해리가 관 찰되지 않았고 혈중 항강글리오시드 항체가 관찰되지 않았 는데, 이는 길랑-바레 증후군의 각 아형에 상관없이 증상발 현 2-4주 내에 약 90% 이상에서 뇌척수액검사상 알부민세 포해리가 나타나는 것과 약 50% 이상에서 항GM1 항체나 항GD1b 항체가 나타나는 점을 고려하여 본 증례는 길랑- 바레 증후군의 가능성보다는 비소 사용과 혈중 티아민 농 도 감소에 의한 축삭형 감각운동다발신경병증이 발병한 경
우로 판단된다.6,7
본 증례와 같이 치료 목적의 비소를 사용하다가 급성의 진행성 다발신경병증이 나타난 증례보고가 있는데, 주로 티아민 결핍과 연관되어 나타나며 그 예후가 좋지 않았다.4 티아민은 체내에서 합성이 되지 않아 외부공급에 의존하며 반감기가 9-18일로 짧고 섭취된 티아민은 주로 공장 (jejunum)에서 흡수되며, 체내에서는 주로 근육에 저장되 는데 저장량은 30 mg 정도로 많지 않아 지속적으로 섭취 해야 하며 1일 최소필요량은 1-2 mg이다. 흡수된 티아민은 뇌나 말초신경 등 신경계에서는 삼인산화티아민(thiamine triphosphate, TTP)으로 전환되어 피루브산, 알파케토글루타 르산(α-ketoglutarate), 분지상 케토산(branched-chain keto acids) 등과 같은 알파케토산(α-keto acid)의 탈탄산반응(de- carboxylation)을, 그리고 육탄당인산(hexose phosphate)과 오탄당인산(pentose phosphate)의 케토전이(transketolation) 를 촉진시키는 작용을 한다.8 이처럼 티아민은 열량대사에 매우 중요하며 모든 세포에 영향을 미치는데, 이의 결핍은 만성 음주, 인위적인 금식, 신경성 식욕부진(anorexia nerv- osa), 장기간 정맥내 영양공급, 지속적 임신성 구토, 만성신 부전 또는 암이나 후천면역결핍증후군 등의 만성질환에서 나타날 수 있으며, 특히 많은 열량을 필요로 하는 신경계 에는 중추신경계의 베르니케 뇌병증(Wernicke’s encephal- opathy)이나 말초신경계의 다발성 말초신경병증 등을 야기 할 수 있다.8 본 증례의 경우 APL 등의 만성질환이 있는 상황에서 최근 식욕부진 등으로 5 kg 정도의 체중감소가 있었는데, 이로 인해 혈중 티아민 감소가 발생하였을 것으 로 추정된다.
티아민 결핍이 있을 때 비소를 사용하면 신경독성이 발 생하는 것은 해당작용(glycolysis) 경로 중의 효소복합체인 피루브산 탈수소효소(pyruvate dehydrogenase, PDH)에 티 아민과 비소가 서로 작용하여 나타나는 것으로, 이 PDH는 티아민을 조효소(cofactor)로 하여 피루빈산(pyruvate)을 탈 카르복시화(decarboxylation)하고, 또 비소요법에 의해 도 달할 수 있는 아주 미세한 비소 농도에 의해 억제되는 매 우 민감한 효소로, 동물실험에서 약 3주간 비소를 복용시 키면 간의 PDH 활성도가 50% 이상 감소한다고 한다.9 그 러므로 티아민 결핍상태에서 비소요법은 아주 낮은 농도에 서도 PDH의 활성도를 더욱 쉽게 억제할 수 있으며, 신경 조직 같이 탄수화물이 주 에너지원이 되고 이를 세포대사 에 사용하는 조직에는 치명적인 독소로 작용할 수 있다.
또 다른 비소치료의 신경학적 합병증 중 유의해야 할 것 이 근육병인데, 이는 비소의 근육내 농도가 증가하면서 미 토콘드리아의 호흡연쇄복합체(respiratory chain complex)
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의 활성도를 떨어트리고 미토콘드리아 DNA의 다발성 결 실(deletion)을 야기하여 세포질내 많은 지질의 공포(lipid droplet)을 형성하여 나타나는 것으로 알려져 있다.10 본 증 례에서도 근위약이 나타난 후 시행한 혈중 근육효소치가 정상의 18배 이상 증가가 되어 근육조직검사를 시행하였 지만 근병증의 조직학적 소견은 관찰되지 않았다. 하지만 이 또한 티아민 투여 후 정상화 된 것으로 보아 티아민 저 하 상태에서 비소의 사용이 원인이 되지 않았나 예상한다.
본 증례는 APL의 비소요법 후 발생한 급성 감각운동다 발신경병증으로, 시행한 혈중 티아민 농도가 저하되어 이 를 보충하였고 비소를 중단하여 근위약이 호전된 결과가 좋았던 경우이다. 이처럼 티아민은 암 등 만성질환에서는 체내 농도가 저하될 수 있으므로, APL의 경우 비소 사용 이 필요할 때에는 시행 전 체내 티아민 농도를 측정하여 만일 저하나 결핍되어 있을 경우 이를 충분히 보충한 뒤 사용을 해야 할 것이다.
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