[Retraction] Effects of Cynanchum wilfordii and Phlomis umbrosa Extracts on Bone Growth and Serum Insulin Like Growth Factor-I

백하수오와 속단 추출물의 뼈 골격 성장과 IGF-I 생성 촉진 효과

강용구¹*, 홍상근²

1㈜브레인온

2㈜파낙산

Received: January 6, 2014 / Revised: March 13, 2014 / Accepted: March 28, 2014

서 론

일반적으로성장의의미는신장의증가에국한되는경우 가많지만^, 의학적으로는단순히신장의증가뿐아니라신체 각기관의해부학적및형태학적크기와기능이증가하는것 으로써^, 성장은세포의수가증가하고^, 골격과근육이커지 고강화되는것을수반하는데^, 이와같은성장은호르몬의 작용에의하여이루어지게된다^. 성장에관여하는가장대표 적인호르몬인성장호르몬은출생기에서성장기까지분비가 왕성하지만^, 나이가들면서분비가감소하며중년의성장호 르몬분비는사춘기의 ^15%에불과하며^{, 60}세이상의노인에 서는 ²⁴시간성장호르몬분비능이뇌하수체저하증환자와

구별하기어려운상태로저하된다^[9].

뇌하수체에서생성된성장호르몬은중점적으로간에작용 하나^, 그외뼈의성장판^, 생식소^, 지방조직등에작용하여

중간 산물인 인슐린유사 성장인자(Insulin-like Growth

Factor-I, IGF-I)의생성을유도한다^. 성장호르몬은표적세포

에작용하여 ^IGF-I 생성외세포의분화를유도하고^, 이후

IGF-I이세포증식을유도한다^[18]. 따라서성장호르몬의생

리적활성은많은부분에서 ^IGF-I과연관되어있는것으로

여겨지고있다^.

사람의신장은인체의여러뼈중에서도특히장골의길 이에따라차이가나는데^, 뼈의길이가증가하는길이성장

은골단(epiphysis) 쪽에위치한성장판내연골세포가골간

단(metaphysic)으로의방향성을가지고거치는일련의과정

을통해이루어진다^[1]. 이러한장골의성장은주로사춘기 에활발하게이루어지게된다^. 사춘기는유아기에서성인기 로이행하는과정중생식능력을얻는시기로써시상하부^-뇌

하수체^-생식소축^{(HPG axis)}이활성화되며시작된다^{. HPG}

axis의활성화결과증가한성호르몬에의해생식기관의성 적성숙이유도되며^, 성장호르몬의분비가증가하여사춘기

시기급격한성장이유도된다^[2]. 성장호르몬의분비는사춘

기개시이후증가하나^, 성장호르몬이사춘기에영향을주는

주요생리적영향은 ^IGF-I와밀접한관련을가지고있다^. 사

Effects of Cynanchum wilfordii and Phlomis umbrosa Extracts on Bone Growth and Serum Insulin Like Growth Factor-I Yong Koo Kang¹* and Sang Keun Hong²

1BrainOn Inc., Seoul 150-037, Republic of Korea

2Panaxan Corp., Chungbuk 363-812, Republic of Korea

This study examined the efficacies of Cynanchum wilfordii and Phlomis umbrosa extracts on serum insulin like growth factor-I (IGF-I) and bone growth by raising rats in vivo. C. wilfordii and P. umbrosa extracts significantly increased serum IGF-I by 42%

and 22% than the control, respectively. Treatment with α-amylase when manufacturing these extracts remarkably increased the concentration of IGF-I by 63% and 36% above the control, respectively. This meant that these extracts, especially α- amylase treated extracts, maintained a higher level of IGF-I secretion in the treated groups. In addition, increases of 6% in femur length were found after 8 weeks of oral administration with these extracts. These results indicate that C. wilfordii and P.

umbrosa extracts have beneficial effects on bone growth via IGF-I.

Keywords: Cynanchum wilfordii, Phlomis umbrosa, bone growth, IGF-I, α-amylase

*Corresponding author

Tel: +82-70-8250-7308, Fax: +82-70-8280-8048 E-mail: [email protected]

© 2014, The Korean Society for Microbiology and Biotechnology

춘기의성장에 ^IGF-I가매우밀접하게관련되어있다는여

러연구들이있는데^, 재조합사람성장호르몬^(rhGH)을생

식소자극호르몬분비호르몬^(GnRH) 뉴론^(neuron)에투여

하였을때 ^rhGH가직접작용하는것이아니며 ^IGF-I이관

여한다는보고가있고^[3], 성장호르몬의생산과분비는정상

이지만^, 성장호르몬의생물학적효과가감소하거나없어지

는질환인라론증후군(Laron syndrome) 환자의경우불임

이되지만 ^IGF-I 투여시생식기능이회복된다는보고가있

다^[14]. 또한사람을포함한여러종에서혈중 ^IGF-I의농도

는사춘기개시기에증가하며^{[8], IGF-I}에의해세포증식이

유도된다는보고가있다^{[4, 12].} 성장호르몬은 ^{HPG axis}의 모든단계에영향을주게되며^, 이러한성장호르몬의효과는 직간접적으로 ^IGF-I를거쳐서작용하게된다고보고되었다

[10]. 성장호르몬이정상적으로분비되고^, 성장호르몬에의

한신호전달이정상적으로이루어지지만^, 성장결핍이나타

나는환자에서 IGF-I가전신또는국소적으로생성되지않

는다는보고가있으며[21], IGF-I가결핍된환자에게 ^IGF-I

를투여한경우골무기질밀도및길이성장이개선된다는 보고가있다^[20].

성장과발달은외부적으로는적절한영양공급과내부적 으로는호르몬의복합작용에의하여이루어지고있으며^, 이 런외부적^, 내부적작용기전중한가지라도이상이생기면

정상적인성장은기대할수없다^[17]. 그러므로정상적인성

장이이루어지기위해서는이시기에정상적인호르몬분비 가이루어지고적절한영양공급이이루어질수있도록하 는것이중요하다^. 현대의학에서는성장상태가같은연령과 성별군에서 ³백분위수이내에해당될경우저신장증으로진 단하고성장호르몬을투여하는요법을시행하고있지만^, 성 장호르몬요법은백혈병^, 중추신경계종양^, 갑상선기능저하 증^, 간질^, 고혈당^, 및당뇨병등여러가지부작용을가져올수 있고경제적비효율성등여러가지문제점들이제기되고있 다^[22].

백하수오는박주가리과에속하는다년생넝쿨성덩이뿌리 로한국^, 중국^, 일본등지에분포하고있다^. 한방에서보혈^, 강장^, 동맥경화^, 신체허약등에효과가있는것으로알려져

있으며^[15], 혈당및혈청의지질개선효과와성인병예방

효과에대한연구가보고된바있다^[13]. 속단은꿀풀과에속

하는다년초로써뿌리를속단이라고한다^. 속단은근육과뼈 에대한생리활성효과에대하여여러가지연구결과가보고 되었는데^, 중풍모델흰쥐에서중추신경계손상에따른근섬

유위축의억제효과^[5], 골밀도증가효과^[19], 치은섬유아세

포에대한치주재생효과^[23], 골조직재생과골결절형성효

과^[16] 등이있다^. 이와같이백하수오와속단의생리활성

성분이혈당조절과뼈의성장에관여하고있다는연구결과 등이보고되고있다^.

배당체의형태로존재하는기능성분들은소장에서흡수 되기어려우며^, 소화장관에존재하는미생물의효소에의하 여가수분해되어무배당체로전환되어야혈액내로의흡수 및생리활성면에서더효과적으로작용할수있다^[11]. 홍 삼의사포닌중하나인 ^Rb1의경우그대로는흡수되지않고 장내의미생물에의하여기능성분이보다작은크기로가수 분해되어야흡수된다는보고가있다^{[6, 7].} 배당체가가수분 해되기위해서는배당체가효소와직접적인접촉이일어나 야하는것이필수적인데^, 식물추출물에는여러가지당성분 들이많이존재하기때문에배당체로의효소의접근을방해 할수도있고^, 농축과정등에서배당체성분과함께뭉쳐져 서여과과정에서제거되어배당체의수율을떨어뜨릴수 도있다^.

따라서^, 본연구에서는백하수와속단으로부터성장호르 몬요법을대신하여부작용이없고적은비용으로성장호르

몬및 IGF-I의분비를촉진할수있는물질을개발하고자하

였으며^, 당분해효소를처리하여배당체의수율을극대화시 키고배당체가보다쉽게소장의미생물에의해가수분해될 수있는가공방법을개발하고자하였다^.

재료 및 방법

백하수오 및 속단 추출물의 제조

건조된백하수오 ^{200 g}을길이 ^{2-5 mm} 정도의크기로분

쇄한후물 ^{2 L}를혼합하고 ¹⁰시간동안교반시키면서가열

하였다^. 추출용액을 ^70oC까지냉각하고^, 백하수오중량대 비 ^3%의α^-아밀라제를추출액에첨가하고 ^70oC에서 ⁶시간 동안반응시켰다^. 추출액의온도를 ^95oC로 ¹⁵분간가열한후 곧바로급냉시켜α^-아밀라제의활성을정지시켰다^{. 15,000} rpm으로 ²⁰분간원심분리하여상등액을분리한후^, 활성탄 소 ^{20 g}을넣고상온에서 ³⁰분간교반하였다^{. 0.45 mm} 멤 브레인이장착된한외여과장치를이용하여잔류물과투과물 로분리하였다^. 투과물은 ^{10 brix}에도달할때까지 ^60oC로 감압농축하였다^. 농축액을동결건조하여추출분말을제조 하였다^. 속단추출물도백하수오추출물과동일한방법으로 제조하였다^. 이렇게백하수오및속단으로부터제조된추출

물을각각 KGF-1, KGF-2이라고명명하였다^. 또한위의제

조과정중에서α^-아밀라제처리과정을생략하고나머지는 동일한방법으로제조한백하수오및속단추출물을제조하 여각각 KGF-3, KGF-4라고명명하였다^.

백하수오 및 속단 추출물의 배당체 함량 측정

1 g의시료를취해 ^{60 ml} 증류수로녹이고분별깔대기에

옮겨 ^{60 ml} 에틸에테르로추출하여지방성분을제거하였다^.

60 ml의수포화부탄올로 ³회추출하고^, 추출한수포화부탄

올용액을^, 무게를측정한플라스크에모아 ^80oC evaporator 에서감압농축한다음 ^105oC 드라이오븐에서 ¹⁵분간건조 하였다^. 데시케이터안에서완전히식힌후플라스크무게를 측정하였다^. 다음의계산식을이용하여배당체의함량을계 산하였다^.

배당체함량^{(%) =}

실험동물 및 사육조건

생체내 ^IGF-I의분비촉진효과실험에는체중 ^{300 g} 내

외의 ⁹주령의수컷스프라그돌리계흰쥐를사용하였으며^,

장기투여에따른생체내생리활성효과실험에는체중 ^{50 g}

내외의 ³주령의수컷스프라그돌리계흰쥐를사용하였다^. 각각의실험에는대조군 ⁵마리와실험군 ⁵마리씩총 ²⁵마리 의흰쥐를사용하였다^. 실험동물은실험기간동안항온^, 항습 이가능한사육장에서 ¹²시간채광^{, 12}시간차광의조건에 서식수와사료를자유롭게섭취하도록하였다.

백하수오 추출물 및 속단 추출물의 생체내 IGF-I 분비 촉 진 효과

혈액의성장호르몬의기본량을조절또는동시성을위하 여^, 모든동물을 ²⁴시간동안절식시킨후^, 실험에사용하였 다^. 경구투여용주사기를이용하여실험군에는 ^{25 mg/kg}의 KGF-1, KGF-2, KGF-3, 또는 ^KGF-4를투여하였다^. 대조군 은음용수를투여하였다^. 혈액내의 ^IGF-I의양을측정하기 위하여샘플을경구투여전및투여후 ²시간간격으로꼬

리채혈을하였고^, 혈청을분리하여흰쥐 ^IGF-I 측정용 ^EIA

키트(Diagnostic Systems Laboratories, USA)를사용하여 측정하였다^.

백하수오 추출물 및 속단 추출물의 장기 투여에 의한 생리 활성 효과

KGF-1, KGF-2, KGF-3, 또는 ^KGF-4를흰쥐의체중에대

하여하루 ^{25 mg/kg}의양을투여하였다^. 대조군은음용수를

투여하였다^{. 8}주경과후흰쥐를희생시켜대퇴부뼈를적출 하였고^, 대조군과실험군의대퇴부뼈길이를비교하였다^. 통계처리

실험결과는평균과표준오차로표시하였으며^, 백하수오추

출물및속단추출물의생체내 ^IGF-I 분비촉진효과에대

한 차이는 p < 0.05 수준에서 반복 분산분석^(repeated

measure ANOVA)을이용하여검증하였고^, 백하수오와속

단추출물의효소처리에대한배당체의함량차이및백하

수오와속단추출물의골격성장촉진효과에대한차이는 p < 0.05 수준에서대응표본 ^t 검정(paired t-test)에의해검 증하였다^.

결과 및 고찰

α-아밀라제 효소처리한 추출물과 처리하지 않은 추출물의 비교

배당체는포도당그밖의당류와알코올^, 페놀등의수산기 를가진유기화합물이결합한복잡한성분을갖는화합물을 통틀어일컬어부르는용어로써^, 식물계에널리분포하며여 러가지생리활성기능을가지는기능성분들이이러한배 당체형태로존재하는것이많이있으며^, 부착된당의크기 에따라생리활성물질의생체내흡수나활성에영향을미 치는경우가많이있다^. 본연구에서도백하수오및속단에

함유된 ^IGF-I 분비능증강활성성분도배당체의형태로존

재할것이라는가정아래^, α^-아밀라제를처리하여당의크기

변화에따른 ^IGF-I 분비능증강및뼈골격성장촉진기능

변화를측정하였다^.

Table 1에서볼수있는바와같이백하수오및속단추출

물모두에서제조과정에서α^-아밀라제를처리한경우^, 처리 하지않은추출물보다배당체의함량이각각 ^{66%, 50%}씩통 계적으로유의하게증가되었다^.

이것은제조과정중한외여과단계에서멤브레인을통과 하지못하던고분자의배당체가α^-아밀라제를처리로분자 량이작아져멤브레인을통과하게되어최종추출물에함유 된배당체의함량이늘어난것으로추정된다^. 따라서추출물 의제조과정에서α^-아밀라제의처리는기능성추출물의생

산수율을각각 ^{66%, 50%} 높일수있는중요한단계임을확

인하였다^.

백하수오 및 속단 추출물의 생체내 IGF-I 분비 촉진 효과 대부분의성장호르몬분비는펄스모드라는순간적인방 출로이루어지기때문에^, 생리적인자극에대한반응으로성 장호르몬의분비량변화를측정하기가매우어렵다^. 실제로 호르몬은몇분동안만혈류를따라돌아다니게되지만^, 간 으로유입되어간에서성장인자로의전환을자극하기에는

충분하다^{. IGF-I}의분비량을측정함으로써성장호르몬의분

건조후의플라스크무게−빈플라스크무게_{× 100}

시료의무게

Table 1. Glycoside contents of Cynanchum wilfordii and Phlomis umbrosa extracts.

Cynanchum wilfordii (%)

Phlomis umbrosa (%) α-amylase treated 14.87 ± 1.05 7.98 ± 0.85 α-amylase not treated 08.95 ± 0.89 5.32 ± 0.67

비량확인을간접적으로이용하는데^{, IGF-I}은성장호르몬자 체보다더다양한작용을하고^, 대부분의생물학적인작용을 직접적으로하게된다^. 따라서본연구에서는성장호르몬의

이차적인신호인 ^IGF-I의혈중분비량을측정하였으며^{, IGF-}

I은자극후에혈액내에서안정적으로유지되고^, 실질적으 로성장호르몬의효과를보여주었다^.

음용수를투여한대조군의경우^, 투여후 ^IGF-I의분비량

이지속적으로감소한반면^, 제조과정에서α^-아밀라제를처 리하지않은 ^KGF-3과 ^KGF-4을투여한경우^, 투여후 ^IGF- I의분비량이전반적으로유지되었으며^{, KGF-1}과 ^KGF-2을 투여한경우는 ^IGF-I의분비량이증가하였다^{(Fig. 1).} α^-아

밀라제의처리한 KGF-1, KGF-2과α^-아밀라제를처리하지

않은 KGF-3, KGF-4 모두대조군과 비교하여유의하게증

가하였으나^, α^-아밀라제를 처리한 ^KGF-1과 ^KGF-2에서 KGF-3와 ^KGF-4 보다월등하게높은 ^IGF-I 분비촉진효과 를보여주었다. 최대치를나타낸투여후 8시간이경과한시 점을기준으로 ^KGF-1 및 ^KGF-2 투여군의 ^IGF-I 분비량은

대조군에비해각각 ^{63%, 36%} 많았고^{, KGF-3} 및 ^KGF-4 투 여군의 ^IGF-I 분비량에비해서도각각 ^{42%, 22%} 높았다^. 따

라서백하수오및속단추출물은생체내에서 ^IGF-I의분비

량을촉진하고있으며^, 추출물에대한α^-아밀라제처리가단 순한추출물보다월등하게 ^IGF-I의분비를촉진하고있음을 확인하였다^. 이러한촉진효과는생리활성물질의양이 ^KGF- 3이나 ^KGF-4 보다 ^KGF-1이나 ^KGF-2에더많이함유되어 있거나^, 또는생리활성물질의활성이 ^KGF-3이나 ^KGF-4 보

다 ^KGF-1이나 ^KGF-2에서더높아서나타나거나혹은두가

지모두이유가될것으로생각해볼수있으며^, 추정해볼 수있는가능성중의한가지는α^-아밀라제의처리가백하수

오및속단추출물안에존재하는 ^IGF-I 분비를촉진하는생

리활성물질의분자크기를줄여줌으로써^, 이물질이장내에 서보다쉽게흡수되어이러한분비촉진활성이커졌을가 능성이다^. 이는추후연구를통해밝혀져야할것으로생각 된다.

백하수오 및 속단 추출물의 뼈 성장 촉진 효과

백하수오및속단추출물을 ⁸주동안흰쥐에투여한후^, 생 체내생리활성에의한대퇴부뼈성장에미치는영향을조 사하였다^. 실험동물을희생시켜대퇴부뼈를적출하고그길

이를측정하여비교한결과를 ^{Fig. 2}에표시하였다^. 백하수

오및속단추출물제조과정에α^-아밀라제를처리한 ^KGF-

1 및 ^KGF-2를투여한실험군에서는대조군과비교하여대

퇴부뼈의평균길이가각각 6.4%, 5.8% 유의하게증가하였 다^. 따라서백하수오및속단추출물이대퇴부뼈의성장을 촉진하는효과가매우우수함을확인할수있었으며^, 백하수 오추출물이속단추출물보다성장촉진효과가약간높았

Fig. 1. Effects of Cynanchum wilfordii (A) and Phlomis umbrosa (B) extracts on secretion of IGF-I. Data represent means ± SEM (*p < 0.05 as compared with the control group).

Fig. 2. Effects of Cynanchum wilfordii (KGF-1) and Phlomis umbrosa (KGF-2) on bone growth. Data represent means ± SEM (*p < 0.05 as compared with the control group).

지만통계적으로유의하지는않았다^.

이결과를종합하면^, 백하수오및속단추출물은 생체내 생리활성을촉진시켜뼈성장에커다란도움을준것을알

수있다^. 이들추출물이 ^IGF-I의분비를촉진시킨앞의실험

결과로부터유추해볼때이들추출물로부터유래된 ^IGF-I 분비의증가는뼈의성장에도움을주었을가능성을생각해 볼수있는데^, 후속연구를통한확인이필요하겠다^.

요 약

신체가성장한다는것은세포수의증가하면서골격과근 육이커지면서그기능이강화된다는것인데^, 특히키의신 장은다리의장골의길이에따라크게영향을받으며^, 이와 같은성장은호르몬의작용에의해이루어진다^. 본연구는 백하수오와속단의추출물의섭취가골격성장과성장호르 몬의분비촉진에관한생물학적인효과를알아보고^, 이러한 효과를보다높일수있는백하수오및속단추출물의제조 방법을개발하고자하였다^.

백하수오및속단추출물을단회투여하여대표적인혈중 성장호르몬지표중의하나인 ^IGF-I의분비량변화를측정하 였다^{. 8}시간경과시점을기준으로백하수오와속단의단순

추출물을섭취한그룹은대조군과비교하여 ^IGF-I의분비량

을각각 ^{42%, 22%} 증가하는데그친반면^, α^-아밀라제를처

리한추출물을섭취한그룹은대조군과비교하여각각 ^63%,

36% 증가하는결과를얻었다^. 이결과로부터백하수오와속

단의추출물이 ^IGF-I의분비를촉진시켰음을알수있으며^,

추출물의제조과정에서 α^-아밀라제를처리한백하수오와속 단추출물이더욱효과가뛰어남을알수있었다^.

α^-아밀라제를처리한백하수오및속단추출물을 ⁸주동 안섭취시킨후^, 실험군과대조군의장골의길이를비교측 정하였으며^, 백하수오및속단추출물을섭취한그룹의장골

길이는대조군과비교하여각각평균 6.4%, 5.8% 증가하였

다^. 이러한결과로부터백하수오와속단의추출물은 ^IGF-I 분비를촉진하는기능과쥐의뼈골격성장을촉진하는기 능이있음을확인할수있었다^.

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