Vol. 12, No. 2, June, 2005
서 론
자가면역질환 중 피부근육염(dermatomyositis), 다발 근육염(polymyositis), 쇼그렌 증후군(Sjogren’s synd-
rome) 환자들은 일반인구에 비해서 악성 종양의 유 병률이 높은 것으로 알려져 있다1,2). 경피증 환자를 대상으로 시행한 이전의 대규모 역학조사 연구에서 는 여러 종류의 암 유병률이 일반 인구와 차이가 나 지 않는다고 보고된 바 있으나3) 최근의 연구들에서
유방의 악성 림프종으로 발현된 경피증 1예
고려대학교 의과대학 내과학교실 류마티스내과, 병리학교실*
최성재․노영희․이영호․지종대․송관규․김애리*
= Abstract =
A Case of Scleroderma Presented with Malignant Lymphoma of Breast
Seong Jae Choi, M.D., Young Hee Rho, M.D., Young Ho Lee, M.D., Jong Dae Ji, M.D., Gwan Gyu Song, M.D., Aeree Kim, M.D.*
Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine and Department of Pathology*, Korea University Medical Center, Seoul, Korea
We report a patient with scleroderma who had the unusual development of an anaplastic large/null cell malignant lymphoma of her breast at the time of diagnosis of scleroderma. It is well known that patients with scleroderma have malignant neoplasms such as lung cancer, breast cancer, and lymphoproliferative diseases more frequently than normal population. Although it is not well known about disease process of underlying cancer in patients with scleroderma, there must be some possible explanations. In brief, one disease may increase the risk of the other as a direct complication or as a result of the treatment given. Alternatively, the two disorders may share common risk factors. So it seems very important to emphasize that associated malignancy might be validated properly on rapidly developing scleroderma.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Scleroderma, Lymphoma, Cancer
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
＜접수일：2005년 3월 21일, 심사통과일：2005년 5월 16일＞
※통신저자：송 관 규
서울시 구로구 구로동길 97번지
고려대학교 의과대학 구로병원 류마티스내과
Tel：02) 818-6667, Fax：02) 866-1643, E-mail：gsong@kumc.or.kr
폐암, 유방암 등은 통계적으로 유의하게 빈도가 높 은 것으로 밝혀지고 있다4-7).
악성 종양 중 림프세포증식질환(lymphoprolifera- tive disorder), 특히 비호지킨성 림프종(non-Hodgikin’s lymphoma)은 림프구의 단클론성(monoclonal) 이상 증 식이 원인으로 작용하므로 림프구의 기능 이상과 자 가항체의 발현을 특징으로 하는 각종 자가면역질환 들과 상관관계가 있을 것으로 보이는데8), 그 중에서 도 쇼그렌 증후군 환자가 정상인보다 약 44배까지 림프종의 발생이 높은 것으로 알려져 있다9). 경피증 환자에서 림프종의 발생은 일반 인구에 비해 빈도가 높지 않고3,6,7,10), 두 질환의 상관 관계가 명확하지 않 으며 현재까지 Koreamed, MedRic (medical research information center) 두 가지 국내 데이터베이스를 검 색한 결과 경피증 환자에서 림프종의 발생에 대한 보고는 없었다.
저자들은 최근 레이노 현상과 빠르게 진행하는 광 범위한 피부의 경화를 주소로 내원한 57세 여자 환 자에서 경피증을 진단하고 동반된 다른 악성 종양의 유무를 조사하는 과정에서 유방의 림프종을 발견하 였기에 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 조○자, 여자 57세 주 소: 양손의 종창, 통증
현병력: 내원 6개월 전부터 추위에 노출 시 양손 의 피부색이 변하는 증상이 있었고 내원 1주일 전부 터 양측 상지 및 하지에 통증을 동반하는 종창과 함 께 전신 열감이 생겨 내원하였다.
과거력: 십이지장 궤양(내원 4개월 전 진단, 투약 중)
가족력: 특이 사항은 없었다.
사회력: 술, 담배의 섭취는 없었고, 화학물질에 노 출된 적 없으며, 복용 중인 약물은 없었다.
계통적 문진: 전신 열감, 피로감을 보였고 양손에 레이노 현상 및 관절통을 보였다. 연하곤란이나 호 흡곤란, 안구건조, 구강건조 등의 증상은 없었다.
신체검사 소견: 내원 당시 혈압 100/60 mmHg, 맥 박 분당 60회, 호흡수 분당 18회, 체온 37.4oC이었다.
급성 병색을 띄었으며 두경부에서 결막 창백이나 공
막 황달은 없었다. 흉부 진찰상 심음과 호흡음은 정 상이었고, 유방 검진에서 특이소견은 없었다. 복부 진찰상 장음은 정상, 장기의 비대나 종물은 없었다.
사지 검사에서 양 상지는 손가락부터 팔꿈치 관절까 지, 하지는 발가락부터 발목까지 피부의 종창과 경 화를 관찰할 수 있었다.
검사실 소견: 내원 시 일반 혈액 검사상 백혈구 6,500 (중성구 54%)/mm3, 헤모글로빈 12.6 g/dL, 혈소 판 354,000/mm3, 적혈구 침강 속도 22 mm/hr이었다.
일반 생화학 검사상 총 단백 5.51 g/dL, 알부민 2.99 g/dL, AST 43 IU/L, ALT 16 IU/L, ALP 55 IU/L, BUN 10.80 mg/dL, 크레아티닌 0.97 mg/dL, 요산 4.1 mg/dL으로 총 단백과 알부민이 저하되었고 적혈구 침강속도가 증가된 것 외에 모두 정상 범위에 있었 다. CPK 164 IU/L (참고치 29∼145), LDH 1,161 IU/L (참고치 0∼500)는 상승되어 있었으며, LDH iso- enzyme 검사에서 LD2와 LD3의 비율이 증가한 형태 를 보여 백혈구 계통 질환, 폐질환, 악성 종양 등을 의심할 수 있었다. 일반 요검사상 단백뇨, 혈뇨는 관 찰되지 않았고 24시간 요검사에서 단백질이 172.8 mg 정량 되었다. 면역 혈청 검사에서 CRP 14.10 mg/dL, 류마티스인자 음성, 항핵항체는 역가 1：320, nucleolar pattern을 보였다. ENA (extractable nuclear antigen) 검사에서 항 Ro-52kD 항원에 양성이었고 항 centromere 항체 음성, 항 topoisomerase 항체 음성이 었다. β2-microglobulin은 2.3 mg/dL (참고치 0∼2.4) 으로 정상이었다.
내시경 검사: 십이지장에 H1 병기의 궤양이 있었다.
소화관 운동검사: 비효율적 식도운동의 소견을 보 여 결합조직 질환의 하부식도 침범 초기에 합당한 소견을 보였다.
심장 초음파 검사: 심구혈률 60∼65%, 폐동맥 수 축기압 34 mmHg로 경도의 폐 고혈압 소견을 보였다.
폐기능 검사: 연령과 성별을 고려할 때 FVC, FEV1, FEV1/FVC 등은 정상범위에 있었고 DLCO의 감소는 없었다.
경피증의 증상이 비교적 심하고 빠르게 진행하는 양상을 보여 동반된 암의 유무에 대한 확인이 필요 할 것으로 생각하였고, 이 중 자궁암, 위암, 간암, 폐 암 등에 대한 선별검사는 음성이었다.
방사선과 검사: 유방 단순촬영상 종괴로 의심되는
병변이 발견되어 이어서 시행한 유방 초음파 검사에 서 우측 유방의 유두로부터 10시 방향, 7 cm 떨어진 곳에 약 1.2×0.8 cm 크기의 둥근 종괴가 관찰되었 다(그림 1). 또한 액와 림프절이 다발성으로 커져있 는 것이 관찰되었다.
조직검사: 유방의 종괴에서 얻은 조직으로 시행한 조직검사상 저배율에서 정상 림프소절(lymphoid fo- llicle)의 구조가 잘 유지되면서 종양세포가 굴모양
(sinusoidal) 배열을 하고 있는 것이 관찰되었다(그림 2). 면역 염색 결과 종양세포는 CD3와 CD30 (Ki-1) 에 염색성을 보였으나 cytokeratin, ALK (anaplastic lymphoma kinase)에는 음성이었다. 분화지표(prolife- ration index, Ki-67 labeling)는 90% 이상이었다(그림 3).
염색체 검사: 46, XX
치료 및 경과: 환자는 경피증 진단 후 암 선별검 사에서 유방의 종괴를 발견하였고 종괴의 조직검사 시행 후 1997년 세계보건기구(WHO, world health or- ganization) 분류11)에 따라 anaplastic large/null cell ly- mphoma로 진단하였다. 환자의 림프종은 항암 화학 요법(CEOP-B regimen: cyclophosphamide, epirubicin, vincristine, prednisolone, bleomycin) 6회 시행 후 방사 선 치료 중이다. 경피증에 대해서는 D-penicillamine 등의 약물 치료를 하고 있으며 피부와 관절 증상도 호전을 보이고 있다.
고 찰
자가면역질환과 악성 종양 사이의 연관성은 역학 적 조사나 임상 증례 등을 통해 널리 연구되고 있
다1,2,12). 이런 연구들이 갖는 임상적인 의의는 류마티
Fig. 1. Breast sono revealed a 1.2×0.8 cm sized, well defined, round shape, low-echoic lesion at 10 o’clock direction, 7 cm apart from nipple.
Fig. 2. Lymph node biopsy shows well-maintained the nodal architecture in uninvolved area (arrow, H&E stain, ×40). The malignant cells are pleomorphic, and they are making sinusoidal arrangement (arrowheads, H&E stain, ×100).
스 질환 자체가 각종 암 발생의 위험요소가 될 수 있다는 것과 급속히 진행하는 근골격계 증상을 보이 는 환자의 경우 적절한 암 선별검사를 통해 악성 질 환을 찾는 노력을 기울여야 한다는 것이다.
경피증 환자들에서 질병의 경과 중 악성 종양의 유병률은 2.6∼8.7%로 알려져 있고2), 이것은 정상 인구에 비해 약 1.5∼2.4배 높은 위험도를 나타낸다2,6). 특히 폐암이나 유방암의 경우에는 통계적으로 유의 하게 높다4-7).
경피증에서 림프종의 발생이 유의하게 높지는 않 지만 현재까지 보고된 역학 조사나 증례보고 등에서 두 가지 질환은 밀접한 관계가 있을 것으로 보인다.
이러한 연관성을 설명하는 가설들은 크게 네 가지로 구분되는데 첫째, 경피증과 혈액학적 질환의 발생이 서로 시간적인 상관 관계가 있다는 가설이다. Doyle
등10)은 4,430명의 경피증 환자 중에서 16명의 혈액 학적 질환을 가진 사람들을 대상으로 후향적으로 연 구하였는데, 16명 중 13명은 경피증 진단 이후 평균 11년 후에 혈액학적 질환을 발견하였고, 나머지 3명 은 혈액질환 진단 이후에 평균 9년 이후 경피증으로 밝혀졌다. 특히 그 중 7명은 경피증 발생 후 3년 이 내에 혈액학적 질환이 발견되어 시간적인 상관 관계 가 있는 것으로 생각하였고 각각의 혈액질환 중에서 는 림프종이 8건으로 가장 큰 빈도를 차지하고 있음 을 보고하였다. 또한, Rosenthal 등6)은 233명의 경피 증 환자에서 암 발생률을 조사하였는데 특히 경피증 진단 후 1년 내에 비호지킨성 림프종이 발생할 가능 성이 높다고 발표하였다. 둘째, 부신생물 현상(para- neoplastic syndrome)의 가설이다. 여러 증례에서 림 프종의 발생과 함께 경피증의 증상이 나타났음을 보 Fig. 3. Special staining patterns of lymph node biopsy. The specimen stained by the T-cell marker CD3 (A, ×100),
negatively stained by CD79a (B, ×100), stained strong positively by CD30 (C, ×100), and over 90% of malignant cells stained by Ki-67 (proliferation index, D, ×100).
A
C D
B
고하였고13), 림프종의 치료와 함께 피부증상도 호전 내지는 완치를 보이는 것으로 보아 부신생물 현상으 로 생각할 수 있다. 셋째, 경피증과 림프증식성 질환 이 같은 병태생리적 기전을 가질 것이라는 가설이 다. 림프종에서 분비되는 싸이토카인 중 TGF-β, IL-2, 4, 6, 내피세포 독성인자(endothelial cell cytoto- xic factors) 등이 혈관 내피세포에 손상을 주어 피부 및 장기의 경화를 유발할 수 있고14) 반대로 경피증 에서 발견되는 여러 자가항체가 만성적으로 림프구 에 단클론성 증식을 유발하여 림프종 발생의 요인으 로 작용할 수 있다는 기전도 고려해 볼 수 있다8). 넷째, 치료와 관련된 가설이다. 경피증의 치료 과정 중에서 D-penicillamine, methotrexate 등의 약제가 림 프종을 유발할 가능성이 있고1,2), 반대로 림프종의 치료 과정 중 cyclophosphamide, vincristine 등의 약제 나 방사선 치료 등으로 경피증의 증상이 나타나는 경우도 있다1,5). 본 증례의 환자는 경피증을 처음 진 단 받았고 약물에 노출된 기왕력이 없는 것으로 미 루어 약제로 인한 림프종의 발생 가능성은 배제할 수 있었다.
경피증 환자 중 어떤 환자에서 어느 정도까지 악 성 종양을 선별검사 해야 하는지는 아직까지 확실한 권고사항은 없는 실정이다. 하지만 Pearson 등5)이 발 표한 바와 같이 경피증에서 악성 종양의 발생은 성 별이나 흡연 여부보다는 고령(50세 이상)의 나이, 피 부를 광범위하고 빠르게 침범하는 경우, 항 centro- mere 항체가 양성인 경우 종양의 발생률이 증가하는 것으로 알려져 있다.
본 증례의 경우에는 사지와 체간에 대칭적으로 피 부경화가 있었고, 폐동맥 고혈압, 식도 운동장애 등 의 내부장기 침범이 있었으며, 항핵항체는 양성이었 으나 항 centromere 항체가 음성인 점 등으로 전신성 미만성 경피증으로 진단하였다. 항핵항체 중 항 Ro- 52kD 항체가 양성이었으나 안구건조, 구강건조의 증 상이 없고 Schirmer’s test 음성으로 쇼그렌 증후군을 배제하였다. 근 효소(CPK, LDH)의 상승이 있었으나 근력 쇠약이 없었고 CPK는 재검사에서 정상화 되었 고 LDH는 isoenzyme 검사상 림프종에 의한 것으로 생각하였다. 본 증례에서 다른 질병의 기왕력이 없 던 고령의 환자에서 피부의 경화와 관절통, 레이노 현상 등의 증상이 단기간 동안 빠르고 광범위하게
진행되었기에 기저의 악성종양 가능성을 의심하게 되었다. 환자의 연령 및 성별에 권장되는 암 조기 진단을 시행하던 도중 유방에서 종양을 발견하였고 조직검사를 통하여 림프종으로 확진 하고 조기에 치 료를 하여 림프종과 경피증이 같이 호전을 보였다.
경피증 환자에서 발생된 이전의 림프종의 보고는 외 국의 경우 20여 예가 있었는데 대부분 호지킨성 림 프종이거나 B림프구 기원의 세포인 것에 비해13) T 세포 기원의 림프종의 발생은 외국의 경우 1예15)가 있었고, 국내 발표는 없었다. 본 증례에서 경피증과 림프종의 상관관계를 추측할 수 있는 단서는 급속히 진행한 경피증 증상과 유방의 림프종의 발견간의 시 간적 상관관계가 있고, 또한 림프종의 항암치료 후 에 경피증의 증상도 호전된 것이 있다. 이들 두 질 환이 우연히 같이 발견된 것인지 아니면 같은 원인 으로부터 유발된 것인지 밝히기 힘든 면이 있으나 본 증례와 같이 고령의 환자에서 급속히 진행하는 피부경화나 관절통과 같은 증상이 있을 때 그 연령 과 성별에 맞는 암 선별검사는 반드시 시행되어야 할 것이다.
요 약
저자들은 레이노 현상과 빠르게 진행하는 광범위 한 피부의 경화를 주소로 내원한 57세 여자 환자에 서 경피증을 진단하고 동반된 다른 악성 종양의 유 무를 조사하는 과정에서 유방의 림프종을 발견하였 기에 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
REFERENCES
1) Caldwell DS, McCallum RM. Rheumatologic manifes- tations of cancer. Med Clin North Am 1986;70:
385-417.
2) Leandro MJ, Isenberg DA. Rheumatic diseases and malignancy--is there an association? Scand J Rheu- matol 2001;30:185-8.
3) Duncan SC, Winkelmann RK. Cancer and scleroder- ma. Arch Dermatol 1979;115:950-5.
4) Hill CL, Nguyen AM, Roder D, Roberts-Thomson P.
Risk of cancer in patients with scleroderma: a popu- lation based cohort study. Ann Rheum Dis 2003;62:
728-31.
5) Pearson JE, Silman AJ. Risk of cancer in patients with scleroderma. Ann Rheum Dis 2003;62:697-9.
6) Rosenthal AK, McLaughlin JK, Linet MS, Persson I.
Scleroderma and malignancy: an epidemiological study. Ann Rheum Dis 1993;52:531-3.
7) Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in syste- mic sclerosis. Arthritis Rheum 1993;36:460-4.
8) Varoczy L, Gergely L, Zeher M, Szegedi G, Illes A.
Malignant lymphoma-associated autoimmune diseas- es--a descriptive epidemiological study. Rheumatol Int 2002;22:233-7.
9) Kassan SS, Thomas TL, Moutsopoulos HM, Hoover R, Kimberly RP, Budman DR, et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;
89:888-92.
10) Doyle JA, Connolly SM, Hoagland HC. Hematologic disease in scleroderma syndromes. Acta Derm Vene- reol 1985;65:521-5.
11) Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-
Hermelink HK, Vardiman J, et al. World Health Or- ganization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17:
3835-49.
12) Conaghan PG, Brooks PM. Rheumatic manifestations of malignancy. Curr Opin Rheumatol 1994;6:105-10.
13) Comer M, Harvey AR. Remission of scleroderma dur- ing chemotherapy for lymphoma. Ann Rheum Dis 1992;51:998-1000.
14) Needleman BW, Wigley FM, Stair RW. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor ne- crosis factor alpha, and interferon-gamma levels in sera from patients with scleroderma. Arthritis Rheum 1992;35:67-72.
15) Hasegawa M, Sato S, Sakai H, Ohashi T, Takehara K. Systemic sclerosis revealing T-cell lymphoma. Der- matology 1999;198:75-8.
