Development of Real-time Closed-loop Neurostimulation System for Epileptic Seizure Suppression

학 술 논 문

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뇌전증 경련 억제를 위한 실시간 폐루프 신경 자극 시스템 설계

김소원·김선희·이예나·황서영·강태경·전상범·이향운

·이승준

이화여자대학교 전자공학과, ¹이화여자대학교 의과대학 신경과

Development of Real-time Closed-loop Neurostimulation System for Epileptic Seizure Suppression

Sowon Kim, Sunhee Kim, Yena Lee, Seoyoung Hwang, Taekyeong Kang, Sang Beom Jun, Hyang Woon Lee

and Seungjun Lee

Department of Electronics Engineering, Ewha Womans University

1

Department of Neurology, Ewha Medical Center, Ewha Womans University (Manuscript received 13 July 2015; revised 22 August 2015; accepted 23 August 2015)

Abstract: Epilepsy is a chronic neurological disease which produces repeated seizures. Over 30% of epileptic patients cannot be treated with anti-epileptic drugs, and surgical resection may cause loss of brain functions. Seizure suppression by electrical stimulation is currently being investigated as a new treatment method as clinical evidence has shown that electrical stimulation to brain could suppress seizure activity. In this paper, design of a real-time closed-loop neurostimulation system for epileptic seizure suppression is presented. The system records neural sig- nals, detects seizures and delivers electrical stimulation. The system consists of a 6-channel electrode, front-end amplifiers, a data acquisition board by National Instruments, and a neurostimulator and Generic Osorio-Frei algorithm was applied for seizure detection. The algorithm was verified through simulation using electroencephalogram data, and the operation of whole system was verified through simulation and in- vivo test.

Key words: neural recording, neurostimulation, epilepsy, closed-loop, real-time

I. 서 론

뇌전증(epilepsy)은 반복적인 뇌전증성 경련(epileptic seizure) 으로 특징지어지는 만성 신경학적 질환이다. 뇌전 증성 경련은 뇌피질 신경 활동이 과도하거나 초동기화 (hypersynchronous) 로 인해 일어나는 임상양상이다. 세계 보건기구(World Health Organization, WHO)에 따르면 전 세계적으로 약 5천만 명의 사람들이 뇌전증을 앓고 있다. 수 십년간 약물 치료가 적용되어 왔지만, 환자의 약 30%는 약 물로 호전이 되지 않아 수술 치료 등이 적용되고 있다[1].

그러나 수술을 할 수 없는 병변이 있거나, 수술로 인한 합 병증과 뇌기능 손실이 예상되는 경우, 뇌조직에 손상을 주 지 않으면서도 선택적으로 신경 세포의 과흥분만 억제할 수 있고, 증상에 따라 강도를 수시로 조절할 수 있는 신경자극 술(Neurostimulation)에 의한 치료가 새로운 방법으로 제 기되고 있다[2].

신경자극술은 신경 신호가 전기 신호로 이루어져 있고, 전 기 자극에 반응한다는 원리에서 비롯된다. 신경자극술로써 일정 시간마다 전기 자극을 주는 개방 루프(open loop) 시 스템은 많이 개발되어 있지만, 경련이 발생하지 않았을 때 에도 전기 자극이 가해지므로 뇌에 무리를 줄 수 있다. 반 면, 폐루프(closed-loop) 시스템은 경련의 초기 증상을 감지 하여 경련이 일어나는 순간에만 전기 자극을 전달하기 때문 에 더욱 안전하고 효율적이다[3]. 따라서, 폐루프 시스템으 로 신경에 전기 자극을 하기 위해서는 경련을 조기에 안정 적으로 감지하는 알고리즘 또한 중요하다.

Corresponding Author : Seungjun Lee

Department of Electronics Engineering, Ewha Womans University, Seoul, Korea

TEL: +82-2-3277-3595 / FAX: +82-2-3277-3494 E-mail: [email protected]

This work was supported by Ewha Global Top5 Project of

Ewha Womans University.

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본 논문에서는 뇌전증 치료를 위한 실시간 폐루프 신경 자극 시스템을 설계하였다. 실시간으로 뇌의 신경 신호를 받 아들여 Generic Osorio-Frei algorithm(GOFA)[4,5]으로 경련을 감지하고, 경련이 감지되면 다시 뇌로 전기 자극을 내보내 경련을 억제하는 시스템을 구현하였다.

II. 시스템 구성

그림 1에서 보는 바와 같이 제안하는 시스템은 신경 신호 를 받아들이고 자극을 내보내는 전극(electrode), 전치 증폭 회로 보드(analog front-end), 아날로그-디지탈 변환 역할 을 하는 데이터 수집 보드(Data Acquisition, DAQ), 경련 감지 알고리즘을 수행하는 PC와 전기 자극을 전달하는 자 극기(stimulator)로 구성된다. 경련이 감지되면 신경 신호 를 받아들인 동일한 전극 채널을 통하여 같은 위치에 전기 자극이 가해질 수 있도록 설계하였다.

1. 전극

뇌전증 실험용 쥐(rat)에 적용하기 위하여 제작한 액정 고 분자(liquid crystal polymer, LCP) 전극을 사용하였다[6].

50 um 두께의 LCP 시트와 금을 이용하였으며, 전극의 각 사 이트(site)는 400 um × 400 um으로 제작하였다. 그림 2(a)에 서 보는 바와 같이 2개의 프로브가 있으며, 각 프로브에 전 극 사이트가 3개씩 위치하고, 1개의 레퍼런스 전극 사이트가 있어서 총 6개의 채널을 가지고 있다. 프로브의 길이는 7 mm 로, 각각의 전극 사이트는 실험용 쥐의 뇌의 양쪽 대뇌피 질(cortex), 해마(hippocampus) 그리고 시상(thalamus)에 위치한다(그림 2(b)). 레퍼런스 전극은 두개골에 연결된다. 전 극의 임피던스는 1 KHz에서 약 5.5 KΩ으로 측정되었다.

2. 전치 증폭회로

그림 3은 전극에서 받아들인 신경 신호를 증폭시키기 위

하여 설계한 전치 증폭회로 및 이를 구현한 보드이다. 전치 증폭회로는 전극과 동일하게 총 6개의 채널로 구성되며, 각 채널은 그림 3(a)와 같이 2개의 증폭기(Amp1 & 2)와 2개 의 고역 필터(high pass filter, HPF1 & 2), 1개의 저역 필터(low-pass filter, LPF)로 구성되어, 총 5개 단으로 설 계되었다.

전극을 통하여 입력되는 신경신호는 약 200 μV로 매우 작 기 때문에 노이즈에 매우 민감하다. 따라서 첫 번째 증폭기 (Amp1)는 저잡음(low noise) 특성을 갖는 Texas Instruments 사의 instrumentation amplifier INA114를 사용하였다.

또한, 전치 증폭회로 보드의 출력 전압이 다음 단인 데이 터 수집 보드의 입력 전압 범위에 충족되어야 한다. 신경 신 호가 약 200 μV이고, 데이터 수집 보드의 입력 전압 범위 가 −5 - +5 V인 것을 감안하여, 두 번째 증폭기(Amp2)는 증 폭률이 약 5,000(74 dB)에서 16,250(84 dB)로 조절 가능하 도록 설계하였다. 따라서 신경신호의 크기에 따라 증폭률을 적절한 값으로 조절할 수 있다.

신호의 대부분이 100 Hz-10 KHz 대역에 포함되어 있는 활동 전위(action potential)와 10 Hz - 1 KHz 대역에 포함 되어 있는 지역장 전위(local field potential)를 모두 관찰 하기 위해, DC 주파수를 제외한 약 0.1 Hz에서 10 KHz의 대역폭을 갖도록 설계하였다. DC 성분을 제거하기 위해 증 폭기 다음 단에 각각 고역 필터(HPF1, HPF2)를 위치시켰 다. 마지막 단에 저역 필터(LPF)를 배치하여 원하는 대역 의 주파수 신호만 얻어낼 수 있도록 설계하였다. 두 번째 증 폭기와 저역 필터는 Texas Instruments사의 TLC277을 사용하여 구현하였다.

평소에는 신경 신호를 기록하다가 경련 감지 알고리즘을 통해 경련의 전조 증상이 검출되면 스위치를 열어 자극 신 호를 전달할 수 있도록 전극과 증폭회로 사이에 DIP 스위

그림 2. (a) 본 연구에서 사용되는 전극. (b) 실험용 쥐의 뇌에 삽입 되었을 때 전극의 위치 (쥐의 뇌 구조 그림 출처: http://www.

sciencedaily.com/releases/2012/10/ 121003111153.htm).

Fig. 2. (a) Electrode used in this study. (b) location of the electrode in a rat’s brain (image source of rat’s brain : http:/

/www.sciencedaily.com/releases/2012/10/121003111153.

htm).

그림 1. 제안하는 시스템의 블록 다이어그램.

Fig. 1. Block diagram of proposed system.

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치를 위치시켰다.

3. 데이터 수집 회로

데이터 수집 보드는 National Instruments사의 NI USB-6009 DAQ을 사용하였다. NI USB-6009는 8개의 아 날로그 입력 채널을 갖는다. 차등 입력 동작시 아날로그 입 력은 −10 - +10 V 범위에서 가능하며, 13비트의 입력 분해 능, 48 KS/s의 최대 샘플링 속도를 제공한다. 전치 증폭회로 보드를 통해 증폭된 아날로그 신호는 데이터 수집 보드를 통 해 디지털 신호로 변환되고, USB를 통해 PC로 전달된다.

4. PC - 경련감지 알고리즘

경련감지 알고리즘은 National Instruments사가 개발한

그래픽컬 프로그래밍 언어인 LabVIEW로 구현되었다. 데 이터 수집 보드를 통해 PC로 입력된 신호는 LabVIEW에 서 처리된다.

뇌전증 경련감지 알고리즘은 주로 뇌파의 스펙트럼 분석 (spectral analysis), 엔트로피(entropy), 복잡도(complexity), 상관 관계(correlation) 그리고 에너지(energy)를 분석하여, 그로부터 경련 발생 여부를 결정한다[7,8]. 이러한 방법들은 대부분 복잡한 신호처리를 요구하기 때문에 실시간 경련 감 지를 수행하기 어려운 편이다. GOFA는 주파수 필터링 방 식으로 스펙트럼 분석을 단순화시킨 뒤 에너지의 시간에 따 른 변화량을 이용하여 경련을 감지하는 방법으로, 비교적 구 현 복잡도가 낮아 휴대용 내장 장치에 이용하기 적합하며 실시간 감지가 가능하다는 장점이 있다.

그림 3. 전치 증폭회로. (a) 회로도. (b) 제작한 보드. (c) 보드의 주파수별 증폭률과 시뮬레이션 값의 비교.

Fig. 3. Front-end amplifier circuit. (a) circuit diagram (b) developed board. (c) gain comparison between simulation and measurement of front-end amplifier board.

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그림 4(a)는 GOFA 계산 순서도이다. GOFA는 필터링을 통하여 선택된 경련파 대역의 뇌파 신호에 대하여 2초간의 에너지 평균값을 구하고 이를 전면값(Foreground, FG)이 라 한다. 동시에 이전 4분간의 에너지 평균값을 구하고 이 를 후면값(Background, BG)이라 한다. 두 값의 비가 특정 임계값(Threshold)을 넘고 일정 기간(Duration) 동안 그 비율보다 큰 값을 유지하면 경련으로 탐지한다[5]. 즉, 일정 하던 신호의 값이 경련에 의해 갑자기 크기나 주파수가 높 아지게 되면 전면값과 후면값의 비율이 급격히 변화하는 것 을 찾아내는 원리이다.

그림 4(b)는 LabVIEW로 구현된 GOFA 파라미터 설정 및 상태, 결과 화면이다. 화면 왼쪽 위의 “threshold%”에 원하는 퍼센트 값을 입력하면, 처음 들어온 4분 동안의 데 이터의 “FG/BG” 의 평균값보다 “threshold%”에 입력한 비율만큼 큰 값이 “threshold”로 자동 설정된다. 개체마다, 경련의 종류마다 경련파의 특성이 다르기 때문에 적절한 임

계값도 모두 다르지만, 비율로 구현함으로써 자동으로 환자 에게 맞추어진 임계값을 찾아 설정한다. “Duration”(단위:

초)은 사용자가 원하는 값으로 입력한다. 전면값 “FG”와 후 면값 “BG”의 비율인 “FG/BG”가 설정된 “threshold”의 값 을 넘게 되면 “Thre_T/F”가 1이 되고, 설정한 “Duration”

만큼 1이 유지되면 “Detection”(경련 탐지)에 불이 들어온다.

GOFA 를 통해 경련이 탐지되면 Zigbee를 통해 자극기로 자극 명령이 전송되고 즉시 전기자극이 가해진다.

5. 자극기

자유롭게 움직이는 동물에게 전기 자극을 인가하기 위하 여 무선 제어 가능한 전기 자극기를 사용하였다[9]. 본 자 극기는 자극 신호로 펄스 열(pulse train)을 생성하여 100 μA에서 1,600 μA까지의 전류를 제공한다. 자극 신호도 경 련에 따라 특성을 다르게 해야 하므로 펄스 열을 사용자가 설정할 수 있도록 설계하였다. 이때 설정 가능한 펄스열 파 라미터는 자극 신호의 크기, 주파수, 사용율, 극성, 및 펄스 열 간의 간격이다. Zigbee를 통해 자극 시작 신호를 받으면 설정된 값에 따라 신호를 생성하여 자극 신호를 내보낸다.

자극 신호는 선택한 채널로 전달되어 해당 부위에 전기 자 극을 준다.

6. 전체 시스템

제작된 전체 시스템의 위에서 본 모습을 그림 5에 나타내 었다. 데이터 수집 보드와 Zigbee 모듈은 전치 증폭회로 보 드 아래에 고정시켰다. 그림 5에서 보는 바와 같이 자극기 는 전치 증폭회로 보드의 위에 위치시켜 2층 구조를 이룬다.

III. 실험 결과 및 분석

1. 전치 증폭회로의 측정 및 분석

제작한 보드를 측정한 결과, 전체 증폭률은 약 12,000에 서 20,000으로 가변 되는 것을 확인할 수 있었다. 그림 3(c) 는 전치 증폭회로의 주파수별 증폭률에 대하여 Pspice로 시

“Duration” 설정 및 결과 화면.

Fig. 4. (a) GOFA flowchart. (b) LabVIEW Front panel screen of “threshold” and “Duration” setting in GOFA.

그림 5. 위에서 본 전체 시스템.

Fig. 5. Whole system.

99 뮬레이션한 결과와 보드 측정값을 비교한 결과이다. 1 Hz

미만의 주파수를 제외한 모든 주파수 대역에서 시뮬레이션 결과와 보드 측정값이 대체로 일치하는 것을 확인할 수 있 었다. 기록하고자 하는 지역장 전위는 10 Hz - 1 KHz의 주 파수 범위를 가지기 때문에 목표하는 동작에는 큰 무리가 없다.

표 1에 정리되어 있는 바와 같이, 본 시스템은 다른 시스 템들에 비해 넓은 대역폭을 가져 더 넓은 범위의 신경신호 관찰이 가능하다.

2. GOFA 동작 검증

알고리즘의 동작을 검증하기 위해 경련을 일으키는 실험 용 약물모델 쥐의 electroencephalogram(EEG) 데이터로 테스트하였다. 이때 데이터는 200 Hz로 샘플링 되었다. 그 림 6(a)의 신경 신호 데이터에서, 약 9,400번째(47초)에 있 는 경련 사이 방출(interictal discharge)은 탐지하지 않고, 약 27,000번째(135초)에 시작하는 경련을 제대로 탐지해내 야 한다. 크기 비율 임계값을 500, 기간 임계값을 4초로 설 정하고 시뮬레이션을 했을 때, 경련 사이 방출에서는 탐지 하지 않았고(그림 6(b)), 경련에서는 탐지해 낸 것을 확인할 수 있다(그림 6(c)).

3. 실시간 경련 탐지 및 자극기 검증

시스템 전체의 실시간 동작을 검증하기 위하여 함수 발생 기(function generator)를 이용하여 가상의 경련 신호를 만 들어 주었다. 실험에 사용된 함수 발생기(Agilent 33220A)

의 최저 출력이 10 mV이므로, 신경 신호처럼 신호 크기를 낮추기 위하여 1/100배 감쇄기를 이용하였다. 그림 7에서 보는 바와 같이 크기 비율 임계값 “threshold”를 10, 기간 임계값 “Duration”을 3초로 수동 설정한 뒤, 후면값이 안 정화될 수 있도록 약 10분간 80 Hz, 100 uV의 정현파를 시 스템에 입력하였다. 이후 1,000 uV로 입력 신호 크기를 키 우면 약 4초 후에 경련 탐지 되어 자극기에서 전기 자극 신 호가 생성되는 것을 확인하였다. 이때 3초보다 늦어지는 것 은 전치 증폭회로 및 데이터 수집 회로, 그리고 알고리즘 계 산 등에 의하여 지연이 생기기 때문이다. 경련 신호 기록 및 전기 자극이 동일한 전극에서 이루어지기 때문에, 생성된 전 기 자극 신호는 그림 7에서 보는 바와 같이 다시 Lab- VIEW 를 통하여 확인할 수 있었다.

4. In-vivo 실험

본 실험은 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 윤리 규정에 따른 이화여자대학교 의과대학 윤리 규정에 따라 실 시되었으며, “통합적 뇌전증 모델에서 최적화 신경조절치료 법 연구”(동물실험 처리번호 13-0243, 기간 2013.08.20- 2015.12.31) 의 일환으로 실시되었다. 쥐는 전극과 약물 주 입을 위한 관 삽입 수술을 하고 열흘의 회복기를 거쳤다. 경 련을 일으키기 위하여 약물 필로카르핀(Pilocarpine)을 이 용하였다.

그림 8은 전체 시스템이 설정되어 있는 모습 및 실험 결 과를 보여준다. 쥐의 뇌에 전극이 삽입되어 있고 커넥터를 통해 전치 증폭회로 보드로 연결된다. 증폭된 신호는 데이

Table 1. Comparison with other neural recording systems.

[10] [11] [12] This work

전체 채널 수 32 96 1 6

동시 사용 가능한 채널 수 32 ( 알 수 없음 ) 1 6

증폭률 (dB) 46 40 −55.9 74-84

타겟 신호 AP, LFP AP ( 알 수 없음 ) AP, LFP

Lower fc (Hz) 0.05 300 0.3 0.16

Upper fc (Hz) 5 K 5 K 1-10 K 10 K

샘플링율 (ksps) 30 ( 알 수 없음 ) ( 알 수 없음 ) 40

Resolution (bits) 12 ( 알 수 없음 ) ( 알 수 없음 ) 13

공급 전압 (V) 5 1 1 5

Input referred noise 3.2 µVrms 5 µV/ Hz 4.4 µVrms 9.0 µVrms

공정 Discrete 0.18-µm CMOS 0.18-µm CMOS Discrete

소모 전력 (mW) 142 6.3u+a 0.13 180

전체 크기 38 × 38 × 51 mm³ 220 × 820 µm² 0.64 × 0.9 mm² 12 × 20 × 7.5 cm³

타겟 동물 primate ( 알 수 없음 ) rat rat

100

터 수집 보드를 통해 LabVIEW로 입력되고, PC 화면에서 입력된 데이터를 실시간으로 확인할 수 있다. GOFA를 통

해 경련이 탐지되면 자극기를 통해 다시 쥐로 자극이 전달 된다.

실험을 통해 기록된 데이터 중 100,000개(500초)를 잘라 서 MATLAB를 통해 그래프로 그려보았다(그림 8(b)). 또 한, 그 중 맨 앞 10,000개(50초)의 데이터만 보면 그림 8(c) 와 같다. 이를 통해 본 시스템의 신경 신호 기록이 정상적 으로 동작하고 있음을 확인하였다.

IV. 결 론

본 연구에서는 뇌전증 치료를 위한 실시간 폐루프 신경 자극 시스템을 설계하였다. 현재 뇌전증에 대한 연구의 필 요성이 증가하고 있지만 인간을 대상으로 한 침습적인 자극 및 측정은 제한되어 있어, 동물모델을 이용한 연구가 우선 요구되고 있다. 그러므로 본 논문에서는 동물모델을 대상으 로 하는 시스템을 구현하였다.

전극은 뇌전증 동물모델 연구를 위해 만들어진 6채널 전 극을 사용하였다. 신경 신호 기록 조건을 충족시키기 위해

Fig. 6. (a) EEG seizure data. (b) non-detection during an interictal discharge. (c) detection during a seizure.

그림 7. 경련 감지 후 자극기에서 생성된 전기 자극 신호를 LabVIEW 로 확인.

Fig. 7. Stimulation signal after seizure detection.

101 74-84 dB 의 가변 증폭률을 갖고, 약 10 KHz의 대역폭을 갖

는 증폭회로를 설계하였다. 증폭된 신호는 National Instruments 사의 USB-6009 데이터 수집 보드를 통해 디 지털화 되어 PC로 입력된다. PC에서는 LabVIEW로 구현 된 경련 감지 알고리즘인 GOFA가 실행된다. GOFA의 경 련 감지 결정 파라미터인 크기 비율 임계값과 기간 임계값 은 동물모델에 따라 적절한 값을 설정할 수 있도록 구현하 였다. 경련이 탐지되면 Zigbee 모듈을 통해 자극기로 자극 시작 신호를 전달하고, 자극기는 즉시 전기 자극을 전극을 통해 내보낸다.

설계한 증폭회로를 측정해본 결과, 대부분 설계 시 시뮬 레이션 값과 동일하게 동작함을 확인할 수 있었다. 또한 EEG 경련 데이터를 적용하여 시뮬레이션한 결과, 적용한 GOFA이 제대로 동작하는 것을 확인하였다. 시뮬레이션을 통해 전체 시스템의 동작을 확인하였고, In vivo 실험을 통 해 쥐의 뇌 신호가 제대로 측정되고 있음을 확인하였다.

GOFA에서는 적절한 크기 비율 임계값과 기간 임계값을 찾는 것이 관건인데, 개체마다 경련마다 그 특성이 다르기 때문에 경련의 특성을 분류하고 최적의 값을 찾아주는 알고 리즘을 적용한다면 더욱 효율적인 시스템이 될 것이다. 또 한 경련을 멈추게 하는 자극 신호도 개체마다 크기 및 주파 수 등 특성이 다르다. 따라서 반복적인 in-vivo 실험을 통

하여 개체마다 경련 감지 정확도를 높일 뿐 아니라 개체마 다 경련을 멈추게 하는 최적화 된 전기 자극 신호를 찾아내 는 과정이 필요하다. 본 연구는 국내에서 최초로 뇌전증을 목표로 한 실시간 폐회로 신경자극 시스템을 구현했다는 점 에서 의미가 있다. 또한 개체마다 경련의 특성이 다르므로, 개체에 최적화 된 시스템 제공을 위하여 신경 신호의 증폭 률, 경련 감지 결정 알고리즘의 파라미터 및 자극 신호의 특 성 설정 기능을 제공한다는 데 특징이 있다.

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Fig. 8. (a) Rat with implanted electrode. (b) whole system setting. (c) 100,000 data out of measured data. (d) 10,000 data.

102

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