Association between Serum Liver Enzyme and Mortality in the Diabetes Patients of Korea

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서 론

감마-글루타밀 전이효소(gamma-glutamyl transferase, GGT), 아스 파테이트 아미노 전이효소(aspartate transaminase, AST)와 알라닌 아 미노 전이효소(alanine transaminase, ALT)와 같은 혈중 간 효소 수치

는 만성 혹은 급성 간 손상 정도의 생물학적 지표로 흔히 사용되어 왔다.^1,2) 그러나 이러한 혈중 간 효소의 수치는 간 질환 이외에 심혈관 질환 발생과 심혈관 사망률 및 전체 사망률에도 영향을 미치는 것으 로 밝혀지고 있다.³⁾

혈중 GGT 수치의 증가는 여러 질환의 발생 혹은 사망률과 관련

Received June 23, 2017 Revised September 14, 2017 Accepted September 18, 2017

Corresponding author Do-Hoon Kim Tel: +82-31-412-4261, Fax: +82-31-412-5364 E-mail: [email protected]

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7421-4501

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Original Article

https://doi.org/10.21215/kjfp.2018.8.4.504 eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2018;8(4):504-511

Korean Journal of Family Practice

KJFP

한국 당뇨병 환자에 있어서 혈중 간 효소 수치와 사망률 간의 관계

이청우

¹

, 김도훈

^1,

*, 이승현

¹

, 김동원

¹

, 김현정

¹

, 박수경

¹

, 설다은

¹

, 박주현

¹

, 김신혜

¹

, 최문영

¹

, 정진형

²

, 한경도

²

1고려대학교 의과대학 가정의학교실, ²가톨릭대학교 의학통계학과

Association between Serum Liver Enzyme and Mortality in the Diabetes Patients of Korea

Chung-Woo Lee¹, Do-Hoon Kim^1,*, Seung-Hyun Lee¹, Dong-Won Kim¹, Hyonchong Kim¹, SooGyeong Park¹, Da-Eun Seul¹, Joo-Hyun Park¹, Shinhye Kim¹, Moonyoung Choi¹, Jin-Hyung Jung², Kyungdo Han²

1Department of Family Medicine, Korea University College of Medicine; ²Department of Biostatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Background: Serum liver enzyme levels have been commonly used as an indicator of liver damage, but recent studies have shown that gamma- glutamyl transferase (GGT), aspartate transaminase (AST), and alanine transaminase (ALT) levels may also affect all-cause mortality and cardiovascular mortality. In this study, we aimed to investigate the association between serum liver enzyme levels and mortality in patients with diabetes who were susceptible to cardiovascular disease.

Methods: In this study, using the national health insurance cohort data, we compared the mortality ratio of patients with diabetes who underwent health screening from 2003 to 2008 according to serum GGT, AST, and ALT quartiles.

Results: Of 35,996 participants, 21,946 were men, and the average age of the participants was 56 years. The average serum GGT, AST, and ALT levels of the participants were 36 IU/L, 25.9 IU/L, and 25.9 IU/L, respectively. Regarding GGT, significantly higher all-cause and cardiovascular mortality rates were observed in the fourth quartile than in the first quartile for both men and women. Regarding AST and ALT, both men and women had lower mortality rates in the second and third quartiles than in the first quartile, and both men and women had lower cardiovascular mortality in the second, third, and fourth quartiles than in the first quartile.

Conclusion: In patients with diabetes, elevated GGT levels are associated with increased mortality, while reduced AST and ALT levels to some extent may be associated with mortality, especially cardiovascular mortality. Therefore, it is necessary to pay attention to AST and ALT decreases with GGT increases in patients with diabetes.

Keywords: Liver Function Tests; Gamma-Glutamyl Transferase; Aspartate Transaminase; Alanine Transaminase; Diabetes Mellitus; Mortality

(2)

이청우 외. 한국 당뇨병 환자의 혈중 간 효소 수치와 사망률 관계 Korean Journal of Family Practice

KJFP

있는 것으로 보인다. 정상 범위 내에서의 GGT 증가도 고혈압 발생⁴⁾ 및 대사 증후군,^5-8) 심혈관 질환^7,9) 발생과 관련 있으며, 심장 돌연사¹⁰⁾ 와 같은 심혈관 사망¹¹⁾뿐 아니라 암 사망률,¹²⁾ 전체 사망률^3,7,12-14)과 연 관되어 있는 것으로 알려져 있다.

반면에 ALT의 수치와 심혈관 질환 이환율 및 사망률 간의 관계에 있어서는 연구에 따라 차이를 보인다. 정상 범위 내에서의 ALT 수치 는 전체 인구에서의 사망률, 심혈관 질환 발생 증가와 음의 상관 관 계를 가지기도 하며,¹⁵⁾ ALT 수치의 감소가 제 2형 당뇨병 환자에서 심혈관 사망률, 총 사망률 증가와 관련 있다는 보고도 있다.^16,17) 70세 이상 노인 인구에서 중간값 이하의 ALT를 가진 군은 중간값 이상의 ALT를 가진 군에 비해 총 사망률이 높게 나타났다.¹⁸⁾ 또한, 중년 성인 에서 ALT 17 mg/dL 이하인 군은 유의하게 높은 총 사망률을 보였 고,¹⁹⁾ 인간 면역 결핍 바이러스 감염자를 대상으로 한 연구에서 ALT 상승은 심근경색으로 인한 사망률 감소와 관련 있었다.²⁰⁾ 반면에 한 국인을 대상으로 한 연구에서 ALT 40 mg/dL 이상으로 증가한 군은 그렇지 않은 군에 비해 더 높은 심혈관 질환 사망률과 당뇨병으로 인한 사망률을 보였다.²¹⁾ 특정 연구에서는 ALT가 특정 수치 이하로 감소 혹은 증가할 시에 사망률이 증가하는 U자 형태를 보이기도 하 였는데, 한국인을 대상으로 한 연구에서 60세 이상 대상자에 있어 ALT 40 mg/dL 이상으로의 증가 뿐 아니라 10 mg/dL 이하로의 감소 도 총 사망률의 증가에 영향을 미쳤고,¹⁴⁾ 미국 인구를 대상으로 한 연구에서 ALT가 80퍼센타일 이상으로 증가하는 경우 및 60퍼센타 일 이하로 감소하는 경우에 총 사망률이 증가하는 것으로 나타났 다.²²⁾

한편 혈중 AST 수치 자체와 사망률의 관계에 관한 기존 연구는 부 족하나 노인 인구 대상의 연구에서 정상 범위 내에서 AST의 증가는 총 사망률, 심혈관 질환 사망률, 암 사망률을 낮추는 것으로 알려졌 다.²³⁾ 또한, 몇몇 연구에서 AST, ALT 비와 심혈관 사망률 간에 양의 상관 관계가 있음을 밝히고 있어 AST의 증가가 심혈관 사망률에 어 느 정도 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.^24,25)

이러한 점을 볼 때 GGT의 증가가 총 사망률과 심혈관 사망률에 영향을 미칠 것으로 보이나, 사망률에 있어 AST와 ALT의 영향은 아 직 논란의 여지가 많으며, 최저 사망률을 보이는 최적 AST, ALT 수치 또한 아직 명확하게 밝혀지지 않아 이에 대한 연구가 필요하고, 특히 심혈관 질환에 취약한 만성 질환 환자를 대상으로 한 연구가 필요하 다.

본 연구는 심혈관 질환과 관련된 만성질환 중 당뇨병 이환 상태인 한국인에 있어 혈중 GGT, AST, ALT 수치와 원인별 사망률 및 총 사 망률의 관계를 평가하고자 한다. 이를 위해 한국 국민건강보험 공단 코호트 자료를 바탕으로 하여 후향적 분석을 시행하였다.

방 법

1. 연구 대상

이 연구는 국민건강보험 공단에 구축된 NHIS 코호트 자료를 이 용하였다. 이 코호트에서 우리는 2003년부터 2008년 사이에 최소 1 회 건강 검진을 받은 대상자 413,000명을 선별하였다. 이후 결측 대상 자를 제외한 393,868명 중 당뇨병 환자 41,570명을 선별하였는데, 당 뇨병 환자는 설문지에서 당뇨병이 있는 것으로 답변한 환자와 당뇨 병 진단코드(국제질병사인분류 10차 개정판[10th revision of the In- ternational Statistical Classification of Diseases and Related Health Prob- lems, ICD-10] 기준 E11-14)를 가진 자 및 공복혈당 125 mg/dL 이상인 자로 정의하였다. 여기서 30세 미만을 제외한 40,554명 중 기존 바이 러스성 간염의 과거력이 있는 자(ICD-10 기준 B15-19)와 기존 간경화 과거력이 있는 자(ICD-10 기준 K703-704)를 배제하였고 최종적으로 35,996명이 본 연구 대상자로 선정되었다.

2. 변수 측정

모든 대상자는 등록 당시 건강 검진을 받았고, 건강 검진 항목으 로 GGT, AST, ALT를 포함한 혈중 간 효소 수치가 측정된 사람으로 하였다. 이 수치를 바탕으로 성별에 따른 혈중 GGT, AST, ALT 수치 의 사분위수를 구하였다.

대상자들 등록 시 흡연 상태, 알코올 섭취 상태, 운동량에 관한 구 체적인 과거력에 대한 정보를 설문지를 통해 얻었다. 설문지에서 현 재 흡연을 하고 있거나 과거 흡연을 하였던 것으로 답한 대상자를 흡 연자로 분류되었고, 설문지에서 주 1회 이상 음주를 하는 것으로 답 한 대상자를 음주자로 분류하였다. 운동 상태는 격렬한 운동 1주일 3일 이상 또는 중등도 운동 1주일 6일 이상으로 정의하였다. 대상자 의 사회경제적 상태는 국민건강보험 공단 데이터베이스에서 제공된 자료를 통해 파악하였고 소득을 기준으로 하위 30%를 저소득으로 정의하였다. 체질량지수(body mass index)는 등록 당시 파악된 체중 (kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값으로 구하였다.

또한, 등록 당시 고혈압, 이상 지질 혈증 이환 여부를 함께 조사하 였고, 고혈압 이환은 수축기 혈압 140 mmHg 이상이거나 이완기 혈 압 90 mmHg 이상, 혹은 설문지에서 고혈압이 있다고 응답하였거나 고혈압 진단코드(ICD-10 기준 I10-13, I15)가 있는 경우로 정의하였다.

이상 지질 혈증 이환은 혈중 총 콜레스테롤 240 mg/dL 이상이거나, 설문지에서 이상 지질 혈증이 있다고 응답하였거나 이상 지질 혈증 진단코드(ICD-10 기준 E78)가 있는 경우로 정의하였다.

Original Article

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Chung-Woo Lee, et al. Liver Enzyme and Mortality in Diabetes Patients

KJFP

3. 결과

본 연구 대상자의 최대 추적 기간은 10년으로 사망 발생 및 사망 원인을 파악하였다. 이를 바탕으로 하여 GGT 사분위에 따른 네 개 의 군에 대한 총 사망자 수, 조 사망률을 구하였고, 마찬가지로 각각 AST, ALT 사분위에 따른 네 개의 군에 대한 총 사망자 수, 조 사망률 을 구하였다.

4. 통계 분석

성별 GGT, AST, ALT 사분위에 따른 사망 비 및 95% 신뢰 구간 산 출을 위해 Cox 비례 위험 모형을 사용하였고, 이때 혈중 GGT 값이 제 1사분위에 속하는 군을 기준군으로 설정하였다. 사망비 산출 과 정에 있어 각각 남녀 성별 군에서 연령, 체질량지수, 음주 여부, 흡연 여부, 소득, 고혈압 이환 여부, 이상 지질 혈증 이환 여부를 보정하였 다.

모든 통계 분석은 SAS version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA)를 이용해 분석하였다. 모든 P값은 양측성으로, 0.05 이하의 값을 통계

적으로 유의한 것으로 하였다.

결 과

1. 연구 대상자

전체 대상자 및 성별에 따른 특성은 Table 1에 정리하였다. 연령에 있어서는 여성 평균 연령이 60.2세로 남성의 평균 연령 53.3세에 비해 유의하게 높았고 65세 이상 노인 인구의 비율도 여성의 경우 36.33%

로 남성의 19.69%에 비해 유의하게 높았다. 현재 흡연자, 음주자의 비 율은 남성의 경우 45.02%, 62.63%로 여성의 3.3%, 12.83%에 비해 유의 하게 높았다. 평균 AST, ALT, GGT는 남성의 경우 남성에서 더 높게 나타났고, 특히 GGT의 성별에 따른 차이가 크게 나타났다. 성별에 따라 AST, ALT, GGT 사분위 기준 값이 구해졌고, 전체적으로 남성 의 기준 값이 여성에 비해 높았다.

Table 1. Participants characteristics

Variable Total

(n=35,996)

Male (n=21,946)

Female (n=14,050)

Age (y) 56±12.3 53.3±12.2 60.2±11.3

Age ≥65 y 9,425 (26.18) 4,321 (19.69) 5,104 (36.33)

Total deaths 3,363 2,122 1,241

Deaths due to liver disease 80 63 17

Deaths due to cardiovascular disease 752 429 323

Height (cm) 162±9.3 167.7±6.2 153.1±6

Weight (kg) 63.4±11.5 69.6±10.7 58.9±9.3

Body mass index (kg/m²) 24.8±3.3 24.7±3.1 25.1±3.5

Hypertension 19,989 (55.53) 11,631 (53) 8,358 (59.49)

Dyslipidemia 10,912 (30.31) 5,667 (25.82) 5,245 (37.33)

Aspartate transaminase (IU/L) 25.9 (25.8–26.1) 27.3 (27.1–27.5) 23.9 (23.7–24)

Q1 <21 <19

Q2 21–25.9 19–22.9

Q3 26–33.9 23–28.9

Q4 ≥34 ≥29

Alanine transaminase (IU/L) 25.9 (25.8–26) 28.6 (28.4–28.9) 22.2 (22–22.4)

Q1 <20 <16

Q2 20–27.9 16–21.9

Q3 28–40.9 22–30.9

Q4 ≥41 ≥31

Gamma-glutamyl transferase (IU/L) 36 (35.7–36.3) 46.7 (46.2–47.2) 23.9 (23.6–24.1)

Q1 <27 <16

Q2 27–42.9 16–22.9

Q3 43–75.9 23–33.9

Q4 ≥76 ≥34

Smoker 10,345 (28.74) 9,881 (45.02) 464 (3.3)

Drinker 15,548 (43.2) 13,745 (62.63) 1,803 (12.83)

Exercise 16,722 (46.46) 11,486 (52.34) 5,236 (37.27)

Low income 6,169 (17.14) 3,370 (15.36) 2,799 (19.92)

Values are presented as mean±standard error, number (%) or mean (95% confidence interval). Q1–Q4: quartile range.

(4)

KJFP

2. 혈중 GGT 수치와 사망 간의 관계

성별 혈청 GGT 사분위수에 따른 군별 전체 사망 및 원인 별 사망 에 대한 사망 비는 Table 2와 같다. 전체 사망의 사망 비에 있어 남녀 모두 제 2사분위 군과 제 3사분위 군 모두 제 1사분위 군에 비해 유 의한 차이가 보이지 않았으나, 제 4사분위 군의 경우 유의하게 높은 수준의 사망 비를 보였다. 남성은 GGT 증가에 따라 사망비가 증가 하는 양상을 보였으나, 여성은 제 2사분위 군에서 가장 낮은 사망 비 를 보였다. 심혈관 질환에 의한 사망의 경우, 남성은 제 4사분위 군에 서 유의하게 높은 수준의 사망 비를 보였고 제 2사분위 군과 제 3사 분위 군에서는 사망 비의 유의한 차이를 보이지 않았으나, 전체적으

로 GGT 증가에 따른 사망 비 증가 양상을 보였다. 여성의 심혈관 질 환에 의한 사망에 있어 전체 사분위 군에서 사망 비의 유의한 차이 는 나타나지 않았고 제 3사분위 군에서 가장 높은 사망 비를 보였다.

한편 간 질환으로 인한 사망의 경우, 남녀 모두 제 4사분위 군에서 높은 폭의 사망 비 증가 양상이 나타났다.

3. 혈중 AST 수치와 사망 간의 관계

성별 혈청 AST 사분위수에 따른 군별 전체 사망 및 원인 별 사망 에 대한 사망 비는 Table 3과 같다. 전체 사망의 사망 비에 있어 남성 의 경우 제 2사분위 군에서 제 1사분위 군에 비해 유의하게 낮은 사

Table 2. Association between gamma-glutamyl transferase and mortality Variable

Hazard ratio for all-cause mortality (95% CI)

Hazard ratio for cardiovascular disease mortality (95% CI)

Hazard ratio for liver disease mortality (95% CI)

Unadjusted Multivariate adjusted^*** Unadjusted Multivariate adjusted^*** Unadjusted Multivariate adjusted^***

Male 1^* 1^* 1^* 1^* 1^* 1^*

0.692 (0.616–0.778)^**

1.035 (0.919–1.166)

0.718 (0.555–0.928)^**

1.047 (0.805–1.361)

1.03 (0.064–16.47)

1.302 (0.081–20.897) 0.577

(0.51–0.652)^**

1.119 (0.983–1.275)

0.623 (0.476–0.814)^**

1.214 (0.916–1.609)

4.113 (0.46–36.799)

5.63 (0.621–51.07) 0.806

(0.721–0.901)^**

1.851 (1.632–2.1)^**

0.744 (0.577–0.96)^**

1.764 (1.324–2.351)^**

58.86 (8.15–425.095)^**

73.334 (9.885–544.029)^**

Female 1^* 1^* 1^* 1^* 1^* 1^*

0.803 (0.688–0.936)^**

0.917 (0.785–1.071)

0.894 (0.663–1.204)

0.958 (0.709–1.295)

3.677 (0.411–32.897)

4.123 (0.457–37.149) 0.844

(0.722–0.986)^**

1.081 (0.919–1.27)

0.966 (0.715–1.305)

1.132 (0.83–1.544)

1.031 (0.064–16.489)

1.246 (0.076–20.332) 0.917

(0.786–1.069)

1.278 (1.088–1.501)^**

0.823 (0.599–1.129)

1.015 (0.73–1.412)

11.635 (1.501–90.175)^**

14.401 (1.783–116.306)^**

CI, confidence interval.

*Reference. ^**P<0.05. ^***Adjusted for age, smoking, drinking, exercise, low income, body mass index, hypertension, dyslipidemia.

Table 3. Association between aspartate transaminase and mortality Variable

Male 1^* 1^* 1^* 1^* 1^* 1^*

0.77 (0.682–0.869)^**

0.848 (0.751–0.958)^**

0.822 (0.635–1.064)

0.879 (0.679–1.139)

1.337 (0.299–5.973)

1.487 (0.332–6.651) 0.748

(0.663–0.844)^**

0.875 (0.774–0.99)^**

0.729 (0.559–0.949)^**

0.827 (0.631–1.083)

0.324 (0.034–3.115)

0.368 (0.038–3.543) 0.978

(0.873–1.096)

1.349 (1.2–1.517)

0.777 (0.598–1.01)

1.06 (0.81–1.387)

18.208 (5.696–58.201)^**

18.766 (5.803–60.686)^**

Female 1^* 1^* 1^* 1^* 1^* 1^*

1.036 (0.885–1.213)

0.963 (0.821–1.128)

0.82 (0.602–1.117)

0.761 (0.558–1.038)

2.006 (0.182–22.127)

1.937 (0.175–21.405) 0.939

(0.8–1.103)

0.862 (0.733–1.014)

0.824 (0.606–1.12)

0.752 (0.552–1.024)

2.932 (0.305–28.19)

2.765 (0.286–26.694) 1.039

(0.889–1.214)

1.01 (0.863–1.182)

0.913 (0.679–1.228)

0.846 (0.626–1.143)

10.39 (1.341–80.478)^**

9.872 (1.264–77.084)^**

(5)

KJFP

망 비를 보였고, 제 4사분위 군에서는 제 1사분위 군에 비해 유의하 게 높은 사망 비를 보였다. 여성의 경우 전체 사망의 사망 비는 모든 사분위 군에서 유의한 차이를 보이지 않았으나, 제 3사분위 군에서 가장 낮은 사망 비를 보였다. 심혈관 질환에 의한 사망에 있어 남녀 모두 모든 군에서 유의한 사망 비의 차이는 보이지 않았으나, 남녀 모두 제 3사분위 군에서 가장 낮은 사망 비를 보였고, 여성의 경우 제 2–4사분위 군 모두에서 제 1사분위 군에 비해 낮은 사망 비를 보 였다. 간 질환으로 인한 사망의 경우, 남녀 모두 제 4사분위 군에서 높은 폭의 사망 비 증가를 보였다.

4. 혈중 ALT 수치와 사망 간의 관계

성별 혈청 ALT 사분위수에 따른 군별 전체 사망 및 원인 별 사망 에 대한 사망 비는 Table 4와 같다. 전체 사망의 사망 비에 있어 남성 의 경우 제 2사분위 군과 제 3사분위 군에서 제 1사분위 군에 비해 유의하게 낮은 사망 비를 보였고, 제 4사분위 군에서 유의하게 높은 사망 비가 나타났다. 여성의 경우 전체 사망의 사망 비는 모든 사분 위 군에서 유의한 차이를 보이지 않았으나, 제 3사분위 군에서 가장 낮은 사망 비를 보였다. 심혈관 질환으로 인한 사망에 있어 남녀 모 두 제 2–4사분위 군에서 제 1사분위 군에 비해 낮은 사망 비를 보였 고 제 3사분위 군에서 유의한 수준으로 낮은 사망 비를 보였다. 간 질환으로 인한 사망의 경우, 남녀 모두 제 4사분위 군에서 높은 폭의 사망 비 증가를 보였다.

고 찰

이번 후향적 코호트 연구에서 우리는 당뇨병 환자에 있어 남녀별 로 혈중 간 효소 차이에 따른 사망률의 차이에 대해 분석하였다. 결 과적으로 간 효소의 종류에 따라 총 사망률과 심혈관 질환으로 인 한 사망률은 서로 다른 양상을 보였다.

본 연구의 결과에서 혈중 GGT의 상승은 남성에 있어서 총 사망 률 및 심혈관 질환 사망률에 영향을 미쳤고, 그 정도는 GGT 증가에 따라 증가하는 것을 알 수 있다. 그러나 여성의 경우 GGT 증가에 따 른 총 사망률의 증가 폭이 남성에 비해 크지 않고, GGT 증가와 심혈 관 질환 사망률 사이에 유의한 변화는 관찰되지 않았다. GGT와 사 망률 간의 관계를 분석한 기존 연구를 고찰해 볼 때, 대부분의 연구 에서 혈중 GGT의 상승은 총 사망률,3,11,12,14,17,23,26,27) 심혈관 질환 사망

률7,10,11,17,27)을 비롯하여 암 사망률^12,17,27) 등 여러 질환으로 인한 사망

률과 양의 상관 관계를 보였다. 특히 이러한 관계는 정상 범위 내에서 의 GGT 증가 시에도 나타났다. 본 연구에서도 남성의 경우 GGT가 증가함에 따라 전체 사망과 심혈관 질환으로 인한 사망의 사망 비가 증가하여 기존 연구와 유사한 양상을 보였다. 그러나 여성의 경우에 는 남성과 차이를 보이는데, 전체 사망으로 인한 사망 비가 GGT 증 가에 따라 증가하는 양상을 보이지만, 제 2사분위수 군에서 제 1사 분위수 군에 비해 낮은 최저 사망 비를 보였다. 그리고 심혈관 질환 으로 인한 사망 비에 있어서는 네 개의 사분위 군 모두 유의한 차이 를 보이지 않았다. 여성에 있어서 이러한 양상은 혈중 GGT 증가에 따라 사망률이 증가하는 기존 연구 결과들과는 다른 결과이다. 다 만 GGT 수치가 사망에 미치는 영향에 관한 기존 연구들은 대부분

Table 4. Association between alanine transaminase and mortality Variable

Male 1^* 1^* 1^* 1^* 1^* 1^*

0.697 (0.625–0.779)^**

0.937 (0.837–1.048)

0.726 (0.575–0.915)^**

0.914 (0.722–1.159)

0.582 (0.139–2.434)

0.744 (0.177–3.123) 0.539

(0.478–0.608)^**

0.961 (0.848–1.088)

0.468 (0.358–0.611)^**

0.757 (0.573–1)^**

2.58 (0.92–7.237)

4.156 (1.464–11.798)^**

0.549 (0.487–0.62)^**

1.386 (1.219–1.576)

0.354 (0.262–0.477)^**

0.799 (0.582–1.097)

8.562 (3.387–21.64)^**

14.47 (5.598–37.398)^**

Female 1^* 1^* 1^* 1^* 1^* 1^*

0.776 (0.672–0.897)^**

0.929 (0.803–1.076)

0.668 (0.505–0.883)^**

0.788 (0.594–1.045)

1.738 (0.158–19.164)

1.889 (0.171–20.897) 0.616

(0.525–0.722)^**

0.856 (0.727–1.008)

0.493 (0.358–0.678)^**

0.66 (0.476–0.915)^**

4.903 (0.573–41.957)

6.182 (0.711–53.736) 0.656

(0.56–0.768)^**

1.076 (0.914–1.268)

0.583 (0.43–0.79)^**

0.892 (0.65–1.224)

8.98 (1.138–70.87)^**

12.592 (1.549–102.398)^**

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성별에 따른 구분이 되어 있지 않은 경우가 많았고, 한국에서 이루 어진 GGT와 사망률 간의 관계에 관한 코호트 연구에서는 여성 또 한 GGT 증가에 따른 사망률 증가를 보이되 남성에 비해서 GGT 수 치의 변화가 사망에 미치는 영향이 작은 것으로 보고되었다.¹²⁾ 이번 연구 결과가 실제로 여성이 남성에 비해 GGT 변화의 영향이 작기 때 문인지는 명확하지 않으며, 특히 심혈관 질환으로 인한 사망률에 있 어서 차이를 보이는 이유 또한 알려져 있지 않다. 다만 GGT가 사망 에 미치는 영향에 있어 성별이 미치는 영향 또한 있을 것으로 보이 며, 이에 대해서 향후 더 많은 연구와 고찰이 필요할 것이다.

혈중 AST 수치에 따른 사망 비의 변화에 대한 분석도 이루어졌는 데, 전체 사망에 있어서 남성의 경우 제 2–3사분위 군에서 유의한 사 망 비 감소 및 제 3사분위 군에서 유의한 사망 비 증가를 보이는 U자 형태에 가까운 양상을 보였고, 심혈관 질환에 의한 사망 비의 경우 전체 군에서 유의한 차이는 보이지 않았지만, 사망 비는 전체 사망 과 비슷한 양상을 보였다. 여성의 경우 전체 사망과 심혈관 질환으로 인한 사망 비에 있어, 전체 군에서 유의한 차이를 보이지 않았으나 제 2, 3사분위 군에서 사망 비 감소를 보여 전체적인 양상은 남성과 유사하였다. 즉, 본 연구의 결과에 따르면 남성과 여성 모두에서 정상 범위 내에서 AST의 증가에 따라 사망 비가 감소하는 양상을 보였다.

기존에 간 효소가 사망에 미치는 영향에 대해 많은 연구가 이루어져 있으나 AST가 사망에 미치는 영향에 대한 연구는 많지 않다. 다만 서양 노인들을 대상으로 한 코호트 연구에서 AST가 제 2–3사분위 수에 포함된 군에서는 제 1사분위 군에 비해 더 낮은 전체 사망 비, 심혈관 질환 사망 비, 암 사망 비를 보였던 것으로 보고되어²³⁾ 본 연 구의 결과와 유사한 결과를 보였다.

본 연구에서 ALT의 변화에 따른 사망 비도 전체적으로는 AST의 변화에 따른 사망 비와 유사한 양상을 보였다. 전체 사망에 대한 사 망 비에 있어 남성의 경우 제 2–3사분위 군에서 제 1사분위 군에 비 해 낮은 사망 비를 보였으나 통계적으로 유의하지 않았고, 제 4사분 위 군에서 유의하게 높은 사망 비를 보였다. 여성의 경우 전체 사분 위 군에서 유의한 차이를 보이지는 않았으나 제 3사분위 군에서 최 소 사망 비를 보였고 제 4사분위 군에서 사망 비가 증가하는 양상을 보였다. 심혈관 질환에 대한 사망 비에 있어서는 남성과 여성 모두 제 3사분위 군에서 제 1사분위 군에 비해 유의한 사망 비 감소를 보였 고, 그 외 군에서 유의한 차이는 보이지 않았으나, 제 1사분위 군에 비해 낮은 사망 비를 보였다. ALT와 사망의 관계에 관한 기존에 많은 연구가 이루어져왔고, 연구에 따라 결과의 차이를 보이기도 하나 전 체적으로 정상 범위 내에서 ALT의 증가는 전체 사망의 감소 및 심혈 관 질환으로 인한 사망의 감소와 연관되는 것으로 알려져 있

어,14,18,20,22,23,27) 이번 연구의 결과와 비교적 일치하는 것으로 보인다.

혈중 ALT 수치 증가가 사망률 감소에 관여하는 원인 및 기전에 대 해서는 아직 명확히 밝혀져 있지 않으나, ALT의 감소가 노쇠화 및 근 감소증과 관련되는 것으로 알려져 있다. 혈중 ALT 증가는 간에서 주 로 기인하나 일부는 골격근에서 기인하기도 한다.¹⁸⁾ 따라서 혈중 ALT의 감소는 근감소증으로 인한 골격근의 감소와도 관련되어 있 을 것으로 가정할 수 있으나, 아직 이에 대한 연구는 부족하다. 또한, 기존 연구에서 연령 증가에 따라 ALT 감소 소견이 보였으며,^28,29) ALT 가 중간값보다 감소한 군에서 노쇠 정도 증가 및 사망률 증가 소견도 동반되었다.¹⁸⁾

본 연구에서는 사망 비 산출에 있어 연령, 체질량지수를 보정하였 으나 노쇠 정도와 근감소증을 판단하기 위한 변수는 포함시키지 못 하여서, 그러한 변수가 ALT 감소와 관련된 사망 비 증가에 관여하였 을 가능성을 배제할 수는 없다. ALT의 감소가 전체 사망의 사망 비 증가 및 심혈관 질환으로 인한 사망 비 증가에 미치는 원인 파악을 위해 노인을 비롯한 노쇠 정도가 높은 인구를 대상으로 한 연구 및 이중 에너지 엑스선 흡수계 검사 결과, 악력 검사 결과 등 근감소증 을 평가할 수 있는 변수³⁰⁾를 포함한 연구가 향후 필요할 것으로 보인 다.

또한, 본 연구 결과의 해석에 있어, 본 연구는 상대적으로 심혈관 질환에 취약한 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구라는 것을 염두에 두어야 한다. 기존 연구 결과에서 ALT 감소에 따른 사망 증가 추세 는 주로 노인 인구,^23,31) 중간값 이상으로 체질량지수가 높은 군,³²⁾ 당

뇨병 환자^16,17)에서 더 뚜렷하게 나타나고 있으며, 특히 심혈관 질환

사망에서 이러한 양상이 가장 두드러진다. 본 연구는 심혈관 질환에 대해 취약한 당뇨병 환자를 대상으로 하였고 역시 ALT 감소에 따른 사망 증가를 확인하였다. 그러므로 본 연구 결과에서도 알 수 있듯 이 당뇨병 환자에 있어 ALT를 비롯한 간기능 수치에 대한 주의가 필 요할 것이다. 그리고 이에 대한 정확한 평가를 위해서는 추후 연령, 당뇨병, 고혈압, 이상 지질 혈증, 흡연, 심혈관 질환 과거력 등 심혈관 질환의 위험 요소를 포함한 다각적 연구가 더 필요할 것으로 보인다.

본 연구는 몇 가지 한계점을 가진다. 첫째로 이 연구는 건강 검진 을 받은 대상자만을 포함하는 국민건강보험 공단 자료를 활용하였 기 때문에 2년에 1회가량 건강 검진을 받는 현 연구의 대상자들은 그 렇지 않은 사람들에 비해 자신의 건강에 대한 큰 관심을 가지고 있 으며, 건강 관리에 더 충실하여, 선택 편견을 가져올 수 있다. 둘째로 이 연구에서는 체질량지수 외의 허리둘레를 포함한 신체 계측 지수 가 부족하여 신체 구성 상태에 대한 평가를 하기 어려웠다는 것이 한계점으로 볼 수 있다. 그럼에도 이 연구는 몇 가지 강점을 가진다.

첫째로 이 연구에 사용된 국민건강보험 공단 코호트 자료는 혈중 간 효소 수치와 사망에 더불어 연령 체질량지수, 흡연 여부, 음주 여부,

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사회경제적 계층 등 다양한 요소를 포함함으로써 다양한 변수에 대 한 보정을 통해 더 의미 있는 분석이 가능하였다. 둘째로 이 연구는 3 만 명이 넘는 당뇨병 환자를 포함시킨 대규모 연구로 정상 범위 내에 서 혈중 간 효소의 변화에 따른 사망 비의 변화에 대해서도 결과를 얻을 수 있었다.

결론적으로 본 연구에서 혈중 GGT 수치 증가는 남성에서 전체 사망률과 심혈관 사망률의 증가에 유의한 영향을 미치는 것으로 나 타났으나, 여성에 있어서 혈중 GGT 수치의 증가는 심혈관 사망률에 유의한 영향을 미치지 못 하였다. 한편 혈중 AST와 ALT 수치는 전체 사망률과 U자에 가까운 관계를 보였고, 정상 범위 내에서 AST와 ALT 수치의 증가는 전체 사망률의 감소와 관련된 것으로 나타났으 며, 심혈관 사망률에 있어서는 낮은 ALT에서 오히려 사망률이 더 증 가하는 것으로 나타났다. 따라서 당뇨병 환자에 있어서 혈중 AST, ALT 수치의 증가와 더불어 감소 또한 사망의 위험 요인으로 볼 수 있 으며, 임상에 있어 이에 대한 주의가 더 필요할 것으로 보인다. 특히 ALT 감소와 사망률의 증가에 있어 노쇠화가 미치는 영향과 관련하 여, 향후 고연령층 등 심혈관 질환에 대해 취약한 계층을 대상으로 한 연구가 더 필요할 것으로 보인다.

요 약

연구배경:

혈중 간 효소 수치는 간 손상 정도 파악의 지표로 흔히 사용되어 왔으나 최근 연구에 따르면 감마-글루타밀 전이효소 (GGT), 아스파테이트 아미노 전이효소(AST), 알라닌 아미노 전이효 소(ALT)와 같은 수치는 전체 사망 및 심혈관 질환으로 인한 사망에 도 영향을 미치는 것으로 밝혀지고 있다. 이 연구에서는 심혈관 질 환에 취약한 당뇨병 환자를 대상으로 혈중 간 효소 수치가 사망에 어떤 영향을 미치는지 파악해 보고자 한다.

방법:

본 연구는 국민건강보험 코호트 자료를 사용하여 2003년에서 2008년까지 건강 검진을 받은 당뇨병 환자를 대상으로 하여, 전체 대 상의 혈중 GGT, AST, ALT 수치 사분위 군에 따라 사망 비의 차이를 구하였다.

결과:

35,996명의 참가자 가운데, 21,946명은 남성이었고, 참가자들 의 평균 연령은 56세, 참가자들의 평균 GGT, AST, ALT는 각각 36 IU/

L, 25.9 IU/L, 25.9 IU/L였다. 제 1사분위 군과 비교할 때 GGT에 있어 남성과 여성 모두 제 4사분위 군은 유의하게 높은 전체 사망 비, 심혈 관 사망 비를 보였다. AST와 ALT에 있어 남성과 여성 모두 제 2, 3사 분위 군에서 제 1사분위 군에 비해 낮은 전체 사망 비를 보였고, ALT 에 있어 남성과 여성 모두 제 2, 3, 4사분위 군에서 제 1사분위 군에 비해 낮은 심혈관 사망 비를 보였다.

결론:

당뇨병 환자에 있어 혈중 GGT의 증가는 사망의 증가와 관련 이 있는 반면, 혈중 AST, ALT의 경우 어느 정도 범위 이하로의 감소 가 사망, 특히 심혈관 질환의 증가와 관련이 있는 것으로 보인다. 따 라서 당뇨병 환자의 GGT 증가와 더불어 AST와 ALT 감소에도 주의 를 기울일 필요가 있을 것이다.

중심단어:

간 기능 검사; 감마 글루타밀 전이효소; 아스파테이트 아 미노 전이효소; 알라닌 아미노 전이효소; 당뇨병; 사망률

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