Preparation of Tri-n-alkyl[³²P]phosphine Oxide for latent Treatment of Hepatic Tumors

Printed in the Republic of Korea

간암 치료를 위한

^件

^의 합성에 관한 연구

최강혁

・ 윤관식

유국현*

동국대

화학과 (2005.

4.

Preparation of Tri-n-alkyl^2P]phosphine Oxide for latent Treatment of Hepatic Tumors

Kang-Hyuk Choi, Kwan-Sik Youn, and Kook-Hyun Yu*

Department of Chemistry, Dongguk University, Seoul 100-715, Korea (Received January

4, 2005)

요 약.

중간체와

은

중요한 역할을 하고 있으

는

그 표지 화합물은 주로 생 화학, 유전학분야에서 이용되고

같은

주로

있을

연구가 미흡한 실정이다. 본 연구는

를 이용하여 림프관 조영제

색전물질로

Ultra-Fluid)

oxide를

하는데 그

두고 있다.

반응을

tri-w-alkylphosphine oxide를

성하였으며

의 경우 17%,

의 경우

dodecyl의 경우 52%를 얻었다. P-32교환반 응을 통해件円 poa를

그 교환수율은 96%이상이었다. [

P]

를

32P]phosphine

의

butyl의 경우

의 경우

의 경우 96%

주제어: LUF,

혈관조영의

리피오돌,

트리알킬포스핀옥사이드

ABSTRACT. The

element phosphorus, a component of low molecular

nucleic

an impor­

tant role in

body.

its labeled

have been studied

biology, genetic

so forth.

labeling compounds

insufficiently studied

part

despite many researches on

In

of application

of

32

H3PO4;

have

on

LUF (Lip- iodol Ultra-Fluid), an

have

hepatography

LUF

Tri-珏-alkylphosphine Oxide,

synthesized with

reaction

for

29% for

for

P-32 exchange

take pre­

cedence

of

reaction for preparation of precursor [32

POC13 of tri-/7-alkyl[

P]phosphine

Exchanging

is over

confirmed of Radio TLC scanner. The labeling

of tri-/7-alkyl[

oxide

60%&

and

96% respectively for butyl,

dodecyl

Keywords: LUF, Oily

Lipiodol, [32

PO

32

서 론

원소

은

저분자의 중간체나

등

구성원소로서 존재하며

에너지

의 중요한

하고

P-32,

을

다

양한 연구가 가능하다.

P" 방사핵종인

의

이용화합물은 [支

ATP(Adenosin

32

32

5'-[oc-32

둥이

있으며, 생화학적

반응 경로를 알기위한 추적자로서 응용되고 있다尸 그

동위 원소

는 세

수 있다.

의 암

괴사작용화을 나타내는 Ho-166는 선

핵종으로 仇

g

는

皿에너 지가

MeV

고十 유사한 특징을 가지며,

P-32 응용

지표가

수 있다.5

본

p

H3PQ에 대한 응용연구개발의

으로

방사성치료효과를 갖는

가 표 지된 오일형 혈관 조영

(oily

agent)의

목적을 두고

오

혈관 조영 의약품은 대표적으로 LUF(Lipiodol Ultra-Fluid)

있으며 리피오돌(Lipiodol)이라

기도 한다. 리피오돌은 요오드가

양귀비씨 오

(Iodinate poppyseed oil)로서

가지고

간암과 같은 종양

대한

특 성을

있다.$ 또한 점도가 높아

관 부위

조직에 영양을 공급하는

나타내기도 한다. 그 원인은

각 분지에서

장력에 의

많은 혈류가

유입되는

혈류역

기 인한다.9

, 색 전현상을 응용한

치료 방법으로는

투여하여

조직 을 괴

키 는 경 동맥 화학 색

요법 (Transarterial

방사능

표

비절제치료 가능 성과

연구사례가

한

유사체는

Iodine-131, Yttrium-90

표지하여 사용하고 있으나 투과성

높은 y선과 에너 지가

선으로

영향을 미치므로 이 에 대한 보완

필요하다고

수 있다(7 况

방사성

동위원소

는 암세포괴사에 필요한

한 에너지를 갖는 伊붕괴를 하며 최대비정

780

cm?

로

물 상태에서

까지만

미치고 있다. 색전현상을 나타내는 의약품을 제조하

Table

1.

nuclear

treatment Radiois

Decay

Energy (MeV)

T-131 8.06d

P" Y P" (0.606), 丫

Y-90

p- ^2.28

Ho-

166 26.8d P-,Y

P-32

14.3d p-

기 위해서는 먼저

근거한

있는

제조가

피오돌과 유사성질을 갖는

갖는

의 제조와

화합물에 동위원소

를 도입한 리피 오돌 유사체를 합성을

리피오돌

인을 갖는

oxide"心

방사성 동위원소 p-32

도입한

[

P]phosphine

를

성하였다.

실 험

시약

재료

방사성

동위원소

는 한국원자력 연구소에서

산된 鬥 ＞]

이용하였으며,

oxychloride (POCI3)

Fluka제품을,

용 메탄올과 에탄올은 Aldrich제품을 사용하였다. 그 외의 시약들은 분석용 특급시 야을

사용하였다. 방사성 동위 원소를 이용한 실험을 위해 반응 초자 기구는 Aldrich사의 KONTES

KIT를 이용 하여 간이

사용하였다.

합성

확인에 사용한

는 Merck사의 Silica

60 F254를

발색 기구

닌히드린

를

은 Bomen

FT-IR

은 Varian

Gemini

이용하였으며

기초과학

고성능

크로마토 그래포]/질량분석기(El, FAB)를

로마토그램은 Bios

System 200 imaging scanner와

이용하였다.

GBC

Equipment Pty

사

Integra XMZ-Australia)의 ICP-AES4 사용했다.

비교물질 IH-/i-alkylphosphine

Oxide

동위원소 도입가능성

표지화합물

비교

자료를 얻기 위해

아닌 안정한

를 이용하여

합성하였다.

분위기하에서

ether)용매

브롬화알킬 (Alkyl bromide)

당량

mol)

당량(0.04 mol, 0.97 아을 넣고

。

：에서

안 교반을

Grignard 시 야을 제조하였다. 그

1

당량(0.01 mol,

에 해당하는

를 소량씩

첨가하고 0°C,

하에서 2

동안 반응시킨

1. POCI3, Et2O, cooling ( 0 °C )

3 R-MgBr

2. MeOH, celling ( 0 °C ) 3. KMnO4 / CH2CI2 / H2O

Tri-

；

oxide

6

heptyl(C

H

octyl(C8

17), dodecyl(C12

)

다. 메

탄올로

후 감압증류하였다.

유물에 50 ml

M

용액으로 세척을

100 ml

염화메틸렌 (Methylene 사

를

유기층을 추 출하였다.

ml의 0.5 M

를 이용하여

ml 의

로

의 증류수로 3회

였다. 0.1 M

로

로 만든 후 20

포화용액으로

회 세척하였다. 무수

를 이용하여 건조시켰으며 감압증류

후

크로마

tri-z2-alkylphosphine

얻었다. 이때 수득율은

-Tri-z2-butylphosphine oxide:

Chloroform=l:l): Rf= 0.68.NMR(CDC13

);

1.60 (m,

9H). MS(EI, M+

C i 2H27OP, cald

218.18, found

-Tri-z2-hexylphosphineoxide:yield 26.5%.

TLC (Chloroform:

MeOH=20:l): &

NMR(CDCL);

1.62(t, 6H)

24H),

+

C i 8H39OP,

for 302.27, found

-Tri-z2-heptylphosphineoxide:yield

29.9%. TLC(Chlorofomi:

MeOH=20:l):

=0.41.NMR(CDCL);

1.63(t, 6H)

+

for 344.32, found 344.32

-Tri-z2-octylphosphine oxide:

TLC(EA:

Hexane=3:l): &=0.65.NMR(CDCL);

1.65(t, 6H)

+

C24H5QP,

for

found

-Tri-z2-dodecylphosphme

oxide: yield 52.1%.

Hexane=l:5):

=0.57.NMR(CDCL);

1.58(t, 6H)

60H),

9H). MS(FAB,

cald

found

[32

P]

o

Cl—P-CI + [32P]H3PO4 - < CI-32P-CI + H3PO4

Cl Cl

[

32

제조는

에 의해 제시된 평 형 상태교환방법 을 이 용하였다.

아크릴판을

Microscale vial에

mCi[32P]

를

질소가스를

의

를

에

후

24

교환

32P] POCI3를

수율로 제조하였다.

표지화합물

Tri-n-aU^l[32P]-phosphine Oxide

합성

의해 [

POCI3

후 실온

조건과질소분위기하에서 다이에틸에테르 용매에 브

롬화

알킬

녹인 후

0.1 g을 첨가하여

시 약을 생성하였다. Mg이

녹은

후

mCi

[

POCI3 0.5

0

조건에서

동안

중

대기압

60°C 조건에서

이용하여

제거하고 1

의

M

로

소량 넣은 후 0.5

0.6 M

와

의

M

로

의 증류수

1.32

POCI3

Et2O, co

ng (0

nR-MgBr a

32

2. MeOH, cooling (0°C) r/、r

3.

/ CH2

/

Tri-77-

[32

oxide

R=butyl(C4

octyl(C8

2

5)

로 3

회

0.5

의 0.1 M

로 세척

2 ml의 염화나트륨

회

수분과 용매를

위해 Microscale

용

이용하여 용매를 제거하였다. 합성

라디오크로마토二1램을

P]phosphine oxide의 경우

tri-w-dodecyl[

P]phosphine

경우

결과 및 고찰

비교 물질의

합성

점도에

따른

장기

물 질을 합성하기위해

다른 화합물을

성해야 한다.

부틸(butyl), 옥틸

데실

의 4

탄소수를 변화시켜

유사체인

의

모

반응은

용기 반응으로 진행하였으며, 비교물

통해

인하였다.

반응을 통해

oxide을 합성하는데

변화는 시작물질인

종류,

밀봉상태, 수분 및 반응온도에

할로겐화알킬 선택에

소화 알킬(R-C1)은 온도 변화

°C,

°C, 50

3)를 주 어도

진행되지

브롬화 알킬 의

낮은 온도에서도 반응이 진행되었으며, 발열 반응으로

조건에서 실험을

충 분한

못하는 경우

의

한 발열반응이므로 0

： 조건에서 소량씩 첨가하여

응을 즈!행하였다.

따르는 합성수율(7泌/e

2

때 가장 좋은

수

반응시간이

고형화가 진행되는

따른

수율을

사슬길이가 길어질수록 수율의 증가를

수

Table 2.

Synthetic

depending

time

Time

2h 5h 12 h

Tri-n-butylphosphine

Yield 16.8 %

%

짐

%

%

짐

Yield 52.1 %

%

짐

슬의 길이가 길어질수록 극성의 정도가 더 작아짐에 기인한

합성된 화합물을 추출하는

정에서 세척

기인한다고

수

억제하기 위 해서 증류수 세척시 포화

수용액을

석효과

out)를

손실되는

수

리피오돌의 비중은

1.28이며 2UC에서 오스트발트 (Ostwald) 점도계를 이용하여

대한 상대점성도

확인한 결과 33.28

이었다.

alkylphosphine

비교분석을 한 결과

경우

[.(方을

[i^c]

는

mPa-s

점액성을 확인하였다.

의 경우 상대비중이

1.2

[mnd가

mPa-s

액체였으며 도데실의

우 고체 상태 이었다.

件月

방사능 동위원소

는

S(n,p)

P 핵반응에 의해

최종생산물은

H3PO4

생산과정

존재할

있는 다른

주로

이 용되는 표적물질, 표적 용기

화학물질에 의

나타날 수

표지화합물을 제작하는

방해 요인으로 작용할

표지화합 물의

H3PO4의

순도를

한다. 확인방법

습식

에

한 음이온

과

AES를

양이온 분석하였다. 원자력

H3PO4는

후 음이온과 양이온을 분석하였다. 음이온

CT,

가 존재하였으며 가장

포함하는

임이 확인되었다. 양이온의

방사성 붕괴가 검 출되지 않은 [

PO

용액 1 ml을

배로

분석을 하였다. 그

10 ppm,

ppm, Al

그리고 Si

ppm으로

분석

과 나타난 용액 속에 주로 존재 하는

온은

온

친핵치환 반응을 방해하 지

이탈기로

표지

문 제가 되지

원자력연구소에서 생산되는 [32

H3PO4는정제

사용이

확인되었다.

Tri-/i-alkyl[

합성

Fig. 1. Radio TLC

chromatogram

[32P] POC13

CH

C2H5

Table3.

Exchanging condition and its yield

[

PO4

Time(h) yield

0.3 ml

0.3 ml

0.3 ml

80

0.3 ml 0.5

hard

의 아크릴

실험실

오염을

위해

회용 실험기구를

[

의 합성은 반응시간 및 온도가 가

작용한다.

반응시간 이

경우 고형화가 진행되고, 온도가 낮을 경우 교

진행되지 않았다. 교환여부

에탄올 로 반응을

후 방사능 라디오크로마토그램

을 이용하였으며

&값은

였다. 최대

에서 0.3 ml POCI3,

32

H3PO4을 105。

24 h

96%

표지

화합물 제작 시 표지 수율의

사성 동위원소의

양과 사용

초 순

등 여러 환경에

변화된다. 사용 방사능동 위원소의

진행된 후 합성하였을 경우

대적으로

낮았으며,

순도 또한 큰

영향을

표지수율을 높이기 위해

반감기가

H3PO4

를

이와 같은 합성조건에서

는

일 때 최대값이 나왔으며

2에서

같이

P]phosphine oxide의

tri-z?-octyl[32P]phosphine oxide의 경우

oxide

경우 96.0%°] 었다.

슬길이의 변화에 따르는

수득율이

않았다.

결

론

치료용

P-32 표지

tri-z?-alkyl[

P]phosphine

를

결과 그

60%이상이었

이에

기초적

제시하였다. 이

­

현상에

간암 축

척물질로서

변화를 주어

색전현상과 방사능

병행한 방사색

전요법 (Transartcri

이 라는 새로

운

그 의의를

있다.

및

진행되면

방사성

의

가치를

되리라

Fig.

2. TLC

tri-n-alkyl[32

32

(b) tri-n- octyl[32

(c)

본 연구는 원자력연구개발과제

하나로

연

의해 수행되었으며,

수행

에

원자력의학원

에

글을 드립니다.

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