대한내과학회지 : 제 56 권 제 1 호 1999
서 론
전신성 홍반성 낭창 (S y s tem ic lu pu s er y th em a tos us : 이하 S LE )은 대표적인 자가면역 질환으로 세포성 면역 반응의 결함과 체액성 면역 반응의 항진으로 특징지어 진다1). 아직 정확한 원인이 밝혀지지 않았으나 자가 항 체 및 면역 복합체에 의하여 신체내의 조직과 세포들이 손상받는 것으로 알려져 있다1).
S LE 환자에서 나타나는 빈혈의 경우 대개는 용혈성 빈혈이 주요 증상으로 나타나지만 드물게는 재생불량성 빈혈을 나타내는 경우도 있다1). S LE 환자에서 재생 불량 성 빈혈이 동반된 예는 국내에서 15세 여아에서 S LE 진 단후 4년간 부신피질 호르몬 사용하던 중 부작용으로 쿠 싱 증후군의 증상과 함께 성장지연, 말초 혈액의 범혈구 감소, 골수의 저충실도, 고관절의 무혈성 괴사를 보여 선 택적 혈장분반술( plas m a pher es is )시행 및 정맥 스테로이 드 치료를 동반하고 이후에는 경구용 부신 피질 호르몬 제로 유지하여 말초혈액의 정상화와 골수소견에서 세포 충실도의 현저한 증가를 보였던 예가 있었다2). 그러나 중증 S LE 환자에서 혈장 분반술과 정맥 스테로이드치료 또는 혈장 분반술만으로 치료한 경우는 치료종결후 거 의 50% 에서 병의 악화를 보였으며 치료후 자가 항체와 면역 복합체의 계속적인 증가를 보여 치료전의 역가를 넘는 경우도 볼 수 있었다3-5). 이런 항체 생성의 증가는 n eg a t iv e fe ed b a c k e ffe ct 로 인하여 생기는 것으로 이런 항체 반향현상은 혈장 반출 치료와 동시에 대량의 면역 억제제를 사용함으로써 방지할 수 있다6).
접 수 : 1998년 4월 28일 통 과 : 1998년 11월 24일
본 저자들은 재생 불량성 빈혈과 신증후군이 동반된 S L E 환자 1예에서 p la s m a filt r a t ion 과 s y n c h r on ize d cy cloph os pha m ide 치료를 사용하여 동반된 두가지 합병증 모두에서 임상적 호전을 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.
증 례
환 자 : 원○숙, 여자 33세
주 소 : 전신 쇠약, 고열, 잇몸 출혈
병 력 : 본 33세 여환은 2주전부터 시작된 전신쇠약증 세와 고열을 주소로 1996년9월3일 본원 응급실 경유 내 과에 입원하였다. 내원 당시 문진상 전신쇠약감, 고열, 체중감소와 구강궤양이 있었다.
이학적 소견 : 내원당시 혈압은 130/ 70 m m H g , 체온 38.9℃, 맥박수 80회/ 분, 호흡수 20회/ 분이었다. 급성병색 을 띠었고 쇄골상부에 다발성 점상 출혈 병변소견이 보 였으며, 결막은 창백하였고 잇몸 출혈소견이 보였고 왼 쪽 쇄골 상부에 경정맥 림파절이 촉진되었다.
검사실 소견 : 말초혈액 검사상 혈색소 8.1g / dl, 헤마 토크리트 24.0% , 혈소판 3000/ m m 3, 백혈구 800/ m m 3 (중 성구 73% ,임파구 12% , 단핵구 3% ), r eticulocy te cou n t 0.5% 이었고 말초혈액 도말 검사상 an is ocy t os is , poik ilo- c y t os is , t e a r d r op ce ll, e lip t oc y t e , fr a g m e n t e d r e d b lood c ell, le u k ope n ia 소견이 보였으며 내원 당시 시행 골수 검 사상 h y pocellula r m a r r ow (< 20% )소견으로(F ig . 1) 재 생 불량성 빈혈 진단기준에 합당하였다7). 혈청 생화학 검사상 혈중 요소 질소 10.2m g/ 이, 크레아티닌 0.8m g / dl, c a lc iu m 7.0m g / dl, in or g a n ic p h os ph or u s 2.8ｍg / d l, 총단 백 4.9g / dl, 알부민 2.2g / dl, A LT / A S T 41/ 117 U / L이었 다. 혈청 F e 48u g / dl, T IBC 151u g / dl 이었다. 시행한 면
재 생 불 량 성 빈 혈 과 신 증 후 군 이 동 반 된 전 신 성 홍 반 성 낭 창 환 자 에 서 p la s m a f ilt r a t io n 과 s y n c h r o n iz e d
c y c lo p h o s p h a m id e 치 료 1 예
아 주 의 대 알 레 르 기 - 면 역 내 과 , 혈 액 종 양 내 과 *
박 지 원 ・ 최 소 연 ・ 김 현 수 *・ 남 동 기 * 김 효 철 *・ 김 희 연 ・ 박 해 심 ・ 남 동 호
－ K ore a n J ou rn a l of M e dic in e : V ol. 56, N o. 1, 1999 －
역학적 검사상 항핵항체 (A N A ) 1:2560 양성으로 균질 형 (hom og enous pattern)양상을 보였으며, 항DNA 항체는 1:160 양성이었고, 혈청면역글로블린치는 Ig G 1090m g / d l, Ig A 188m g / d l, Ig M 57m g / dl 이었다. 혈청 보체치는 C3 25m g / d l, C4 < 9m g / d l로 감소되어있었다. 적혈구 침 강속도는 14m m / h r 이었다. 소변검사 상에서는 단백뇨 ( 3+) 와 혈뇨소견 보였으며 24시간 소변 검사상 단백뇨 는 1715m g / da y 이었다. 전신성 홍반성 낭창진단하에 스 테로이드 puls e 치료와 pla s m a ph er es is 및cy cloph os - ph a m ide 투여 권유하였으나 치료거부하고 자퇴한 이후 2
개월이 지난 상태에서 잇몸출혈이 다시 발생하여 다시 본원 내과로 입원하였다.
자의 퇴원 이후 2달후에 다시 내원하여 시행한 당시 말초혈액 검사상 헤모글로빈 6.3g / d l, 헤마토크리트 20.7% , 백혈구 1600/ m m 3, 혈소판 3000/ m m 3 였고 혈청 생화학 검사상 혈중 요소 질소 12.3m g / dl, 크레아티닌 0.8m g / d l, c a lc iu m 7.9m g / d l, in or g a n ic p h os ph or u s 4.5m g / d l, 총단백 5.8g / d l, 알부민 2.2g / d l, A L T / A S T 33/ 18 U / L, 총 콜레스테롤 224m g / dl, P T / P T T 10s ec / 35s ec였다. 혈청 면역검사상 A NA 1:2560 ( hom og e n ou s ), a n t i- D N A 1:160 양성, Ig G 1330m g / d l, Ig A 262m g / d l, Ig M 75m g / dl, A n t i- S m 음성, Ro 음성, La 음성, C oom b s ' t e s t ( d ir e c t & in d ir ec t ) 음성, a n t i- pla t e le t a n t ib od y 양 성, pla t elet - a s s oc ia t ed Ig G 음성, a n t ip h os p h olipid a n t ib o d y 음 성 이 었 다 . 24시 간 소 변 검 사 상 단 백 뇨 는 72 50m g / d a y , c r e a t in e 청 소 율 은 76 .0m l/ m in / 1.73 m 2이 었 다 .
치료 및 경과 : 내원후 환자는 3일간의 고용량 경구 스테로이드 (pr edn is olon e 60m g / day )에도 혈소판 상승 보이지 않아 스테로이드 puls e 치료 (m eth y lpr edn is olon e 1.0g iv × 3da y ) 시행하였다. 이후 다시 고용량 경구 스 테로이드치료하에서 1주 경과 후에도 반응없어서 pla s m a filt r a t ion ( 60m l/ k g ×3d a y )과 함께 pla s m a filt r a t ion 종료 T a b le 1 . la b or a t or y fin d in g s of h em a t olog ic a n d r e n a l p a r a m et er s
96.9 .3 96.11 .11 96.12 .16 97.3 .5 97 .6.11 97 .11.5 98.3.2 98 .6.23
H b ( g / d l W B C ( / m m 3)
P lt ( / m m 3) U r i.p r o t ( m g / d a y )
8 .1 800
3k 171 5
6 .3 510 0
16k 725 0
10.4 840 0 113k 142 7
11.0 850 0 222 k 635
11.1 77 00 195 k 7 4
11.6 77 00 203 k
6 3
12 .0 63 00 23 0k
*P la s m a filt r a t on a n d s y n c h r on iz ed c y clop h os p h a m id e t h e r a p y w a s d on e fr om 21 N ov em b er 1996 t o 24 N ov e m b er 1996.
T a b le 2 . la b o ra t o ry f in d in g s o f im m u n o lo g ic p a ra m e t e rs
96.9. 9 6.11 96.12 97.3 97 .6 97 .11 98 .5
Ig G ( 91 6- 1796m g / d l) Ig A ( 93 - 3 65m g / d l) Ig M ( 36- 200m g / d l) C 3( 65- 12 5m g / d l) C 4( 12- 43m g / d l)
A N A a n t iD N A
109 0 18 8 5 7 2 5
< 9.0 1 :25 60
1:160
1300 262 75 23
< 9 .0 1:2560
44 7 9 8 3 2
< 9.0 1:256 0
6 18 84
1 00 20 1:80 1:40
687 89 83 75 13 1:3 20
1:10
8 24 1 19 92 71 13 1:160
1:4 0
968 148 95 76 14 1:1 60
*P la s m a filt r a t ion a n d s y n ch r on ized c y clop h os ph a m id e t h er a py w a s d on e fr om 21 N ov e m b e r 1996 t o 24 N ov em b er 1996.
F ig . 1 . T h e b on e m a r r ow b iops y s h ow e d a h y p oce llu la r m a r r ow ( c ellu la r it y < 20% ) .
－ J ee- W on P a rk , et a l : P la s m a filt ra t ion a n d S y n ch r on ized c y cloph os ph a m ide t h er a py in S L E w it h a pla s t ic a n em ia －
당일부터 s y n c h r on ize d c y c lop h os p h a m id e t h er a py ( 12m g / k g × 3d a y )를 시행하였다. 이후 고용량 경구 스 테로이드 (60m g / da y )복용과 함께 외래에서 1달에 1번씩 현재 12회째 m es n a 와 함께 cy clophos pha m ide 1g 을 정 맥주사로 투여받고 있으며 이때 시행한 혈청학적 검사 상 질병의 활성도를 반영하는 보체치와 항D N A 항체치 가 감소하였고 24시간 소변 검사상 단백질양도 감소하 였다. (T a ble 2, 3) 현재 경구스테로이드의 용량을 감량 하여 98년 3월 20일 아후 98년 6월 23일 현재까지 모든 약물치료를 중단한 상태에서 CBC 및 24hr u rin e pr otein 결과 소견상 정상이고 임상적으로 홍반성 낭창에 의한 임상증상이 없는 상태로 경과 관찰 중이다.
고 안
S LE 는 대표적인 자가 면역 질환으로 세포성 면역 반응의 결함과 체액성 면역 반응의 항진으로 특징지어 진다. 아직 정확한 원인이 규명되지는 않았으나 자가 항 체와 면역 복합체에 의해 신체 내의 조직과 세포들이 손 상 받는 것으로 알려져 있다1). 이런 조직의 손상은 여러 가지 면역기전의 이상에 의해서 일어나는데 첫째로 다 클론성및 항원 특이 T 와 B 림파구 세포 활성화, 둘째로 유전적 소인과 환경적 소인이 함께 작용하여 in a dequ at e r e g u la t ion of h y pe r a ct iv it y 로 인한 것 등이 그 요인이 된다1). 이 질환의 진단은 나타나는 임상양상 및 혈청학 적 검사에 의해 진단되어 진다. S LE 에서 보이는 혈액 학적인 문제인 빈혈은 여러 가지 기전으로 설명되고 있 다. 주로 용혈성 빈혈, 호산구감소증, 임파구감소증, 혈 소판 감소증 등으로 나타나며 흔히 자가 항체에 의한 적 혈구의 파괴에 의해 생긴다고 설명되고 있으며 이 경우 Coom b s ' t e s t 에 양성반응을 보이며 고용량 스테로이드 치료에 반응을 잘하는 것으로 알려져 있다1). 이 경우 스 테로이드에 반응 안하는 경우 비장 적출술을 시행하기 도 한다1). 드물게는 재생불량성 빈혈과 같은 이상을 나 타내기도 한다8).
재 생 불 량 성 빈 혈 은 주 로 골 수 에 서 의 e r y t h r o id , g r a n u loc y t ic , m e g a k a r y oc y t ic c ell의 부족에의해 조혈기 능의 장애로 pa n cy topen ia가 생기는 질환이다7). 재생 불 량성 빈혈에서의 조혈기능의 장애는 조혈모세포의 증식 및 분화의 장애로 일어나는데 대개의 경우 후천적 조혈 모세포 결손이나 면역 기전으로 설명되며 그 외에 성장
인자의 부족이나 미세 환경의 부족에 의해 기인 된다고 설명된다7). 주 원인으로는 주로 후천적 형태로 약물이나 v ir u s , c h e m ic a ls , r a d ia t ion , 결체조직질환, 임신등으로 설명되고 일부에선 유전질환(예:F an con i' s a n em ia )에서 보고되며, 환자의 혈청과 정상 골수조직을 in v itr o 실험 에서 각기 다른 농도로 배양한 결과 혈청내 항체가 조혈 기능을 방해한다는 실험결과도 보고되고 있다7, 9).
재생 불량성 빈혈의 치료는 여러 가지 방법이 제시되 고 있다. 먼저 보존적 치료를 시행하며 두 번째 경우 골 수이식을 할 수 있다7). 그러나 모든 경우에 골수이식이 시행될수 없고 골수이식을 시행할 수 없는 경우엔 면역 억제제인 a n tit hy m ocy te g lob ulin과 cy cloph os ph am ide 및 고용량의 경구 스테로이드 투여로 완치를 거둔경우 도 있으며 마지막으로 선택적 혈장 분반술 및 cy tox a n pu ls e t h er a py 를 시행하는 방법을 들수 있다7).
과거에 재생 불량성 빈혈이 동반된 S LE 환자에 대해 시행하였던 치료법으로 첫번째로 S t r ick er 10) 등이 2명의 S L E 여환에서 경구 a n d r og e n ( ox y m e t h a lon e) 과 부신피 질호르몬을 투여후 혈액학적 관해를 이룬 예를 보고하 였으며 그 후 S um im ot o등은 재생불량성 빈혈 및 용혈 성 요독증을 동반한 6세 S LE 여아에서 반복된 고용량 부신피질 호르몬의 치료후에 골수검사상의 회복과 혈액 검사상의 회복을 보인 예를 보고하였다8). 최근 Br ooks ' 등은9) 고용량의 부신피질 호르몬에 반응하지 않는 환자 에서 혈장 분반술을 통해 정상 조혈 기능으로 회복되는 것을 보고하였다.
최근 plas m a filtr at ion후에 cy clophos pha m ide puls e t h e r a p y 를 s y n c h r on iz a t ion 하는 치료법이 중증의 S L E 환자의 치료에 좋은 반응을 보았다고 소개되있다11).
E u le r 등은 신염, 폐렴을 동반한 중증S L E 환자를 대상으 로 상기 방법으로 치료르 한 결과 14명중 8명에서 평균 5.6년간의 약물 치료가 없이 S L E 에 의한 주관적인 임상 증상이 완전히 없는 관해 상태가 유지되었다고 보고하 였다12). 이러한 치료법의 효과는 첫째 병적 자가항체와 면역 복합체의 제거, 둘째로는 순환 자가항체의 감소에 따른 fe ed b a ck m e c h a n is m 을 통해 com p en s a t or y ly m ph oc y t e a c t iv a t ion 을 유도하므로써 활성도가 증강된 병적 클론을 cy cloph os ph a m ide 주사를 통해 제거하는 기전으로 설명하고 있다12).
이러한 P las m a filt ra t ion 과 s y n chr on ized cy clophos - ph a m id e치료법의 효과를 보다 객관적으로 증명하기위
－ 대한내과학회지 : 제 56 권 제 1 호 통권 제 461 호 1999 －
한 dou ble- blin d pla cebo- con tr olled m ulticen t er t ria l이 현재 진행중이다13). 본 저자들은 재생 불량성 빈혈 및 신 증후군이 동반된 S LE 환자에서 일차적으로 고용량 s t e r oid 정맥주사 요법을 시행하였으나 치료에 반응이 없어서 최근 중증 S LE 의 치료방법으로 거론되고 있는 pla s m a filt r a t ion 와 s y n ch r on iz ed c y c lop h os p h a m id e 치 료법을 시행하여 임상적인 호전을 경험하였기에 이를 보고하는 바이다. 이 치료방법은 중증 S LE 의 효과적인 치료방법의 하나로 생각되어 지며 앞으로 이에 대한 진 행된 연구들이 필요하다고 판단된다.
요 약
전신성 홍반성 낭창은 전신에 여러장기를 침범하는 자가면역 질환으로 드문 경우에는 S LE 의 합병증으로 재생불량성빈혈이 동반되는 경우도 있다. 저자들은 재생 불량성 빈혈 및 신증후군이 동반된 중증의 S LE 환자 1 예를 보고하는 바이다. 33세 여환은 잇몸출혈을 주소로 내원하였으며 검사실 소견 및 골수조직 검사상 재생불 량성빈혈 및 신증후군이 동반된 중증의 S LE 로 진단 되 었다. 환자는 우선 고용량 스테로이드 정맥주사 치료를 받았으나 이에 반응하지 않았고 이후 시행한 pla s m a filt r a t ion 및 s y n c h r on ize d c y c lop h os p h a m id e 치료를 시 행하고 그후에 1 개월 간격으로 cy clophos pha m ide 정맥 투여로 치료하여 재생불량성 빈혈 및 신증후군에서의 임상적 관해 상태로 회복되었다. 본 저자들은 plas m a filt r a t ion 및 s y n ch r on ized cy c loph os ph a m id e 치료법이 중 증 S LE의 효과적인 치료방법의 하나로 생각되어 지며 앞 으로 이에 대한 진행된 연구들이 필요하다고 판단된다.
= A b s t r a c t =
P l a s m a f i l t r a t i o n a n d S y n c h r o n i z e d c y c l o p h o s p h a m i d e t h e r a p y i n S L E
w i t h a p l a s t i c a n e m i a
J e e - W o n P a r k , M .D ., S o - Y e o n C h o i, M .D ., H y u n - S o o K im *, M .D ., D o n g - K i N a m * , M .D . H u g h - C h u l K im *, M .D ., H e e - Y e o n K im , M .D . H a e - S im P a r k , M .D . a n d D o n g - H o N a h m , M .D .
D e p ar t m e nt o f A lle r g y an d cli n ical i m m u n o lo g y , D e p ar t m e n t o f H e m at o log y an d O n co lo g y *
S cho ol of M e d ici n e , S u - w on , K or e a
S y s t em ic lu p u s e r y t h e m a t os u s ( S L E ) is a m u lt is y s t em ic a u t oim m u n e d is e a s e. In r a r e c a s e, a p la s t ic a n e m ia c a n d ev e lop a s a com p lic a t ion of S L E . W e r ep or t a ca s e of S L E pat ien t w it h a plas t ic an em ia a n d neph r ot ic s y n d r om e.
A 33- y ea r - old w om a n w a s a d m it t e d b ec a u s e of g u m b le ed in g . A ft er la b or a t or y w or k u p in c lu d in g b on e m a r r ow b iops y s t u d y , s h e w a s dia g n os e d a s S L E w it h a pla s t ic a n em ia a n d n ep h r ot ic s y n d r om e. T h e pa t ie n t w a s in it ia lly t r ea t e d w it h h ig h d os e s t er oid p u ls e t h er a py . H ow ev er t h e pa t ien t d id n ot r e s p on d ed t o h ig h d os e s t e r oid t r e a t m e n t . W e t r ea t ed t h e pa t ien t w it h p la s m a filt r a t ion a n d s y n c h r on ize d c y c lop h os ph a m id e t h r a py follow ed b y m on t h ly in t r a v e n ou s c y c loph os p h a m id e t r eat m en t . Com plet e clin ical r em is s ion of h em a t olog ic a nd r en a l com plica t ions w as a ch iev ed in t h is pa t ien t . W e s ug g es t t ha t plas m a filt r a t ion an d s y n ch r on ized cyclophos pha m ide t her a py m ig ht b e on e of efffect ie t r ea t m ent m oda lit y in t h e m an a g em ent of s ev er e S LE pa t ient .
K e y W o rds : a p la s t ic a n em ia , s y s t e m ic lu p u s e r y t h e - m at os us , plas m afilt r a t ion , cy clophos pha - m ide, nephr ot ic s y ndr om e
R E F E R E N C E S
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－ 박지원 외 7인 : 재생 불량성 빈혈과 신증후군이 동반된 전신성 홍반성 낭창 환자에서 p la s m a filt r a t ion 과 s y n c h r on ized c y c lop h os p h a m id e 치료 1예 －
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