대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 □
임상강좌
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만성 신장 질환 환자에서 혈당관리
인하대학교 의과대학 내과학교실
남 문 석
서 론
당뇨병은 만성 신장 질환과 말기 신부전, 그리고 투석 치 료의 주된 원인이 되는 질병이다. 또한 만성 신장 질환은 당 뇨 환자의 탄수화물과 인슐린의 대사의 다양한 변화들과 밀 접한 관계가 있다. 따라서 당뇨 환자의 관리에 있어 만성 신 장 질환이 동반된 대사 이상을 숙지하는 것이 필요하다.
당뇨 환자에 있어서 말기 신부전, 투석 치료, 신장 이식 을 포함한 다양한 단계의 신 질환에 있어서 당뇨의 관리에 대해 최근 문헌 자료를 정리하였다.
Insulin and kidney
1. Renal metabolism of insulin
췌장에서 생성된 인슐린의 40～50%는 간 초회 통과(first pass)를 통해 대사되는 반면, 외부에서 주입된 인슐린의 30
～80%는 신장에서 대사된다. 따라서 외부인슐린의 대사에 신장은 주된 역할을 하고 있다. 신장에 도달한 인슐린의 65%는 근위세뇨관에서, 35%는 postglomerular peritubular vessel에서 대사되어 파괴된다.
인슐린과는 달리 C-peptide는 간초회 통과를 하지 않고 70%
가 신장에서 대사가 이루어진다. 따라서 정상 신기능을 가진 경우 endogenous insulin을 평가하는데 좋은 지표가 된다.
2. Effect of insulin on kidney
인슐린은 근위세뇨관에 위치한 수용체에 결합하여 Na/K ATPase 을 자극하여 나트륨의 재흡수를 증가시킨다. 또한 포도당과 인의 재흡수도 증가시킨다. 인슐린의 자체적인 혈 관확장작용을 통해 신 혈류를 10% 정도 증가시키는 역할을 하고, 이러한 혈역학적 변화는 내피세로 에서 생성되는 nitric oxide 와 관련되어 있다는 이론이 있다.
Effect of CRF on carbohydrate metabolism
1. Alterations in secretion and action of insulin 과인슐린 혈증(hyperinsulinemia)과 동반된 정상혈당반응 (인슐린 저항성), 혈중 C peptide의 증가, 반복되는 저혈당, 공복 시 고혈당과 포도당 내성 등의 형태로 신부전 환자의 인슐린 대사 이상은 표현될 수 있다.
만성 신장 질환 환자에서 secondary hyperparathyroidism 과 vit D 의 결핍이 칼슘과 인 대사의 변화를 초래하여 췌장 베타 세포의 인슐린 분비 능을 감소시킬 수 있다. Uremia로 인한 인슐린 저항성(insulin resistance) 은 이미 잘 알려진 대 사이상소견이다. 이는 uremic toxin으로 인한 oxidative, non oxidative pathway 의 변화, TNF-a, resistin, leptin, adiponectin 과 같은 adipocytokine의 변화, 그리고 빈혈, 대사성 산증에 의한 간접 반응 등으로 설명된다.
2. Alteration in renal clearance of insulin
신부전이 진행함에 따라 인슐린 청소율이 감소하며, uremia 가 진행함에 따라 근육이나 간에서 인슐린 catabolism 이 감소하게 되고, 인슐린의 반감기가 증가한다. 또한 신장 의 당 신생과정이 감소하고 uremia로 인한 식욕 부진과 체 중 감소가 일어남에 따라 인슐린 감량이 필요하게 된다.
American College of Physician 에서는 GFR 50-10ml/min이면 인슐린 용량을 25%, 10 ml/min이하면 50% 감량하여 사용할 것을 제시하고 있다. 투석을 하게 되면 인슐린 저항성이 개 선되고 인슐린 감수성이 향상되어 인슐린 사용을 감량해야 한다.
Effects of carbohydrate metabolism disorders on renal function
사구체 혈류 증가와 압력의 증가 그리고 신비대(renal hypertrophy) 가 당뇨병성 신증 환자의 고혈당에 대한 신장 의 초기 변화이다. 이는 인슐린 작용의 부족에 의한 현상이 며, 다양한 물질들이 여기에 작용한다.(gluconeogenic amino
－ 남문석: 만성 신장 질환 환자에서 혈당관리 －
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Table 1. Proposed glycaemic control parameters for diabetic patients with renal disease
acids, advanced glycated end products (AGEs), vascular endo- thelial growth factor, transforming growth factor-beta, growth hormone and insulin-like growth factor type-1 (IGF-1))
Glycemic control in diabetes with renal disease
1. 단계별 목표 혈당
엄격한 혈당 조절은 초기 당뇨 신증 환자에서 혈역학적 반응을 감소시키고 신장 크기를 유지하며 현성 신증으로 진 행하는 것을 늦추며 예방한다고 알려져 있다. 또한 투석 전 엄격한 혈당 조절이 장기 예후와 심혈관 질환, 다른 당뇨 합 병증, 영양 결핍등의 이환율과 투석 시작시의 사망률을 낮 추는 역할을 하게 된다. 따라서 치료 목표 혈당을 정상 신기 능을 가진 환자와 동일하게 엄격히 한다. GFR 의 감소, 투 석으로 인한 인슐린 저항성의 개선에 의해 저혈당이 빈번히 발생할 수 있고 hypoglycemic unawareness 의 위험성에 주의 해야 한다. 다양한 단계의 신 질환에서 제안하는 목표 당화 혈색소와 혈당수치는 표1과 같다.
신 이식 환자의 경우 이식 전 당뇨의 이환은 acute cor- onary syndrome과 사망률에 영향을 미친다. 또한 이식 후 발 생한 당뇨(post transplantation DM, PTDM)는 이식 신과 환자 의 생존을 감소시키게 된다. 따라서 이 경우의 목표 혈당은 투석 전 환자의 경우와 같이 엄격히 한다. 신 이식 환자에서 PTDM의 위험인자에는 인슐린 저항성, 고령, 높은 체질량 지수, 흡연, 이식 당시 C형 간염의 이환 등이 있다. 이에 대 한 추적관찰과 diabetes screening이 이식 환자의 생존율을 높이는 데 중요할 것이다.
2. 신질환 환자의 인슐린 치료
정상 신기능을 가진 당뇨 환자에서 Intensive insulin therapy (multiple injections or continuous subcutaneous insulin
infusion)가 기존의 conventional insulin therapy (once- or twice-daily injections)에 비해 신기능을 보호하는데 효과적이 다. 1형, 2형 당뇨 환자를 대상으로 한 연구에서 intensive insulin therapy를 통해 microalbuminuria 와 macroalbuminuria 의 발생이 줄어든다는 보고가 있다. 하지만 이러한 치료법 의 가장 큰 한계점은 저혈당과 체중증가이다. 저혈당의 경 우 자주 혈당을 측정하고 규칙적으로 일정량의 열량을 섭취 함으로서 예방 할 수 있을 것으로 생각한다. 하지만 비만 환 자의 2형 당뇨에서 인슐린으로 인한 체중증가는 비만도를 증가 시킬 수 있고 혈압상승을 야기 할 수 있어 주의 해야 할 문제점이다.
a. 혈액투석환자의 인슐린 치료
투석을 통하여 인슐린 저항성이 향상되고, 신기능이 떨어 짐에 따라 인슐린 청소율이 떨어져 인슐린 요구량은 줄어 들게 된다. 혈액 투석환자에서는 중간형 인슐린 2회, 신전 속효성 인슐린 1회 사용은 제안하고 있다. 또한 고혈당의 투석 액이 투석 동안의 저혈당을 예방하는데 효과적일 수 있다.
b. 복막투석환자의 인슐린 치료
투석액의 당분이 복막을 통해 지속적으로 흡수되게 되면 고혈당이 지속되어 혈당 조절이 어려워 진다. 따라서 혈당 조절을 위해서는 당분이 포함되지 않은 투석 액- icodextrin 또는 aminoacid 을 사용하는 것이 선호된다. 인슐린의 복막 주입은 parietal peritoneum으로 흡수되어 portal venous system 으로 전달되어 endogenous insulin과 비슷한 대사를 보여 피 하주입 인슐린 보다 더욱 생리적이다. 하지만 복막을 통한 지속적인 당분 흡수, 인슐린 흡수의 지연, 투석 관의 표면을 통한 인슐린 소실 등으로 더 많은 양의 인슐린이 필요할 수 있다. 또한 지방 대사의 이상, 복막염의 위험, 복막의 섬유
－ 대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 －
-S 670 - Table 2. Arguments in favour and against the utilization of intraperitoneal insulin in peritoneal dialysis patients
class Clearance mechanism Use in CKD stage 3 Use in CKD
stage 4
Use in CKD stage 5 sulfonylurea glimepride 100% Liver metabolism to
weakly active and inactive metabolites excreted in urine (60%) and feces (40%)
May use May use use with caution
Non SU
insulin secretagogues
nateglinide 85% Liver metabolism to weakly active metabolites excreted in urine (83%) and feces (10%); 15% excreted unchanged in urine
Use with caution
Use with caution
Use with caution, avoid if possible
repaglinide 100% Liver metabolism to inactive metabolites excreted in urine (10%) and feces (90%)
May use May use No data for
patients with CCr <_20 mg/mL exenatide Kidney metabolism,
proteolytic degradation;
excretion in urine
May use Not
recommended
Not recommended
sitagliptin Not recommended Reduce dose
to 50 mg/d
Reduce dose to 25 mg/d
Reduce dose to 25 mg/d Insulin sensitizers metformin Excreted unchanged in urine Not recommended Contraindicated Contraindicated
rosiglitazone Extensive liver metabolism to weakly active metabolites;
excreted in urine (64%) and feces (23%)
May use; no dose adjustments necessary
May use; no dose adjustments necessary
May use; no dose adjustments necessary
pioglitazone Extensive liver metabolism; active
metabolites; excreted in urine (15%) and feces (85%)
May use; no dose adjustments necessary
May use; no dose adjustments necessary
May use; no dose adjustments necessary
other acarbose Nearly 100% GI tract
metabolism; excreted in urine (34%), feces (51%), 2% excreted in urine as
drug or active metabolite
25-100 mg with meals
avoid avoid
Table 3. Noninsulin hypoglycemic agents for management of hyperglycemia in CKD
화, 드물지만 hepatic subcapsular steatonecrosis, malignant omentum syndrome 등의 합병증이 있어 인슐린의 복막주입 은 주의를 요한다.
3. 신질환 환자의 경구혈당 강하제 사용
대부분의 경구 혈당 강하제는 GFR의 감소와 더불어 용량 을 감소하여야 하며 biguanide의 경우 Cr 이 1.5 mg/dl이상 이면 금기로 알려져 있다. 인슐린 분비 촉진제 중 비설폰계 의 meglitinide 중 repaglinide 의 경우 간에서 완전히 대사가 되므로 신질환이 있는 환자에 사용해볼 수 있겠다. 표3은 만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)의 단계별 경구
－ 남문석: 만성 신장 질환 환자에서 혈당관리 －
-S 671 - 혈당 강하제 사용 권고 사항이다. (CKD stage 1,2에서는 상 대적으로 신장기능이 보존되어 있으므로 CKD stage 3～5의 용량을 살펴보았다.)
결 론
만성 신장 질환 환자에서 당 조절은 여러 다양한 요인들 (당뇨 내인적 요인, 신장 기능 저하, 병용 약물들의 사용)로 인해 일반화 시키기 어려운 현실이다. 따라서 다양한 단계 의 신장 질환을 가진 당뇨 환자를 대상으로 인슐린과 경구 혈당 강하제의 약동학적 연구를 대규모 집단에서 시행하는 것이 중요할 것으로 생각된다. 또한 각 환자 별 동반 질환과 신기능 손상, 신치환 술의 종류에 따라 개별화하여 치료 방 법을 모색하는 것이 주된 치료 방침이 될 것으로 생각된다.
REFERENCES
1) Iglesias.P, Diez JJ. Insulin therapy in renal disease. Diabetes Obes Metab, 2008 Feb 1. [Epub ahead of print]
2) Lubowsky ND, Siegel R, Pittas AG. Management of Glycemia in Patients With Diabetes Mellitus and CKD, Am J Kidney Dis.
2007 Nov;50(5):865-79.
3) Sezer S, Akgul A, Altınoglu A, Arat Z, Ozdemir FN, Haberal M. Posttransplant diabetes mellitus: Impact of good blood glucose regulation on renal transplant recipient outcome, Transplant Proc. 2006 Mar;38(2):533-6
4) Yu CC, Wu MS, Wu CH, Yang CW, Huang JY, Hong JJ, Fan Chian CY, Leu ML, Huang CC. Predialysis glycemic control is an independent predictor of clinical outcome in type II diabetics on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit Dial Int.
1997 May-Jun;17(3):262-8.