제 5장. 항생물질의 작용 기전

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제 5장. 항생물질의 작용 기전

Bacterial Targets for Antibiotics

항생물질이 미생물세포에 영향을 미치기 위해서는

미생물 세포 내로 침투

미생물의 증식과 생명유지에 필수적인 세포 내 구조 (작용점, target site)와 결합

그 세포 내 구조가 담당하는 대사 과정을 완전히 억제

세포 차원에서 항생물질의 영향

정균 효과 (bacteriostatic effect)

항생물질과 미생물 세포 내 구조와의 결합이 약하면 (또는 가역적), 항생물질의 효과는 세포의 증식을 억제하는 정도에 머물고 죽이지는 못한다.

정균효과를 나타내는 항생물질의 경우에는, 미생물 세포에서 그 항 생물질을 제거하면 미생물세포가 다시 증식할 수 있다.

살균 효과 (bactericidal effect)

항생물질이 세포 내 구조나 효소와 불가역적으로 결합하여, 그들이 갖는 기능을 완전히 억제한다면 항생물질은 세포의 증식을 억제하는

.

항생물질의 작용기전과 선택 독성의 관계

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미생물의 증식 단계

배지 중의 탄소원과 질소원을 세포 내로 끌어 들여 물질대사와 에 너지 대사에서의 주요 대사중간체 (key product)로 전환함.

Monomer (amino acid, nucleotide, glucosamine, triglyceride등)와 보조인자 cofactor를 생성함.

Monomer를 거대분자(protein, nucleic acid, peptidoglyean) 로 중합함.

거대분자를 초거대분자(ribosome, 세포벽, 세포막 등)로 조립함.

항생물질은 위의 단계 중 특정한 한 단계 또는 두 단계 이 상을 방해하여 세포 증식을 억제 .

항생물질의 작용기전과 선택 독성의 관계

이 세포 증식 억제 기전을 항생물질의 작용기전 (Mode of Action, MOA) 이라 한다 .

항생물질은 사람이나 동물체에는 독성을 나타내지 않고 , 감염된 미생물의 증식만 선택적으로 억제할 수 있어야 함 . 항생물질 작용의 선택성 (selectivity) 은 환경의 적응

과정 중에서 세포의 필수적인 기능을 그대로 유지하면서 생긴 , 세포 간의 구조적 및 생화학적 차이점에 근거 .

동물조직을 구성하는 세포인 진핵세포와 세균을 구성하는 원핵세포 사이에는 미묘한 구조적 , 생화학적 차이점이 있 음 .

항생물질의 작용기전과 선택 독성의 관계

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두 종류 세포 안으로 항생물질이 투과하는 정도의 차이 세포 내 항생물질의 농도는 투과력 (penetration) 에 의해 결정

어떤 항생물질의 투과력은 원핵세포와 진핵세포에서 서로 다름 .

Tetracycline

- 이 항생물질은 세균 유래의 무세포계(cell free system)와 동물세포 유래의 무세포계에서 거의 같은 정 도로 단백질 생합성을 억제한다. 그러나 살아있는 세포계에서 는 세균 세포의 증식만을 억제한다. 이것은 세균은 능동적으 로 (active transport) tetracycline을 끌어들여 억제 농도에 도달할 수 있으나, 동물 세포에서는 tetracycline이 확산으로 만 (simple diffusion)들어갈 수 있어 억제 농도에 도달할 수 없기 때문이다.

항생물질 작용의 선택성에 대한 세포 및 분자 수준에서 설명

동물세포에는 없고 , 미생물 (특히 세균) 세포에만 존재하 는 필수 조직에 대한 작용 .

Peptidoglycan 으로 구성된 세균 세포벽은 세균에 만 존재하고 , 동물 세포에는 존재하지 않는 구조  작 용기전상 다른 항생물질에 비해 선택성이 높다 .

세포막은 모든 종류의 세포에 존재하며 구조나 기능면 에서 큰 차이가 없다 .

그러나 세포의 종류에 따라 세포막에는 작은 차이점이 존재 - 곰팡이의 세포막, 동물세포의 세포막

항생물질 작용의 선택성에 대한 세포 및 분자 수준에서 설명

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두 종류의 세포 안에서 같은 역할을 하는 분자에 대한 항생물질의 친화력 차이.

세균에 존재하는 주요 대사과정이나 구조는 곰팡이나 동물세 포에도 존재한다.

그러나 이 대사과정에 관여하는 효소의 구조 사이에는 작은 차이점이 있음 - 이들 효소에 대한 어떤 특정 항생물질의 친 화력(affinity)에 차이.

세균 세포 효소에 대한 친화력이 강하고, 동물세포 효소에 대한 친화력이 약한 항생물질은 작용 선택성을 갖게 된다. 단백질 생합성 효소, RNA polymerase, dihydrofolate reductase의 작용을 억제하는 항생물질은 이 원리에 의해 선택성을 나타낸다.

항생물질 작용의 선택성에 대한 세포 및 분자 수준에서 설명

항세균성 항생물질은 그람양성, 그람음성 세균에 대해 서로 다른 항균력을 나타낸다. 이와 같은 항균력의 차이 점은 투과력의 차이점, 불활성화 효소의 존재여부, 작용 부위의 존재 여부에 기인한다.

대부분의 항생물질은 단순확산 (simple diffusion) 에 의해 세균 세포 안으로 들어간다. 따라서 세포 안으로 들어가는 항생물질의 양은 세포벽과 세포막의 물리화학 적 성질에 의해 결정된다.

세포막의 구조나 성질은 그람 양성 세균과 그람 음성 세 균 사이에 차이가 없으나, 세포벽의 경우는 그렇지 않다.

그람 음성 세균의 세포벽에는 그람 양성 세균의 세포벽 에는 없는 외막 (outer membrane) 이 존재한다.

항생물질 작용의 선택성에 대한 세포 및 분자 수준에서 설명

Teichoic acid

Bacterial Cell Walls

Gram (+) Gram (-)

Bacterial Cell Walls

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그람 음성 세균에서는 일반적으로 이 외막의 존재로 인해 항생물질이 쉽게 세균 세포 안으로 투과할 수 없다 

그람음성세균은 그람양성세균에 비해 항생물질에 덜 감수 성

어떤 세균이 항생물질이 작용하는 부위를 갖고 있지 않다 면 , 이 항생물질은 이 세균에 대해서는 활성을 갖지 못함

Mycoplasma 세균은 세포벽을 갖고 있지 않으며, 따라서 세포벽 생합성을 억제하는 penicillin등의 항생물질은 이 세균에 작용하지 않는다.

항생물질 작용의 선택성에 대한 세포 및 분자 수준에서 설명

세포벽 생합성을 억제하는 항생물질은

Peptidoglycan 생합성을 억제하는 것 (대부분) 과

그 밖의 세포벽 구조의 생합성을 억제하는 것으로 구 분 .

세포벽 생합성을 억제하는 항생물질의 공통점 살균적으로 작용 .

성장이 중지된 상태의 세포에는 작용을 나타내지 못함 . 이들 항생물질은 세포벽이 없는 세균에는 활성을 나타 내지 못함 .

세포벽 생합성을 억제하는 항생물질

G: N-Acetylglucosamine M: N-Acetyl muramic acid

Peptidoglycan의 구조.

N-acetylglucosamine-UDP, N-acetylmuramic -UDP(aa) ₅ 의 두 기본 단위 형성을 억제하는 것

D-cycloserine

The terminal two amino acid residues of the murein precursor lipid II consist of D-alanine, which is produced by the enzyme alanine racemase; the two residues are joined by D-alanine ligase.

Both enzymes are competitively inhibited by D-

cycloserine

Fosfomycin

Inactivating the enzyme UDP-N-acetylglucosamine-3- enolpyruvyltransferase, also known as MurA.

Peptidoglycan 생합성을 억제하는 항생물질

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두 기본 단위로 이루어지는 이중체 (dimmer) 형성단계 나 , 형성된 이중체가 성장 중인 peptidoglycan 쇄에 전 달되는 과정을 억제하는 것

Bacitracin, flavomycin.

쇄 (chain)와 쇄을 연결하는 단계인 cross-linking을 억제하는 것

b-lactam계 항생제 (Penicillin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem, monobactam)

Peptidoglycan 생합성을 억제하는 항생물질

Cell Wall Biosynthetic Pathway and

the Antibiotics Inhibitors

Schematic representation of the essential steps

of peptidoglycan synthesis in E. coli

Peptidoglycan synthetic pathway in E. coli

with known inhibitors indicated.

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단백질 생합성을 억제하는 여러 가지 항생물질의 작용기전은 구체적 인 면에서는 서로 다르며 그 억제 정도도 다름.

대부분은 정균적으로 작용.

그러나 단백질 생합성에 필수적인 구조와 불가역적 결합을 하는 항생물 질은 살균적으로 작용.

이들 항생물질에 의해 단백질 생합성이 억제되면, DNA, RNA, 세포벽 등 거대분자의 생합성에 2차적 영향을 미치게 되며, 그 결과로 세균의 성장은 억제된다.

단백질 생합성을 억제하는 항생물질은 매우 다양한데, 이들 항생물 질은 작용 부위에 따라 다음의 4가지로 분류

아미노산 활성화와 전달 반응을 억제하는 것 : mupirocin, borrelidin.

30S ribosomal subunit의 기능을 억제하는 것 : tetracyclin, 아미노 배당체 계 항생제 (streptomycin, gentamicin).

50S ribosomal subunit의 기능을 억제하는 것 : MLS계 항생제

(erythromycin, leucomycin, lincomycin, clindamycin, synercid), chloramphenicol, puromycin.

Ribosome 이외의 단백질 합성 관여 인자의 기능을 억제하는 것 : fusidic acid, kirromycin.

단백질 생합성을 억제하는 항생물질

The Inhibition of Protein Synthesis by Antibiotics

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30S

Tetracycline antibiotics (tRNA binding)

Tetracyclines

• Doxycycline• Chlotetracyclne • Clomocucline

• Demeclocycline • Lymecycline • Meclocycline

• Metacycline • Minocycline • Oxytetracycline

• Penemepicycline • Rolitetracycline • Tetracycline Glycylcyclines Tigecycline

50S

Ampenicols (translocation)

Chloramphenicol • Azidamfenicol • Thiamphenicol • Florfenicol

MLS (transpeptidation)

Macrolides

• Erythromycin • Azithromycin • Spiramycin

• Midecamycin • Oleandomycin • Roxithromycin

• Josamycin • Troleandomycin • Clarithromycin

• Miocamycin • Rokitamycin • Dirithromycin

• Flurithromycin • Telithromycin • Cethromycin

Lincosamides Clindamycin • Lincomycin

Streptogramins Pristinamycin • Quinupristin/dalfopristin

Oxazolidinone

(initiation inhibitors)

^Linezolid

30S and

50S

Aminoglycosides

-mycin (Streptomyces)

Streptomycin

Neomycin (Framycetin, Paromomycin, Ribostamycin)

Kanamycin (Amikacin, Arbekacin, Bekanamycin, Dibekacin, Tobramycin)

Spectinomycin • Hygromycin B Paromomycin

-micin

(Micromonospora)

Gentamicin# (Netilmicin, Sisomicin, Isepamicin) Verdamicin

Astromicin Other

Steroid antibacterials

(EF-G)

Fusidic acid

핵산의 합성을 억제하는 항생물질류

DNA 또는 RNA 전구체의 생합성을 억제하는 것

전구체의 중합, 즉 DNA 또는 RNA 생합성 단계를 억제하는 것 DNA 주형의 기능을 억제하거나, 중합에 관여하는 효소의 기능을 억제

(1) DNA template 기능을 억제하는 항생물질

DNA와 복합체를 형성하여 DNA의 주형 기능을 직접 막거나, 또 는 DNA에 절단과 같은 구조 변화를 일으켜 주형으로 작용하지 못하게 함.

이 계열 항생물질들은 세균 DNA는 물론 곰팡이 DNA, 동물 DNA 등 여러 DNA와 결합하므로 선택성이 약하고, 따라서 독성이 매 우 강함. 주로 항종양제로 사용.

Mitomycin류, bleomycin류, actinomycin D, daunorubicin (daunomycin), doxorubicin(adriamycin), distamycin, netropsin 등

핵산의 생합성 억제하는 항생물질

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(2) RNA polymerase 기능을 억제하는 항생물질

세균의 RNA polymerase는 동물 세포 RNA polymerase와 상당히 차이점이 있기 때문에 이 계열 항생물질은 보통 선택성이 강하다.

이 계열 항생물질은 증식중인 세균의 RNA 생합성을 선택적으로 억제하 며, DNA 생합성에는 영향을 미치지 않는다.

RNA 생합성의 일시적 중지는 세포에 치명적인 것이 아니며, 따라서 RNA polymerase 기능을 억제하는 항생물질은 주로 정균적으로 작용. 대표적인 항생물질은 ansamycin류 (rifamycin류, streptovaricin류 등)이다.

이중 rifamycin류가 가장 잘 알려졌으며, 특히 반합성 유도체인

rifampicin(rifampin)

은 항 결핵제등으로 중요하게 사용되고 있다. Rifamycin류은 세균의

RNA polymerase

와 불가역적 복합체를 형성 하여 작용한다.

핵산의 생합성 억제하는 항생물질

(3) 복제 효소 기능을 억제하는 항생물질

세균의 DNA polymerase 기능을 선택적으로 억제하는 항생물 질은 아직 보고된 바 없다.

세균 DNA gyrase 기능을 선택적으로 억제하는 항생물질로

novobiocin, coumermycin류과

quinolone

항균제류가 있다. Novobiocin과 coumermycin류는 세균 DNA gyrase의 B

subunit와 결합하여 효소 반응을 중단시킨다.

Nalidixic acid, oxolinic acid, pipemidic acid 등 초기

quinolone 항균제와 norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin 등 다양한

fluoroquinolone 항균제는 모두 DNA gyrase의 A subunit

와 결합하여 작용한다.

핵산의 생합성 억제하는 항생물질

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세포막의 구조와 기능은 원핵세포나 진핵세포 간에 근본 적으로 거의 차이가 없다

원핵세포와 진핵세포의 세포막 사이에 존재하는 중요한 차이점은 sterol 의 존재 여부와 그 종류이다 .

세균의 세포막에는 sterol이 없으며, 곰팡이와 동물세포 에 존재하는 sterol은 그 종류가 다르다.

따라서 항곰팡이성 항생물질은 주로 sterol 생합성 억제 나 기능 장애를 작용기전으로 하고 있다 .

세포막 기능을 억제하는 항생물질은 선택성이 매우 약하 며 , 따라서 독성이 매우 강한 것이 많다. 이런 것들은

주로 외용제로 사용한다 .

세포막 기능을 억제하는 항생물질

이 부류에 속하는 항생물질은

세포막 구조를 파괴하여 세포 내용물을 유출되게 하는 것

:

polymyxin, colistin, circulin, amphotericinB와 nystatin 등 polyene계 항생물질

특정한 이온을 세포 안 또는 세포 밖으로 이동시켜 비정상 농도로 되게 하는 것 : gramicidin류, alamethacin, cyclodepsipeptide 류 (valinomycin, enniantin류), macrotetrolide류,

sideromycin류

세포막 기능을 억제하는 항생물질

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세포 내에서 일어나는 정상적인 대사를 방해함으로써 작용을 나타내는 항생물질

천연 대사체와 구조적으로 비슷한 것 (대사유도체)

정상적으로 천연 대사체를 인식하는 효소와 반응하여, 이

효소가 천연 대사체에 이용되지 못하게 하는 것 (효소저해제)

억제 정도는 천연 대사체에 대한 대사유도체의 농도 비율 에 의해 결정된다. 즉 상경적

(competitive)

이다.

대사 길항성 항생물질

이 계열에 속하는 항생물질에는 정보관련 중합체 (DNA, RNA, 단백질)에 천연 monomer 대신 들어가서 정보 내용 을 변화시켜 항균 활성을 나타내는 것과 필수 대사중간체의 형성을 억제하여 활성을 나타내는 것이 있다 .

천연 monomer 대신 들어가 활성을 나타내는 것 :

fluorophenylalanine, selenomethionine, 5-bromouracil.

대사 중간체 또는 필수 조요소(cofactor)의 합성을 억제하는 것 : Purine, pyrimidine nucleotide 합성 억제제: hadacidin, alanosine, azaserine, DON, showdomycin

Peptidoglycan 합성 억제제: D-cycloserine Folic acid 합성 억제제: sulfonamide

Dihydrofolic reductase 억제제: trimethoprim

대사 길항성 항생물질