대 한 류 마 티 스 학 회 지
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증 례
□ Vol. 11, No. 1, March, 2004― 57 ― ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
＜접수일：2003년 12월 1일, 심사통과일：2004년 2월 16일＞
※통신저자：박 성 환
서울시 서초구 반포동 505번지 강남성모병원 류마티스 내과
Tel：02) 590-1429, Fax：02) 599-3589, E-mail：[email protected] 이 논문은 한국과학재단 우수연구센터 연구(R11-2002-098-01001-0)의 지원으로 이루어졌음.
베체트병 환자에서 발생한 Azathioprine에 의한 재발성 급성 췌장염 1예
가톨릭대학교 강남성모병원 류마티스내과
김상현․이승환․고윤석․김성동․김해림 윤종현․이상헌․박성환․김호연
= Abstract =
A Case of Azathioprine Induced Recurrent Acute Pancreatitis in a Patient with Behcet's Disease
Sang-Hyon Kim, M.D., Seung-Hwan Lee, M.D., Yoon-Seok Koh, M.D., Sung-Dong Kim, M.D., Hae-Rim Kim, M.D., Chong-Hyun Yoon, M.D., Sang-Heon Lee, M.D., Sung-Hwan Park, M.D., Ho-Youn Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Kangnam St.
Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea
Acute pancreatitis is a serious disease with a fatality rate of up to 15%. Drugs are considered a rare cause of acute pancreatitis and azathioprine has been linked to subsequent acute pancreatitis in several case reports. We present a 48-year-old female who developed abdominal pain and elevation of serum amylase and lipase levels following azathioprine treatment for Behcet's disease. Abdominal CT scan reveals diffuse enlarged pancreas and large amount of fluid collection at peritoneal cavity. She was recovered with conventional therapy for acute pancreatitis and withdrawal of azathioprine. When the patient erroneously took the drug once again, acute pancreatitis was more rapidly developed than initial attack.
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― 대한류마티스학회지 제 11 권 제 1 호 2004 ―
― 58 ― 서 론
급성 췌장염은 담석, 음주, 고칼슘혈증, 고지혈증, 외상, 내시경역행췌담관조영술(ERCP), 약물 등의 다 양한 원인에 의해 발생하며, 사망률이 15%에 이르 는 중한 질환이다1-3). Azathioprine에 의한 급성 췌장 염은 Nogueira 등4)이 처음으로 보고한 이후 염증성 장질환 환자나 신이식을 받은 환자의 치료 중 급성 췌장염이 발생한 증례가 보고되었으며, 국내에서는 류마티스 관절염환자의 치료 중 발생한 1예가 보고 되었다5). 저자들은 베체트병 환자에서 azathioprine 투여 후 발생한 급성 췌장염 환자가 회복된 6개월 후 실수로 azathioprine을 다시 복용한 후 급성 췌장 염이 재발한 증례를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 하○조, 48세, 여자 주 소: 5일간의 심와부 동통
현병력: 환자는 9년 전 반복되는 구강궤양, 성기궤 양, 결절홍반 등의 증상으로 내원하여 베체트병으로 진단받고 prednisolone과 colchicine을 복용하며 외래 에서 경과 관찰하던 중 3년 전 상대정맥 혈전증으로 혈전 제거술과 혈관 내 스텐트 설치술을 시행 후 항 응고제와 cyclophosphamide를 추가하여 치료 받아 오 던 중 cyclophosphamide를 azathioprine으로 바꾸기 위 해 azathioprine 50 mg/일을 추가한 3주 후 갑자기 발 생한 심와부 동통으로 내원하여 급성 췌장염으로 진 단 받고 입원 치료하였다. 이후 6개월간 외래에서 추적 검사하며 prednisolone, colchicine, ranitidine, walfarin, metformin 등을 복용하며 건강하게 지내오 던 중 내원 당일 오전 집에서 실수로 이전에 남아있 던 azathioprine 50 mg이 포함된 약을 복용한 3시간 후부터 등으로 방사되는 심와부 동통이 발생하여 응 급실을 통하여 입원하였다.
과거력: 당뇨병 사회력: 음주력 없음.
가족력: 특이사항 없음.
이학적 소견: 내원시 혈압은 120/70 mmHg, 맥박은 분당 76회, 호흡수는 분당 20회, 체온은 36.0oC였다.
환자는 급성 병색을 보이고 있었으나 의식은 명료하 였다. 흉부 청진에서 특이 소견은 없었다. 복부 진찰 에서 장음은 감소되어 있었고, 심와부에 압통은 있 었으나 반발통은 없었다. 간이나 비장 종대는 관찰 되지 않았다. 관절통은 없었고 사지의 부종이나 결 절 홍반도 없었다.
검사 소견: 말초혈액 검사에서 백혈구 13,340/mm3, 혈색소 12.6 g/dL, 헤마토크리트 33.7%, 혈소판 227,000/
mm3이었다. 적혈구 침강속도는 37 mm/h, C 반응단 백은 6.98 mg/dL이었다. 응급실 내원 당시 혈청 am- ylase는 802 U/L (정상: 65∼160 U/L), 혈청 lipase는 2840 U/L (정상 23∼300 U/L)로 증가되어 있었다.
혈액화학 검사상 공복 시 혈당 175 mg/dL, BUN 18.9 mg/dL, 크레아티닌 0.77 mg/dL, 총 단백질 6.4 g/dL (알부민 4.5 g/dL), AST/ALT 21/23 IU/L, LDH 360 IU/L, 칼슘 8.2 mg/dL이었다. 동맥혈 검사상 산 소 분압은 68.8 mmHg이었다. 요검사상 정상 소견이 었고 전해질 수치도 정상이었다. 류마티스 인자는 음성이었으며 항핵항체도 음성이었다.
방사선 소견: 처음 azathioprine 투여 3주 후 입원 당시의 복부 CT에서 췌장의 심한 부종과 복강 내에 많은 양의 체액 저류가 관찰되고 있고(그림 1), azathioprine 2차 복용 후 입원하여 시행한 복부 CT 에서는 전반적인 췌장의 종대는 관찰되나 복강 내 체액 저류는 관찰되지 않았다(그림 2). 췌장염의 원
Fig. 1. First attack: abdominal CT scan reveals diffuse swollen pancrease and large amount of fluid collection at the peritoneal cavity, peripancre- atic space, and both perirenal areas.
― 김상현 외 : 베체트병 환자에서 발생한 Azathioprine에 의한 재발성 급성 췌장염 1예 ―
― 59 ― 인으로 알려져 있는 담석은 관찰되지 않았다.
치료 및 경과: 응급실 내원 당시 검사 결과들 중에 서 공복 시 혈당치만 Ranson/Imrie prognostic criteria 에 해당되었으나, 이도 기존에 가지고 있던 당뇨병 에 의한 가능성으로 생각되어 환자의 예후는 나쁘지 않을 것으로 예측되었다. 모든 경구약제의 투여를 중지하고 금식을 하면서 수액 보충 등의 보존적 치 료를 하였다. 치료 시작 후 심와부 동통은 감소하였 고 장음은 정상으로 회복되었다. 입원 11일째 시행 한 검사상 혈청 amylase 103 U/L, 혈청 lipase 269 U/L로 감소되었다. 적혈구 침강속도는 15 mm/h, C 반응단백은 0.08 mg/dL로 정상화되어 퇴원하였다.
고 찰
약물에 의한 급성 췌장염의 빈도는 1.4%에서 발 생하는 것으로 알려져 있으며6), azathioprine을 투여 받는 환자에서 급성 췌장염의 빈도는 0.4%로 알려 져 있다1). Underwood 등은 asparaginase, azathioprine, didanosine, estrogens, furosemide, mercaptopurine, penta- midine, sulfonamides, sulindac, tetracyclines, thiazides, valproic acid 등의 약물이 급성 췌장염과 명확한 연 관이 있고, cimetidine, clozapine, corticosteroids, ERCP 조영제, methyldopa, metronidazole, salicylates, zalci- tabine 등이 급성 췌장염 발병과 연관성이 높은 약물
들이라고 하였다7).
Thiopurine계의 항대사성 물질인 azathioprine은 세 포독성 작용과 면역억제 작용이 있어 장기 이식 후 나 여러 자가면역 질환에서 광범위하게 사용되고 있 다8). 그러나 흔하진 않으나 골수억제 작용이나 간염 및 췌장염과 같은 소화기계 합병증이 발생할 수 있 는 것으로 알려져 있다9). Azathioprine에 의한 췌장염 은 대개 투약 후 2개월 내에 발생하며 투약 중단 후 빠른 증상의 호전을 보이며 재투약 후 수시간 내에 재발하는 양상을 보인다5,10). 본 증례에서도 azathio- prine 투여한 지 3주 후에 급성 췌장염이 발병하였으 며 다시 투약한 지 3시간 후 재발된 경과를 보였다.
과거 베체트병에 의한 급성 췌장염의 예가 보고된 적은 있었으나11,12), 본 증례는 azathioprine 복용 후 급성 췌장염이 발생한 인과 관계가 명확한 경우로 베체트병 자체에 의한 급성 췌장염의 가능성은 낮은 것으로 생각된다. 환자는 prednisolone을 비롯한 여러 약물들을 복용하고 있었으나, 수년 전부터 별다른 부작용 없이 안전하게 복용해오고 있었던 점으로 prednisolone에 의한 급성 췌장염은 배제할 수 있었 다. Azathioprine에 의한 급성 췌장염의 원인은 아직 까지 명확하지는 않으나 여러 보고자들에 의하면 약 제에 대한 과민반응에 의한 것으로 알려져 있으며, 사용 용량과는 관계가 없고 예측 또한 불가능한 것 으로 알려져 있다10,13). Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) 효소의 활성도와 유전자의 다형성(polymor- phism) 등의 관련성이 제시되었으나 최근 Gearry 등 은 azathioprine에 의한 골수억제에 병인으로 작용하 는 TPMT 유전자의 다형성이 급성 췌장염과는 관련 이 없다고 보고하고 있다9,14).
Azathioprine에 의한 급성 췌장염이 예측할 수 없 는 과민성 반응에 의한 것이지만, 급성 췌장염의 발 생을 예측하는 것이 매우 중요하다. Floyd 등은 담 석증이나 알코올 관련 질환 등의 기저 질환이 있는 경우 azathioprine 투여 시 급성 췌장염의 위험도가 증가하기 때문에 azathioprine을 투여하기 전 담석증 이나 알코올 관련 질환 등의 기저 질환 여부를 평가 해야 한다고 주장하였다1). Azathioprine에 의한 급성 췌장염의 발생이 예측 불가능하나, Caglione 등이 크 론병 환자를 대상으로 한 연구에서 azathioprine을 투 여하는 동안 투여 첫 2개월 동안은 매주 혈청 amy- Fig. 2. Second attack: abdominal CT scan reveals
diffuse enlarged pancreas. However, there is no evidence of fluid collection at the peri- toneal cavity.
― 대한류마티스학회지 제 11 권 제 1 호 2004 ―
― 60 ― lase를 측정해서 고아밀라제혈증이 발생하면 약제의 투여를 중단함으로써 췌장염의 발생을 줄일 수 있었 다고 보고하였다10).
최근 급성 췌장염에 대한 진단 방법과 전반적인 치료 기술의 발전에도 불구하고 임상 경과를 단축시 키거나 사망률을 획기적으로 개선하는 치료법이 확 립되어 있지 않은 현실에서15) azathioprine을 투여함 에 있어서 자세한 문진과 검사로 급성 췌장염의 발 생 가능성이 높은 기저 질환의 여부를 자세히 평가 하고, azathioprine을 투여 중인 환자는 정기적인 혈 청 amylase 측정을 함으로써 azathioprine에 의한 급 성 췌장염 발생 예방에 주의를 기울여야 할 것으로 생각된다.
요 약
Azathioprine에 의한 급성 췌장염은 흔하진 않으나 예측이 불가능하고 용량에 관계없이 발생하므로 azathioprine 투여 전 충분한 기저 질환의 평가와 정 기적인 혈청 amylase 측정이 필요할 것으로 사료된 다. 저자들은 베체트병 환자에서 azathioprine 투여 후 반복적으로 발생한 급성 췌장염을 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
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