정상

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Editorial Korean Circulation J 1999;;;;29((((6))))::::546-549

정상 심장과 전처치된 심장에서 Protein Kinase C의 역할

고려대학교 의과대학 생리학교실

나 흥 식

Role of Protein Kinase C in Normal and Preconditioned Myocardium

Heung Sik Na, MD

Department of Physiology, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

정상심장의 PKC

Protein kinase C(PKC)는 칼슘의존성인 α, βI, βII, γ이소체(cPKC isoforms)와 칼슘비의존성인 δ, ε, θ, η이소체(nPKC isofoms) 및 ζ, ι, λ이소체 (aPKC isoforms)를 가지고 있는 Ser-Thr kinase로 서 세포의 다양한 기능에 관여하는 것으로 알려져 있 다.

¹⁾²⁾

이소체를 칼슘의존성과 칼슘비의존성으로 나눈

것은 PKC를 활성화시키는 기전과 구조에 따른 것이다.

칼슘의존성 PKC 이소체는 활성화되기 위해 칼슘과 diacylglyserol(또는 phorbol ester) 및 phosphati- dylserine이 필요한데 반해, 칼슘비의존성인 nPKC는 활성화되기 위해 diacylglycerol과 phosphatidylserine 이 그리고 aPKC는 phosphatidylserine만이 필요하 다.

³⁾⁴⁾

PKC 이소체는 칼슘과 DAG 등의 결합부위가 있는 조절영역(regulatory domain)과 활성부위(active site)가 있는 촉매영역(catalytic domain)으로 이루어 져 있다. PKC가 활성화되려면 세포질에서 세포막이나 핵 등으로 전위(translocation)을 해야 하는데, PKC의

전위는 조절영역에 칼슘이나 DAG 등이 결합한 뒤 촉매영역에서 자가 억제작용을 하고 있던 가성기질 (pseudosubstrate)이 제거되어 활성부위가 노출되면 서 나타난다.

¹⁾²⁾

PKC의 세포내 작용에 대해서 많은 논쟁이 되고 있 으나 수축단백질과 칼슘의 항상성을 조절하는 것이 주 요 작용점일 것으로 추정되고 있다.

⁵⁾⁶⁾

좀 더 구체적으 로 보면, PKC가 troponin I와 troponin T 및 myosin light chain-2를 인산화시켜 심근 수축기능을 조절하 며 Na/Ca exchanger, 세포막 수용체, G-단백질, 미토 콘드리아 단백질, K

ATP

통로 등에 작용하여 심근내 칼슘의 양을 조절할 것으로 추측된다.

^7-10)

Alpha 1- adrenergic agonists와 같은 심근 수축 강화제들도 DAG와 inositol phosphate(IP3)에 의한 근소포체의 칼슘 유리를 통하여 PKC를 활성화시킴으로써 수축을 조절한다고 한다.

^2)10)11)

이와 같이 PKC의 작용기전이 여러 가지 형태로 제시되고 있지만 아직 정확한 기전은 밝혀지지 않은 상태이다.

전처치된 심장의 PKC

허혈에 이은 재관류는 에너지 기질들을 소모시키고, 세포 부종을 초래하며 과량의 칼슘에 노출시켜 자가용 해 효소를 활성화시킨다.

^4)7)12)13)

이 모든 것은 심장 기능을 떨어뜨릴 수 있는 인자로 재관류손상(부정맥, myocardial stunning, 치명적인 심근괴사 등)의 직접 p602

p602 p602 p602 참조 참조 참조 참조

교신저자：나홍식, 136-705 서울 성북구 안암동 5가 126-1 고려대학교 의과대학 생리학교실

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547 적인 원인이 되기도 한다. 현재 재관류 손상을 줄여줄

수 있는 가장 확실한 방법은 허혈성 전처치(ischemic preconditioning)로 알려져 있다. Murry 등

¹⁴⁾

이 짧은 기간의 허혈/재관류가 그 다음에 이어지는 긴 허혈/재 관류에 의한 재관류 손상을 줄여준다는 사실을 밝혀낸 이후로, 여러 가지 종에서 허혈성 전처치의 효과가 보 고되었다.

¹⁵⁾¹⁶⁾

임상적으로도 심근 경색이 발생하기 전 에 협심증을 경험한 환자들은 그렇지 않은 군에 비해 예후가 좋은 것으로 보아 사람에서도 허혈성 전처치의 효과가 나타나는 것으로 추측된다.

¹⁷⁾

실제로 허혈성 심 혈관 질환을 가진 환자들은 심근 경색이 나타나기 전에 점점 심해지는 협심증상을 경험하게 되는데, 이는 허혈 성 전처치를 환자에게 유발시켜 보려는 노력과 무관하 게 이미 환자에게서 허혈성 전처치가 일어나고 있다는 것을 보여주는 것이다.

¹⁸⁾

허혈성 전처치의 효과는 혈관 확장술

¹⁹⁾

이나 심혈관 치환 수술(cardiac bypass)시

²⁰⁾

에도 볼 수 있다. 혈관 확장술을 시행할 때 처음보다 두 번째가 통증이 적으며, ST 분절의 하강이 줄어들고, myocardial ATP가 덜 줄어드는 것이 그 증거이다. 이 러한 허혈성 전처치의 심근보호효과는 칼슘,

^21-23)

ade- nosine,

^24-26)

norepinephrine 등

¹³⁾²⁷⁾

을 통해서 일어 나며 그 기전 중의 일부를 PKC가 담당한다는 것이 제 시되고 있다. 외부에서 칼슘을 주입하거나 세포내 칼슘 의 분비를 촉진시키면 허혈에 대한 저항력이 커지며, 외부에서의 칼슘 주입은 α, β PKC 이소체를 활성화

시킨다.

²⁰⁾²¹⁾

허혈에 의해 심근세포로부터 배출되는

adenosine도 phosphoinositol pathway를 통해 DAG 와 IP3를 생성함으로써 PKC를 활성화시켜 심근보호효 과를 나타낸다.

²⁸⁾²⁹⁾

또한, α1-

³⁰⁾

이나 β1 agonist

³¹⁾

에 의한 전처치도 세포내 칼슘을 증가시키며 PKC의 활성화와 관련이 있는 것으로 추측되고 있다.

Mitchell 등

³²⁾

은 흰쥐에서 α1-agonist에 의한 전 처치와 허혈성 전처치에 의해 유발되는 심근보호효과 가 PKC 억제제인 staurosporine이나 chlerythrine에 의해 줄어들며 PKC 활성제인 DAG을 주입하면 심근 보호효과를 유발시킬 수 있다고 하였다. Liu 등

³³⁾

과 Ytrehus 등

³⁴⁾

은 토끼를 이용한 실험에서 PKC 억제제 인 staurosporine이나 polymyxin B가 허혈성 전처치에 의한 심근보호효과를 차단하며 PKC 활성제인 PMA가 심근보호효과를 나타낸다고 하였다. 김한철 등도 토

끼를 이용한 실험에서(본호에 게재) 허혈성 전처치와 PMA를 투여하면 심근보호효과가 나타나지만 PKC 억 제제인 calphostin C를 투여하면 이 효과가 줄어든다 고 하여 PKC가 심근보호작용을 한다고 하였다. 그러 나 Kita 등

³⁵⁾

은 PKC 억제제인 5-hydoxycaonate가 허혈성 전처치에 의해 감소되는 재관류 부정맥을 증가 시키지 못하는 것으로 보아 허혈성 전처치에 의한 재관 류 부정맥 억제효과는 PKC와는 무관하다고 하였다.

Kita의 실험결과가 위의 세 결과와 서로 상반되게 나타 난 이유는 재관류에 의한 심근수축력 저하와 재관류 부정맥의 유발 기전이 서로 다르기 때문일 수도 있 지만, PKC 활성화가 재관류손상 억제의 직접적인 원 인이 아니기 때문일 가능성도 배제할 수 없으므로 좀 더 많은 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다.

앞에서 서술했듯이 PKC가 활성화되려면 전위가 되 어야 한다. Bolli 등

³⁶⁾

은 토끼에서 허혈성 전처치가 심 장세포내 PKC의 총량을 변화시키지는 않지만 세포질 내에 있는 PKC ε을 세포막 쪽으로 이동시키며 이동 하는 PKC ε의 양은 허혈성 전처치의 횟수에 비례한 다고 하였다.

그러나 PKC η는 허혈성 전처치에 의해 세포막쪽으 로 이동하기는 하지만 전처치의 횟수에 비례하지 않는 것으로 보아 심근보호효과는 PKC ε의 이동과 밀접한 관계가 있을 것이라고 하였다. 김한철 등도 본 호에 게 재한 논문에서 허혈성 전처치에 의해 세포막 쪽으로 이 동한 PKC ε이 허혈성 전처치에 의한 심근보호효과와 밀접한 관계가 있다고 하였다. 이 두 연구는 각각 깨어 있는 동물과 Langendorff 법에 의해 이루어진 것으로 서로 다른 조건하에서 같은 연구 결과를 얻었다는 것은 큰 의미가 있는 것으로 보인다. 그러나 Simkhovich 등

³⁷⁾

이 토끼에서 허혈성 전처치에 의해 심근보호효과 는 볼 수 있었지만 PKC의 전위는 볼 수 없다고 한 것 은 PKC의 전위가 허혈성 전처치 효과를 나타내는데 중요한 요소가 아닐 수도 있다는 가능성을 보인 것이라 할 수 있다.

이들의 결과를 종합해 보면, 앞으로 허혈성 전처치에

의해 나타나는 PKC의 활성이나 이동이 심근보호효과

와 서로 독립적으로 나타나는 것이 아니라는 직접적인

증거를 찾아내야 둘 간의 관계를 좀 더 정확히 알 수

있을 것으로 생각된다.

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