심방세동 환자의 연령별 와파린 초기용량 적정성 평가 및 새로운 용량조절 기준설정
권효정, 정지은, 민경아, 이영미, 손기호 삼성서울병원 약제부
Studies on the Appropriateness of Age-related Warfarin Initial Dosage Guideline and Proposal of New Dosage Protocol
in Atrial Fibrillation
Hyo Jeong Kwon, Ji Eun Jung, Kyoung A Min, Young Mee Lee, Kie Ho Sohn
Department of Pharmacy, Samsung Medical Center, 50 Ilwon-dong, Gangnam-gu, Seoul, Korea
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Abstract : There are limited data on the initial dose of warfarin therapy in outpatients. The Anti-coagulation Service(ACS) of the Samsung Medical Center(SMC) confirmed that patient age is the most important determinant of warfarin requirement in Korean, and has set up age-related warfarin initial dosage guideline: warfarin 3.5 mg/day for under 50-year-old, 3 mg/day for age between 51~60, 2.5 mg/day for age between 61~70, 2 mg/day for over 71-year-old patients, fol- lowed by checking INR weekly. In the context, the purpose of this study is to analyze the appro- priateness of age-related warfarin initial dosage guideline and propose a new dosage protocol.
Study was processed as follows. First, targeted patients who initiated warfarin therapy with age-related warfarin initial dosage guideline(target INR 2.0-3.0) in ACS of our out-patient med- ical center and had indication of atrial fibrillation were investigated. For the study, 81 patients' records were analysed retrospectively. Before age-related warfarin initial dosage guideline was applied, the average period of achieving therapeutic levels was 32.42 days, on the other hands, 18.07 days for age-related warfarin initial dosage guideline. No patient suffered any thrombotic or hemorrhagic complications during taking age-related warfarin initial dose. The age-related initial warfarin dosage guideline has proposed safe and effective in out-patient warfarinization.
But the group of age between 61~70, it took 5 days longer than other group, and needs increase in initial warfarin dose.
The INR checked within 1 week and the ratio of the warfarin dose of maintaining therapeutic
I. 서 론
심방세동은 가장 흔히 나타나는 부정맥으로 연령이 증가할수록 발병빈도가 증가하여 80세 이상 인구의 8%를 차지하며 전체 심방세동 환자의 70%가 65~85세이다.1) 심방세동 환자의 경우 그렇지 않은 사람보다 혈전 생성으로 인한 뇌졸중 위험이 2~7배 증가되며2) 심방세동 환자에게 target INR을 2.0~3.0으로 유지하도록 하는 항응고약물요법을 시 행하면 뇌혈관 질환 예방에 효과적이다.3) 와파린을 처음 복용하는 입원 환자는 loading dose와 함께 target INR에 도달할 때까지 헤파린과 병용하면서 날마다 PT 검사를 하는 경우가 많다.4)하지만 외래 환자의 경우, 매일 PT 검사를 하는 것이 어려운 것 이 현실이다. 따라서 예방적 목적으로 와파린 복용을 시작하게 되는 외래 환자의 경우 입원 환자와는 다른 접근 방법이 필요하다.
American College of Chest Physicians(ACCP) 기준에 따르면 외래에서 와파린 투여를 시작하는 경 우 출혈위험 등을 고려하여 초기용량을 저용량(성인:
5 mg/day, 노인: ≤ 5 mg/day)으로 투여하도록 추 천하고 있다.5)외래에서 와파린을 복용하게 되는 경 우 상대적으로 저용량으로 복용을 시작하게 되어 입 원 환자보다 target INR 도달에 오랜 시간이 소요 된다. 따라서 와파린을 외래에서 처음 복용하는 경우
부작용 없이 환자가 target INR에 빠르게 도달한 후 이를 유지하도록 하는 것이 치료학적으로 대단히 중요한 목표이다.
지금까지 여러 연구에서 연령, 성별, 체중 및 와파 린 대사의 핵심 요소인 cytochrome P450 2C9의 유전적 변이 등6-13) 와파린 요구량의 개체차와 인종
차14~18)에 대하여 보고하고 있다. 와파린 요구량에 미
치는 영향에 대해 2006년 삼성서울병원(Samsung Medical Center; SMC) 항응고약물 상담실 (Anticoagulation Service; ACS)에서 연구한 결과 영향을 주는 여러 인자 중에서 연령이 가장 큰 요인 인 것으로 확인되었다.19) 이 결과를 바탕으로 외래 환자의 와파린 초기용량을 연령에 따라 새로이 설정 하고(연령별 와파린 초기용량; 50세 이하: 3.5 mg/day, 51~60세: 3 mg/day, 61~70세: 2.5 mg/day, 71세 이상: 2 mg/day) 와파린 투여 시작 후 INR을 1주일 간격으로 모니터링하도록 했다. 본 연구에서는 연령별 와파린 초기용량 적용 시 환자의 target INR 도달 시점을 과거의 ACCP 기준을 변형 하여 본원에서 경험적으로 사용한 와파린 초기용량 (70세 미만: 2.5 mg/day, 70세 이상: 2 mg/day)과 비교함으로써 새로이 마련된 연령별 와파린 초기용 량의 적정성을 연구하고 나아가 연령별 와파린 초기 용량 복용 1주일 후 측정된 INR과 환자의 도달용량 과의 상관성을 검토하여 초기용량 조절 기준을 좀 더 level to initial dose was analysed. The less INR checked within 1 week, need the more warfarin dose to maintain therapeutic level(p<0.0001). All things considered, this study allowed new proto- col for warfarin dose regulation like followings; 100% increase of initial warfarin dose for checked INR under 1.2, 50% increase for INR 1.2~1.4, 30% increase for INR 1.4~1.6, 10~20% increase for INR 1.6~1.8, 10% increase for INR 1.8~1.9, maintain initial dose for INR 1.9~2.0, decrease 10% for INR over 2.0.
The study was designed to the appropriateness of age-related warfarin initial dosage guideline.
The guideline was shortened required period of achieving therapeutic levels. And based on the results, this study proposed a new dosage protocol.
[Key words]warfarin, ACS, atrial fibrillation, initial dosage, outpatient, age-related, weekly plan
정교하게 제시하고자 하였다.
Ⅱ. 연 구 방 법 2.1 연구대상 및 기간
연령별 와파린 초기용량의 적정성을 평가하기 위한 환자의 선정기준과 제외기준은 각각 다음과 같다.
2.1.1 선정기준
2005. 11~2007. 9까지 1년 11개월 동안 외래에서 심방세동을 적응증으로 하여 SMC ACS에 의뢰된 환자 316명 중 와파린을 처음 복용하는 환자(target INR 2.0~3.0)로서 연령별 와파린 초기용량의 기준 (50세 이하: 3.5 mg/day, 51~60세: 3 mg/day, 61~70세: 2.5 mg/day, 71세 이상: 2 mg/day)을 따른 환자를 대상으로 하였다.
2.1.2 제외기준
INR에 미치는 영향을 계량화하기 어려운 다음과 같은 경우에는 연구대상에서 제외하였다.
1) 상호작용 가능성이 있는 약물을 복용한 경우20,21)
* Amiodarone, rifampin, 한약, 건강기능식품 2) Vitamin K 고 함유 식이를 한 경우22,23)
* 청국장, 녹즙, 두유 3) 기저질환을 가진 경우24)
* 울혈성 심부전증, 암, 간 질환, 갑상선 질환 4) 와파린 복용 전에 실시한 PT검사 결과, INR
이 1.2 이상인 경우
5) 1주일 간격으로 환자 follow up이 이루어지 지 않아서 용량조절이 어려운 경우
6) 환자의 복약이행도가 좋지 않은 경우 2.2 연구방법
연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정된 INR, target INR에 도달하기까지의 소요 기간, 최 초로 target INR에 도달했을 때의 와파린 용량과 그 환자의 유지용량(mg/week), 도달 시점의 연령, 성별, 병용약물을 평가항목으로 하여 환자의 의무기
록지를 후향적으로 분석하였다.
환자의 유지용량(mg/week)은 환자가 동일한 와파 린 용량 복용시 2회 연속으로 측정된 INR 수치가 target INR 내에 있으며 측정간격이 2주 이상 4주 이내인 경우의 복용량으로 정의했다.
2.3 비교자료
경험적 와파린 초기용량을 복용한 환자의 특성 및 target INR 도달 시점, 유지용량 등의 모든 자료는 2006년의 연구결과19)를 사용하였다.
2.4 통계처리
자료의 분석은 SAS(Statistical Analysis System) program 3.0 version을 이용하였으며 상 관 관 계 분 석 에 는 Spearman Correlation Analysis로 분석하였다. 초기용량 복용 1주일 내에 측정한 INR과 유지용량/초기용량의 비는 Linear- regression model로 분석하였으며 모든 분석 결과 는 p 0.05일 때 통계학적으로 유의성이 있는 것 으로 하였다.
III. 연 구 결 과 3.1 연구대상의 특성
본 연구의 대상은 연구 기간 중 전체 외래 심방세동 환자 316명 가운데 81명이었다. 연구 대상의 평균 연령은 63세로 나타났으며 연령별로는 50세 이하 (12명), 51~60세(21명), 61~70세(27명), 71세 이상 (21명)이었다. 남자는 57명으로 70.4%, 여자는 24 명으로 29.6%를 차지했다(Table 1).
3.2 Target INR 도달 소요 기간
연령별 와파린 초기용량을 복용했을 때 target INR에 도달하는 기간은 평균 18.07 ± 9.29일로 나 타났으며 와파린 초기용량이 연령대별로 달라지기 때문에 target INR에 처음 도달하는데 걸리는 기간
을 연령대별로 좀 더 구체적으로 살펴보았다. 그 결 과 50세 이하는 14.00 ± 7.32일, 51~60세는 15.81
± 7.51일, 61~70세는 21.33 ± 12.00일, 71세 이 상은 18.48 ± 6.50일이 소요되는 것으로 나타났다 (Table 2). 이상의 결과로 보아 과거의 평균 32.42 일이 소요되었던 것에 비해 target INR에 도달하는 기간이 평균 2주 정도 단축된 것을 알 수 있었다.
3.3 Target INR 도달 소요 기간 비교
Target INR 도달 기간은 2주 이내에 도달한 환자 가 41명으로 전체의 50.6%를 차지했다. 연령별로 세분하면 50세 이하(66.7%), 51~60세(57.1%), 61~70세(40.7%), 71세 이상(47.6%)였다. Target INR 도달에 4주 이상 소요된 환자는 6명으로 전체 의 7.4%였다. 61~70세 환자군의 경우 4주 이상 소 요된 환자가 18.5%로 다른 연령에 비해 높게 나타났 다(Figure 1).
3.4 Target INR 도달이 지연된 환자
Target INR 도달에 4주 이상이 소요된 환자를 분 석해 보았다. 전체 81명 중 6명이 매주 와파린을 증 량했음에도 불구하고 target INR에 도달하는데 오 랜 시간이 걸렸고 이 중 5명이 61~70세 환자군에 속 했다. 이들의 평균 와파린 유지용량은 40.42 mg/week이며 환자의 최대 복용량은 56 mg/week 였다. 이들은 모두 와파린과 상호작용이 있는 약을 복용하거나 vitamin K 고함유 식이를 하지 않았다.
또한 1주일 간격으로 follow up이 이루어졌고 환자 의 복약이행도도 좋았음에도 불구하고 target INR 을 유지하기 위한 평균 와파린 요구량이 크고 tar- get INR 도달이 지연된 경우였다. Target INR 도 달이 지연된 6명 중 1명은 CYP2C9 polymorphism test를 받았고 그 결과는 wild type으로 나타났다.
연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 검사한 INR을 조사해 보았다. 그 결과 매주 증량했음에도 불구하고 target INR 도달에 4주 이상 걸린 환자는 연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR 이 1.30 ± 0.21으로 전체 평균 1.57 ± 0.38보다 낮 게 나타났다.
3.5 최초 target INR 도달 시 와파린 용량과 유 지용량
환자가 처음으로 target INR에 도달한 시점의 용 량과 유지용량을 비교해 본 결과 도달 시점의 평균 연령 환자수 (명) 성별 (남자 : 여자)
전체 50세 이하 51~60세 61~70세 71세 이상
81 12(14.8%) 21(25.9%) 27(33.3%) 21(25.9%)
57 : 24 10 : 2 14 : 7 17 : 10 16 : 5
연령 경험적(days)1) 연령별(days)2) 전체
50세 이하 51~60세 61~70세 71세 이상
32.42 ±19.72 32.83 ±15.53 30.60 ±18.09 36.18 ±25.89 28.72 ±20.04
18.07 ±9.29 14.00 ±7.32 15.81 ±7.51 21.33 ±12.00 18.48 ±6.50 Table 1. 환자군의 특성
* 대상 환자군의 최소 연령은 28세, 최대 연령은 88세 였다.
Table 2. 연령별 target INR 도달 소요 기간
1) 경험적 와파린 초기용량 : ACCP 기준을 변형하여 SMC ACS에서 경험적으로 사용하던 와파린 초기용량 (70세 미만: 2.5 mg/day, 70세 이상: 2 mg/day)
2) 연령별 와파린 초기용량 : 2006년 연구를 바탕으로 연 령에 따라 새로이 설정한 와파린 초기용량(50세 이하:
3.5 mg/day, 51~60세: 3 mg/day, 61~70세: 2.5 mg/day, 71세 이상: 2 mg/day)
Fig. 1 Target INR 도달 누적 그래프
용량은 25.73 mg/week로 유지용량인 25.49 mg/week와 큰 차이가 없었다(Table 3). 연령별로 살펴 본 유지용량은 50세 이하는 29.64 ± 8.33 mg/week, 51~60세는 25.94 ± 8.42 mg/week, 61~70세는 26.68 ± 9.08 mg/week, 71세 이상은 22.05 ± 5.17 mg/week로 연령이 증가할수록 감소 하는 추세를 보여 와파린 요구량과 연령이 관계가 있 다는 2006년의 결과를 다시 한 번 확인할 수 있었 다. 그러나 특이하게도 61~70세 환자군에서는 용량 이 감소하지 않고 51~60세 환자군보다 복용량이 많 은 결과를 보였다.
3.6 연령별 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR
초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR과 환자의 유 지용량/초기용량 비율 간의 상관성을 알아보았다.
연령별 초기용량 복용 1주일 후의 INR이 1.1 이하일 때 환자의 유지용량/초기용량 비는 2.400이었으며 INR 1.1~1.2는 1.846, 1.2~1.3은 1.714, 1.3~1.4는 1.550, 1.4~1.5는 1.483, 1.5~1.6은 1.392, 1.6~1.7은 1.123, 1.7~1.8은 1.065, 1.8~1.9는 1.032, 1.9~2.0은 1.083, 2.0 이상에서는 0.963이 었다(Table 4). 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR 이 낮을수록 유지용량/초기용량 비가 높은 음의 상 관관계가 있었다 (p 0.0001). 복용 1주일 후 측정 한 INR(x)과 유지용량/초기용량 비(y)의 회귀식을 구한 결과 y = - 0.85577x + 2.7613(R2=0.5395) 로 나타났다(Figure 2). 연구결과 연령별 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 낮을수록 환자가 더 많 은 유지용량을 복용하는 것을 확인할 수 있었다.
초기용량 복용 1주일 후의 INR을 바탕으로 2주째 의 복용량이 얼마나 증량되는지 알아보았다. 그 결과 1주일 후의 INR이 1.1 이하인 경우 증량된 2주째의
용량은 50.0%, 1.1~1.2는 39.5%, 1.2~1.3은 39.3%, 1.3~1.4는 34.2%, 1.4~1.5는 26.3%, 1.5~1.6은 24.6%, 1.6~1.7은 18.4%, 1.7~1.8은 6.8%, 1.8~1.9는 0.3%, 1.9~2.0은 -2.3%, 2.0 이 상은 -9.3%였다(Table 5).
3.7 연령별 초기용량의 안전성
본 연구에서 연령별 와파린 초기용량 복용 중 출혈 등의 부작용이 나타나는 환자는 없었으며 부작용으 로 인해 와파린 복용을 중단한 환자도 없었다. 연령 별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 target INR을 넘는 경우 역시 한 건도 없었다. 연령 별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR의 최 대값은 2.98로 나타났으며 이는 65세 환자가 초기용 량으로 2.5 mg/day를 복용하고 측정한 결과였다.
연령 연령별 초기용량
(mg/week)
도달시점의 용량 (mg/week)
유지용량 (mg/week) 50세 이하 (n=12)
51~60세 (n=21) 61~70세 (n=27) 71세 이상 (n=21)
24.5 21 17.5 14
29.58 ± 7.75 26.50 ± 7.75 26.65 ± 8.85 21.57 ± 5.86
29.64 ± 8.33 25.94 ± 8.42 26.68 ± 9.08 22.05 ± 5.17 Table 3. 도달 시점의 용량과 유지용량의 비교
* 연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 낮 을수록 유지용량/초기용량 비율이 높았다. 이는 연령별 와 파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 낮을수록 환 자가 target INR을 유지하는데 필요한 와파린 요구량이 증가함을 의미한다.
1주 후 측정한 INR 범위 유지용량/초기용량
~1.1 (n=3) 1.1~1.2 (n=8) 1.2~1.3 (n=12) 1.3~1.4 (n=12) 1.4~1.5 (n=7) 1.5~1.6 (n=7) 1.6~1.7 (n=5) 1.7~1.8 (n=5) 1.8~1.9 (n=3) 1.9~2.0 (n=6) 2.0~ (n=13)
2.400 ± 0.707 1.846 ± 0.378 1.714 ± 0.304 1.550 ± 0.257 1.483 ± 0.342 1.392 ± 0.237 1.123 ± 0.118 1.065 ± 0.082 1.032 ± 0.207 1.083 ± 0.204 0.963 ± 0.153 Table 4. 1주 후 측정한 INR과 유지용량/초기용량
비율
Ⅳ. 고 찰
심방세동 환자의 동맥색전증(arterial embolism) 위험이 연간 5%(약 0.01%/day)임을 볼 때,25) 심방 세동 환자의 INR을 빠르게 target 내에 도달하게 하고 이를 유지하도록 하는 것은 중요하다. 본 연구 결과, 과거의 경험적 와파린 초기용량(70세 미만:
2.5 mg/day, 70세 이상: 2 mg/day)에 비하여 현재 의 연령별 와파린 초기용량(50세 이하: 3.5 mg/day, 51~60세: 3 mg/day, 61~70세: 2.5 mg/day, 71세 이상: 2 mg/day)을 적용했을 때 환 자의 target INR 도달 시점이 2주일 가량 단축된 것 을 확인할 수 있었다. 또한 연령별 와파린 초기용량
을 복용한 환자 중에서 target INR range 이상 INR이 높아지거나 출혈 등의 부작용이 나타난 환자 는 한 명도 없어서 연령별 와파린 초기용량의 안전성 또한 확인할 수 있었다.
이전 연구에서와 마찬가지로 와파린 유지용량은 연 령이 증가할수록 감소하는 추세를 보여 연령과 와파 린 요구량과의 상관관계를 다시 한 번 확인할 수 있 었다. 본 연구에서 61~70세 환자군은 target INR 에 도달하는 평균 기간이 다른 연령군에 비하여 5일 정도 더 소요되는데 이는 복용량과 관련이 있을 것이 라 생각된다. 61~70세 환자군의 평균 유지용량은 26.68 mg/week로 51~60세 환자군의 평균 25.94 mg/week보다 많은 데 비해 초기용량은 2.5 mg/day로 더 낮게 시작하기 때문에 target INR 도 달에 소요되는 기간이 다른 연령군과 비교했을 때 더 오래 걸리는 것이라 생각된다. 따라서 61~70세 환 자군에서는 target INR에 도달하는 기간 단축을 위 해 초기용량 증가를 고려해 볼 수 있을 것으로 생각 된다.
매주 증량했음에도 불구하고 target INR 도달이 4 주 이상 소요된 환자의 경우 연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 전체 평균보다 낮게 나 타났다. 또한 연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 낮을수록 환자의 유지용량/초기용량 비율이 증가하는 것으로 볼 때(p 0.0001), 2주째 의 와파린 용량 조절 시 와파린 초기용량 복용 1주일
Table 5. 1주 후 측정한 INR에 따른 2주째 용량 변화 및 2주 후의 INR
* 연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR에 따른 2주째 용량 변화는 INR 1.4 이하인 경우 INR에 관계 없이 유사했으 며 이는 INR이 특히 낮은 경우 target INR 도달까지 반복적인 증량을 필요로 하게 된다.
1주 후 측정한 INR 범위 2주째 용량 변화 평균(%) 2주 후에 측정한 INR 평균
~1.1 (n=3) 1.1~1.2 (n=8) 1.2~1.3 (n=12) 1.3~1.4 (n=12) 1.4~1.5 (n=7) 1.5~1.6 (n=7) 1.6~1.7 (n=5) 1.7~1.8 (n=5) 1.8~1.9 (n=3) 1.9~2.0 (n=6) 2.0~ (n=13)
50.0 ± 10.0 39.5 ± 7.3 39.3 ± 11.5 34.2 ± 10.5 26.3 ± 9.8 24.6 ± 19.5 18.4 ± 2.2
6.8 ± 9.1 0.3 ± 8.5 -2.3 ± 5.7 -9.3 ± 7.4
1.200 ± 0.200 1.478 ± 0.252 1.700 ± 0.339 1.821 ± 0.259 1.909 ± 0.300 2.144 ± 0.489 2.586 ± 0.352 2.522 ± 0.309 2.170 ± 0.599 2.407 ± 0.294 2.270 ± 0.403 Figure 2. 1주 후 측정한 INR과 유지용량/초기용량
비율
후 측정한 INR 수치를 고려해야 한다고 생각된다.
실제로 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR 이 1.2 이하인 경우, 환자가 target INR을 유지하기 위해 필요로 하는 와파린 요구량이 초기용량의 2배 정도였다.
하지만 SMC ACS에서는 와파린 초기용량 복용 1 주일 후 측정한 INR이 1.2 이하인 경우나 1.2~1.4 인 경우의 2주째의 와파린 증량이 약 40%로 비슷한 정도로 이루어지고 있었다. INR이 1.2 이하인 경우 현재와 같이 40% 정도 와파린 증량을 하면 2주째 용 량 복용 후에 측정한 INR도 평균 1.41 정도로 여전 히 낮다. 이는 반복적인 와파린 증량 및 환자 follow up으로 인해 target INR 도달 시점을 지연시킬 뿐 아니라 환자의 불편을 초래하게 된다. 따라서 환자의 복약이행도가 좋음에도 불구하고 연령별 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 낮은 경우에는 더욱 적 극적인 와파린 증량이 target INR 도달 기간을 단 축시키는 데 도움이 될 것이라 생각된다.
이에 연령별 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR 이 1.2 이하인 경우는 2주째 용량을 초기용량의 100% 증량, 1.2~1.4는 50% 증량, 1.4~1.6은 30%
증량, 1.6~1.8은 10~20% 증량, 1.8~1.9는 10% 이 내 증량, 1.9~2.0은 현재 복용량 유지, 2.0 이상인 경우는 10% 이내 감량하는 새로운 용량조절 기준을 마련하였다. 본 용량조절 기준은 심장율동전환(car- dioversion)과 같은 시술을 앞두고 INR을 빠르게 target range 내에 도달시킬 필요가 있는 환자에게 효과적으로 적용할 수 있으며 본 용량조절 기준 적용 시 환자의 연령 등의 사항을 고려하여 risk-benefit 을 고려해야 한다. 차후에 본 용량조절 기준의 적정 성 또한 평가되어야 한다고 생각된다.
본 연구에서는 환자의 복약이행도 및 follow up 이 행 여부를 한정하여 연구대상을 선정하였으나 환자 가 PT 검사 시점을 소홀히 여기거나 와파린 용량을 다르게 복용하는 등 복약이행도가 좋지 않은 경우에 target INR에 도달하는데 더 오랜 시간이 소요되므 로 와파린 복용 및 PT검사의 목적과 중요성에 대한 환자 교육이 필요하다.
와파린은 racemic mixture로 S-warfarin과 R- warfarin의 2가지 이성질체로 존재하며 S-war-
farin의 경우 R-warfarin보다 3~5배 정도 강력한 항응고효과를 나타낸다. S-warfarin의 대사는 CYP2C9에 의해 조절되는데26,27)이것의 polymor- phism이 와파린의 유지용량과 상관성이 있다고 알 려지고 있다.28,29)
본 연구에서도 와파린 유지용량이 특히 낮은 환자 군의 일부가 CYP2C9 polymorphism test를 받았 다. 전체 81명 중 9명의 환자가 test를 받았고 이 중 1명에게서 CYP2C9 variant가 보고되었다. 환자는 80세 여자 환자로 wild type에 비해 효소 활성도가 저하되어 있는 intermediate metabolizer로 초기 용량 14mg/week를 복용하였다. 환자는 2주 만에 target INR에 도달하였으며 환자의 유지용량은 18 mg/week으로 평균보다 낮았으나 초기용량 복용 후 와파린으로 인한 출혈이나 부작용은 나타나지 않았 다. Wild type 환자와 비교했을 때 variant가 있는 환자의 경우, 적은 용량의 와파린으로 target INR 을 유지하며 target range를 벗어나는 빈도가 잦고 출혈 등의 부작용이 나타나는 빈도 또한 높다고 보고 되고 있다.30,31)환자의 유전적 특성과 와파린 요구량 에 대한 연구에서 CYP2C9*2/*3의 single variant 환자인 경우 wild type에 비하여 18~31% 감소된 용 량을 복용하였으며 double variant인 환자는 무려 82%나 감소된 용량을 복용하였다.32)따라서 한국인 환자의 유전적 특성을 고려한 초기용량 설정에 대한 연구가 필요하다고 생각된다.
와파린 용량과 그 반응의 관계는 유전적, 환경적인 요소들에 의해 결정이 된다. 본 연구에서는 제외기준 을 정하여 음식이나 영향을 주는 약물을 control하 였지만 기록에 의존하여 자료를 수집하였으므로 음 식, 다른 병용 약의 복약이행도, 건강 상태의 변화 등 INR을 변화시킬 수 있는 여러 요소들을 완벽히 control하지 못한 상태였다. 또한 유전적인 요소에 대한 정보를 완전히 얻지 못한 상태라는 제한점을 가 지고 있다.
그리고 경험적 와파린 초기용량을 적용했을 때의 자료 미비로 연령별 와파린 초기용량 적용 시 tar- get INR 도달 기간 단축의 유의성을 판단하지 못한 한계가 있다. 하지만 환자의 50.6%가 2주 이내 target INR에 도달했고 4주 이내에 92.6%의 환자
가 target INR에 도달한 것을 확인한 데에서 임상 적인 가치가 있다고 생각된다.
지금까지 와파린 초기용량에 대해 보고된 연구는 입원 환자를 대상으로 하여 날마다 PT 검사를 하며 용량조절을 한 것이 대부분이다. 심방세동 환자에게 예방적 목적으로 와파린을 복용하게 된 것은 비교적 최근이며 외래에서 와파린 복용을 시작한 환자를 대 상으로 한 연구는 흔치 않다. 본 연구에서는 다양한 연령의 외래 환자를 대상으로 하여 와파린 초기용량 에 대해 연구하였다는 데서 의의가 있으며 연구결과 연령별 와파린 초기용량의 적정성과 안전성을 확인 할 수 있었다. 따라서 부작용 없이 환자의 target INR 도달 시점을 단축시킨 연령별 와파린 초기용량 기준이 외래에서 와파린 복용을 시작하는 심방세동 환자에게 안전하면서도 효과적인 선택이 될 수 있다 고 생각된다.
Ⅴ. 결 론
본 연구결과, 연령에 따른 와파린 초기용량 기준 (50세 이하: 3.5 mg/day, 51~60세: 3 mg/day, 61~70세: 2.5 mg/day, 71세 이상: 2 mg/day)을 적용했을 때 환자는 부작용 없이 평균 18일 정도에 target INR에 도달했다. 와파린 유지용량은 연령이 증가할수록 감소하는 추세였으나 61~70세 환자군의 평균 유지용량은 51~60세 환자군보다 많았다. 이로 미루어 볼 때, 61~70세 환자군의 도달기간이 타 연 령군에 비해 지연되는 이유가 와파린 유지용량에 비 해 초기용량이 낮기 때문으로 생각된다. 또한 연령별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 낮을 수록 환자가 target INR을 유지하기 위한 와파린 요구량이 커진다는 것을 알 수 있었다.
이상과 같은 연구결과는 연령별 와파린 초기용량 기준이 기존에 비해서 부작용 없이 안전하게 target INR을 2주일 정도 조기에 도달시킬 수 있는 방법이 라는 것을 나타내주고 있다. 또한 61~70세 연령군 에서는 초기용량을 51~60세 환자군과 같은 3 mg/day로 증량할 필요성을 제시하였으며 2주째 용 량조절에 대한 근거를 마련하였다. 이에 본 연구에서 는 risk-benefit을 고려하여 INR을 빠르게 target
range 내에 도달시킬 필요가 있는 환자의 경우 연령 별 와파린 초기용량 복용 1주일 후 측정한 INR이 1.2 이하인 경우는 2주째 용량을 초기용량의 100%
증량, 1.2~1.4는 50% 증량, 1.4~1.6은 30% 증량, 1.6~1.8은 10~20% 증량, 1.8~1.9는 10% 이내 증 량, 1.9~2.0은 현재 복용량 유지, 2.0 이상인 경우 는 10% 이내 감량하는 새로운 용량조절 기준을 제시 하는 바이다.
감사의 말씀
본 연구는 (재)인성의과학 연구재단(IN-SUNG Foundation for Medical Research)의 지원으로 하였음.
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