Influence of Dopamine on Intrarenal Blood Flow in Dog

약학회지 제

권 제

호

Vol. 28 No. 3

개의 賢內 血流에 미치는 Dopamine ^{의 影響}

高 錫 太 • 姜 浩 淵

朝鮮ᄎ學校 藥學ᄎ學

(Received March 15, 1984)

Influence of Dopam ine on Intrarenal Blood Flow in Dog Suk T ai Ko and Ho Y oun Kang

C o lle g e o f P h a r m a c y , C h o su n U n iv e r s ity , K w a n g jo o 500, K o r e a

AbstractᅳIn order to certify the diuretic mechanism of dopamine, this study was performed in dog.

The following results were obtained. Dopamine, when given intravenously, produced diuresis, and increased glomerular filtration rate(GFR)，renal plasma flow(RPF), and amount of sodium excreted in urine.

When infused directly into a renal artery, dopamine elicited a marked diuresis confined only to the infused side, with concomitant rises in osmolar clearance and sodium excretion as well as a slight increase in free water clearance. Simultaneously total renal plasma flow and medullary plasma flow increased markedly with a increase of glomerular filtration rate and renal plasma flow. Medullary concentration gradient of sodium also markedly lowered in the infused kidney. These changes were not observed during mannitol diuresis and renal action of dopamine were not apparent in dog pretreated with haloperidol. From the above experimental results, it is thought that dopamine, when given into a vein or infused directly into a renal artery, induces diuresis, and the mechanism of its action is due to dual actions which are hemodynamic effect along with glomerular filtration rate, and the increased response in the medullary blood flow.

Dopamine 은 norepinephrine 의 前駆物質1)로서 中柩神經系 特히 basal ganglia 에 多量存在2~3)하 며 parkinsonism 때 에 는 substantia nigra와 corpus striatum의 dopamine의 함량이 減 少 됨 이 알려 져 있다 . 4^

少量의

을 實驗動物에 注射하거 나 注入하면 血壓이 下降되는데 이는

pam ine

受容體의 興奮에 그 原因이 있는 것 으 로 보 고 되어 있 는 가 6〜8) 하면 神 經 節 이 나

受容體의 興奮에 依하여 交 感 神 經 性 血 管 收 縮 性 을 抑制하여 血 管 擴 張 의 結 果 를

가져올 可 能 性 도 있는 것 으 로 알려져 있 다 . 9~u) 正 常 시 2〜13)이나 戀 血 性 心 不 全 症 을 가진 사 람 14}에

을 정 맥 內 注 入하 면 尿中

배 설 과 臀 血 流 및 絲 越 體 滤 過 率 이 增 加 된 다 . 또 한 개

에서도 臀血管이 擴 張 15)되는데 이 作 用 은 直 接的 인

受容體에 作 用 한 다 는 說 과 16} 心 博

出量의 增加에 依 한 間 接 作 用 이 란 說 17}이 있 다 . 나 아 가 한 쪽 臀동맥에

을 注 入 할 때 注

入賢에서의 尿 量 增 加 와 賢 血 流 增 加 가 나 타 나 나 絲 越 體 爐 過 率 은 兩 쪽 다같이 增 加 된 다 는 보 고 가

있 으 나 18) 賢內血流의 變化에 對 하 여 서 는 報 吿 된 바 가 없 다 . 따라서

의 賢 臟 作 用 을 확실

히 하기 爲하여 髓 質 및 乳 頭 部 를 灌 流 하 는 直血管이 對 向 流 增 幅 系 를 이 루 고 髓 質 高 張 性 을 維 持

하는데 重 要 한 役 割 을 함이 알려져 있 으 므 로 19〜20) 이 髓質 血 流에 對하여

이 어 떤 影 響 을

미 치는가를 檢 討 하 고 또 한 臀髓質에 축적된

가 얼마 나 流 失 되 는 가 를 究 明 하 고 자 개 를 이 용 -

하여 本 實 驗 을 施 行 하 였 다 .

實 驗 方 法

實驗에 는 體重 10〜 16kg의 雌 雄 雜 ᄎ 을 使用하였으며 實驗前夜에 는 絕 食 시 켰으 나 물 은 自由로 히 取 하 도 록 하 였 다 . 麻 醉 는 pentobarbital sodium 35mg/kg 로 施行하였으며 必要에 따라 遍 當 量 을 追 加 하 였 다 . 麻 醉 된 개 는 動物固定臺에 背 位 로 固 定 하고 呼 吸 을 容易하게 하기 爲하여 氣道에 endotracheal tube롤 넣어 固定하였으며 개의 體 溫 維 持 를 爲하여 白熱燈을 實驗이 끝 날 때까지 照 射 하 였 다 .

注液의 注 入 은 上肢정 맥 을 利 用 하 였 고 集 尿는 雌犬인 경 우 Foly’s catheter롤 通하여 , 雄ᄎ인 경 우 正中切開하여 兩側 輸尿管에 挿 入 固 定 한 polyethylene 관을 通하여 施 行 되 었 다 . 臀동맥內에 藥 物 을 投 與 하 는 境 遇 는 雌 雄 區別없이 다같이 正中切開하여 兩側 輸尿管에 polyethylene관을 挿 入 固 定 하여 따 로 따 로 集 尿 토 록 하 고 切 開 部 位 를 封 鎖 한 後 개 를 側 臥 位 로 바꾸어 flank incision을 加하여 臀동맥 을 分離 露出시 켜 釣 狀 으 로 구부린 24 gauge 注 射 針 을 가는 polyethylene 管에 連結하여 賢 동 맥 을 穿刺하여 Harvard infusion pump로서 0.9% saline을 18ml/hr 速 度 로 注入하여 注射針이 막히지 않도록 하 였 다 . 藥物의 投 與 는 投 與 할 藥 物 을 溶 解 한 同一 saline으로 交換하여 注入하거 나 onset로 注 射 하 였 다 . 賢정 맥內 血液의 採 取 는 左側의 ovarian vein 또는 spermatic vein을 結紫切斷하여 가는 polyethyl管을 넣 어 賢정 맥 內로 導入시 켜 臀洞에 들어 간 것 을 確 認 한 뒤 固 定 하 고 0 .9 % saline을 18ml/hr 速 度 로 注入함으로서 管內의 血 液 凝 固 를 防 止하 였 다 가 必要에 따 라 동맥 血 과 同時에 採 取 하 였 다 . 동맥 血의 採 取 는 股 동 맥 內 heparin saline으 로 채워 挿 入 固 定 한 polyethylene관을 通하였으며 採血後에 다시 heparin으로 채 워 두 었 다 .

Clearance 物質인 creatinine과 p-aminohippuric acid (PA H ) 는 願 하 는 血中濃度에 到 達 하 도 록 初 回 量 (creatinine ： 50mg/kg, P A H 6mg/kg) 을 注 射 한 後 尿中에 排 泄 되 는 量 만 큼 注液內에 첨 가하여 ᅳ 定 한 血 中 濃 度 를 維 持 토 록 하 였 다 . Mannitol diuresis때 는 0 .9 % saline 一 定 量 을 注入 한 後 10% mannitol을 注入하여 尿量이 一定하게 되 었을때 實 驗 을 施行하였으며 haloperidol (dopamine reccptor inhibior)은 한 쪽 賢동맥 內 注 入 하 였 다 . 肾內血流의 測 定 은 Pilkington의 方 法 2 에 따 랐 다 . 即 등 맥 血 및 賢 정 맥 血 을 同時에 採血하여 곧 바 로 동 맥 血 은 10倍 容 ， 정 맥 血 은 5 倍容의 10% trichloroacetic acid로 除蛋白하여 血中 P A H 를 血 獎內 및 尿中 P A H 와 同 時測 定 하 였 다 . 한편 동맥血의 hematocrit를 測定하여 다 음과 같은 公式에 따라 計 算 하 였 다 .

T R B F = - ^ £ A Hr V p A H )x V APAH— V PAH T R P F = T R B F

( 1 - H

) M P F = T R P F —

여기에서 T R B F = to ta l renal blood flow(總 賢 血 流 ), T R P F = to tal renal plasma flow(總 臀 血 獎 流 ) ， MPF=medullary plasma flow ( 賢髓質血獎流 ) 이며 U PAH ， A pah 및 V PAH 는 各各 尿中，동맥 血中 및 정 맥 血內의 PAH 의 농도이 며 V 는 尿의 流量 , H CT는 hematocrit, CPAh 는 PAH 의 clearance 를 表 示 한 다 .

賢組織內의 Na+의 測 定 은 實驗이 끝 난 即時 兩側 renal pedicle을 結 紫 한 다음 賢을 摘出하여

臀 臟 을 縱 軸 으 로 兩分하여 外部로부터 皮 質 ， 髓質 및 乳 頭 部 를 大別하여 滤 過 紙 를 利 用 ， 除 濕한

다 음 ， 各 部 位 를 100〜 150mg程 度 种取하여 perchloric acid와 濃 H N 0 3(1;10) 混 合 溶 液 으 로 試 驗

管內에서 消化시킨 後 遍當히 稀釋하여 測 定 하 였 다 .

血獎 및 尿中 PAH 는 Smith 等의 方法 22\ creatinine 은 Phillips 의 方法23}에 依하여 測定하였고 N a+ 및 K +은 flame photometer로 osmolarity는 osmometer로 測 定 하 였 다 .

使用 藥 物 中 dopamine HCI (KLK1 Lab, Young Jin) 은 0 .9 % saline에 ，haloperidol H CI (McNele Lab ) 은 3N HCI 0. lm l 을 包含한 propylene glycol 1ml 에 50mg 의 haloperid 이을 용해 시 켰고 使用 時 0 .9 % saline에 稀釋시켜 使 用 하 였 다 .

實 驗 結 果

정맥내 投與한 Dopomine作用一生理食鹽水를 注入하여 尿量이 一定하게 된다음 dopamine을 6.0서g/kg i.v•로 注入하였을때 尿量이 增加하였으며 이때 絲越體爐過率(GFR) 과 臀血獎流量(RPF) 이 增 *되 었고 나아가 尿中 Na+ 排泄量(ENa) 의 增加現象이 나타났다.

Table I 은 dopamine 을 정 맥內에 投與한 實驗中 代表的인 한 例이 다 .

Table I I 는 dopamine을 정 맥內에 投 與 하 고 經 時 的 變 化 를 觀 察 한 6例 를 綜 合 한 것 이 다 . 尿 量 을 보면 對 照 値 3. 22±0.54(m ean士 S.E) m l/m in 에 對하여 첫 10分 間 은 1. 05± 0.16m l/m in 의 增 加 를 나타냈으며 이 增 加 는 統 計 學 的 으 로 아주 意 義 있 는 (P < 0 .0 1 ) 結 果 였 다 . 이 런 尿量의 增 *:현 상 은 實驗이 끝 나 는 40分까지 계 속 되 었 다 . 이때의 G F R 와 R P F 는 尿量의 增 * 와 * 體 的 으 로 比例하였으며 E Na는 最高 50%의 增 加 를 나타내 었다. 이때의 Cosm는 3. 41土 0. 23m l/m in의 對照値에 대 하여 最高 1. 52±0. 38m l/m in의 增 加 로 有 意 性 을 나타내 었으나 Ch2o는 오히 려 有 意 性 은 없으나 減少의 傾 向 을 나타내 었 다 .

Table I- Protocol of a representative experiment showing the influence of dopamine on the renal function of dog.

Male dog, 13. 0kg, fasted overnight.

9:50' : Anesthesia with pentobarbital sodium, 35mg/kg, i.v.

10:00' : Infusion of 8 ml/min saline into right arm vein, Median laparotomy and both ureters cannulated for urine collection.

11:30' •• Prime injection of 650mg creatinine and 78mg PAH. Infusion of a solution containing creatinine 3. 2g, PAH 440mg and NaCl 9g in a liter at a speed of 4ml/min.

12:20' •• Collection of urine started.

Time

(min) Vol

(ml/min)

GFR RPF

(ml/min)

Cosm

(ml/min) C

^{ENa .} (//Eq/min

0 〜 10 2. 70 63.0 113.2 3. 70 -1.00 375.3

10 〜 20 2. 70 61.4 110.7 3. 68 -0. 98 386.1

Dopamine 6.0/ig/kg/min, i.v.

20 〜 30 3. 70 69.0 144.4 4. 77 -1.07 525.4

30 〜 40 4. 25 70.0 158.2 5. 64 -1. 39 658.8

40 〜 50 4. 60 75.2 160.0 6. 45 -1.85 717.6

50 〜 60 6. 00 74.5 192.3 6. 51 -0. 51 888.0

Abbreviation: Vol: urine flow, GFR: glomerular filtration rate, RPF: renal plasma flow, Cosm and C

! clearances of osmolar substance and free water, resp. ENa( *. amounts of sodium excreted in urine.

Vol. 28’ No.

5，

Table I I —Changes of renal function by dopamine (6.0/^g/kg/min. i.v) in dog.

Control (r 〜 10, 10,〜 20' 20, 〜 3(/ 30' 〜 40r

Vol (ml/min) 3. 22±0. 54 + 1.05 土 0.16*** + 1. 30±0.19*** + 1.17±0.17*** +1.25土 0.28***

GFR (ml/min) RPF (ml/min)

53.6 士 3.63 119.7 土 4.27

+4. 6±0.89***

+50. 5 土4. 69***

+7.0±1.40***

+51.2±7.42***

6. 3土 5.64*林 +67.1 士 15.98***

+7.5±15.9***

+58.7±9.86***

Cosm (ml/min) C

2

(ml/min)

3. 41±0.23 0.19 土 0.39

+ 1.15 士 0.32**

一 0 .10土 0.20

+ 1.80±0.65*

—0. 34±0. 38

+1.35土 0.31**

- 0 .16土0.26

+1.52土 0.38**

- 0 .27土0. 38 E

(//Eq/min) 387.0士S2.25 +176. 2±38.76*** +212.3±44.13*** +202.3±20.79*** 4.182土48.99***

Mean values and S.E. from 6 experiments are shown. P-values were obtained by comparing with corresponding control values. *P < 0 .05 **P < 0.02 01 Other abbrivations are as in Table I.

臂동맥 內投與한

作用一Dopamine 의 臀血流量의 增加에 依한 利尿作用이 신장 에 대한 直接 作用인지 그렇지 않으면 內因性 物質을 通한 間接的인 作用인가를 檢討하기 爲하여 한쪽 臀동맥 內에 dopamine 을 0. 6 ᄍ g/

kg/min 의 速度로 注入한 結果 , 注入賢에 限

하여 尿量이 增加하였고 이때의 臀기능의 變 化는 注入臀 ( 實驗賢 ) 에 서 만 정 맥內投與時와 같은 樣相을 나타내 었다 .

Fig. 1 은 한쪽 賢동맥內에 dopamine 을 投與 한 實驗中 한例이다 -

이와같은 實驗으로 dopamine 의 臂臟作用은 臂臟에 對한 直接的이며 胥內血流의 變化에 기 인됨을 알 수 있었다 . 따라서 尿의 농축에 重 要한 役割을 하는 肾內血流 特히 肾髓質血流 分布와 臀內의 Na+ 농도에 어 떤 影響을 나타 내는가를 檢討하고자 하였다 .

Table I I I 는 賢內血流分布에 對한 dopamine 影響을 檢討한 實驗中 代表的인 한 例이 다 .

먼저 生理食鹽水를 注入하여 尿量이 增加하 여 安定상태에 이르렀을 때 대조기로 10 分間 二 回의 尿量을 측정 한 後 한쪽 臀동맥 內에 dopa­

mine 을 0. 6 사 g/kg/m in 로 注入한 結果 注入臀에 서만 앞의 實驗 (Fig. I )과 같은 양상이 나타 났다 .

이때 前述한 Pilkington 方法21네 따라 測定 한 總賢血獎流 (TRPF) 롤 보면 82.4 및 81.4

( p S q / r n i u )

100

R PF ( w^nin

으 ᄋ

S O

GFR

500

4 ᄋᄋ

Vol

rt/rr\ in

30 40 50 GO

m«n Fig. 1- Effect of dopamine on renal function of dog.

0.6/ig/kg/min of dopamine was infused into left renal artery. Continuous lines indicate the experimental side, and broken lines the contralateral side. Other abbre­

viations are as in the Table I.

Table I I I —Protocol of an experiment showing the influence of dopamine infused into a renal artery on various parameters of renal functon of dog.

Male dog, 13. Okg, fasted overnight.

9. 20/ •• Anesthesia with pentobarbital sodium 35mg/kg. i.v.

9.50' : Infusion of 8ml/min saline into right arm vein, Both ureters cannulated through median lapa- ratomy and urine collected separatly. P.E. catheter was inserted into left renal vein via sper­

matic vein and kept patent with saline infusion of 18ml/hr. Left renal artery was cannulated with curved 24 gauge needle and infused with saline, 18ml/hr.

11.00/ •• Pime injection of 650mg creatinine and 78mg PAH. Infusion of a solution containing 4 .3g creatinine and 590mg PAH in a liter at a speed of 3ml/min.

12. 40' *. Collection of urine started.

Time Vol GFR RPF TRPF MPF Cosm C

2

E

(min) (ml/min) (ml/min) (ml/min) (ml/min) (//Eq/min)

E C E C E C E E E C E C E C

0 〜 10 0. 90 0. 90 26.4 24.7 81.9 71.7 82.4 1. 20 1. 06 1.10 -0.16 -0. 20 117.5 116.4 10 〜 20 0. 90 0.85 26.1 24.5 80.4 71.0 71.4 1.00 1.08 1.13 -0.18 -0. 28 111.4 105.2

Dopamine 0.6서g/kg/min into left renal artery.

.20 〜 30 1.40 1. 05 23.6 25.8 85.8 69.1 104.0 18.2 1. 38 1.17 0. 02 -0.12 146.3 128.5 30 〜 40 1.80 1.05 30.3 25.7 98.9 70.9 128.0 29.1 1. 63 1. 21 0.07 -0.16 168.3 128.5 40 〜 50 1. 80 1.00 31.0 25.7 93.7 71.0 131.2 37.5 1.71 1.21 0. 09 -0.21 178.2 121.0 .50 〜 60 1.70 1.05 29.2 24.9 99.0 68.9 114.1 15.1 1.71 1.11 -0.01 -0. 06 168.3 112.0

Abbreviations: TRPF: total renal plasma flow, MPF: medullary plasma flow. E. and C. means experimental and control kidney, resp. Other abbreviations are as in the Table I.

m l/m in 에 서 dopamine 投與 첫 10 分間은 104. 0ml 로 約 28% 정 도 增加하였으나 30 分경 에 는 131.2 m l/m in 로 62% 정도 증대하였다.

賢髓質血獎流 (M P F ) 는 1.2 및 l.O m l/m iri 에서 첫 10 分은 18.2m l/m in 로 증가하였고 30 分傾에는 37.5m l/m in 로 增加하였다. Cosm 도 현저하게 增加하였을 뿐 아니 라 Ch2o 도 投入賢에서 뚜렷한 增 .加를 나타내었다.

Table IV 는 賢內血流分布에 對한 dopamine 의 영 향을 檢討한 實驗 8 例를 綜合 評價한 것이 다- 이와같은 實驗이 끝난 後 即時 兩側 賢臟을 摘出하여 賢組織內의 Na+ 농도를 測定한 結果는 Table V 와 같다.

皮質의 Na+ 含量은 對照臀보다 적었으나 통계학적 의의는 없었으며 外髓質 (outer m edulla) 의 경 우 對照賢의 N a+ 함량 115.2±21.08j«Eq/g 에 比하여 實驗賢은 79.8±6. 36 서 E q /g 로， 內髓質

(inner m edulla) 은 對照賢 120.1±19.18//Eq/g 에 對하여 實驗賢 9 4 .1±15. 9//Eq/g 로 有意性인 差 異를 나타내었으나 乳頭部 (papilla) 인 경우는 有意性인 差異를 發見할 수 없었다.

Dopamine 利尿作 用 에 미친 M annit 이의 影 響 m annitol 로서 甚한 渗透利尿를 일으킨 상태 에 서 dopamine 의 作用을 檢討하였다. mannitol 에 依하여 尿量이 현저 하게 增加되 었을 때 每 10 分

의 2 期의 對照値를 모은 다음 dopamine 을 한쪽 賢동맥 에 注入하였을 때 注入賢에 서 注入 첫 10 分

154 고석 태 • 강호연

Table IV —Changes of renal function by dopamine infused into a renal artery in dog.

Control (r 〜 i(y 10' 〜 20' 20'〜 30' 3(K 〜 40' Vol E 1. 39±0.32 +0. 38土 0.06*林 +0. 38±0.15* + 0.53士 0.18* +0. 54±0.20*

(ml/min) C 1.27 士 0.27 + 0.07±0.01 +0.05土 0.00 +0.02土 0 .10 +0.05±0.11 GFR E 23.5 士 1.43 + 2.28±0. 59** + 2.13士 0.07* +2. 58士0.72** +2.63±1.06*

(ml/min) C 23.4 土 0.37 + 1.00±0.45 +0.05士 0.37 + 0.48士 0.40 + 1.2±0.77 RPF E 67.3 土 3.99 + 8.11 土 1.30*** + 10.6±1.91*** +9.1 土 1.46*** + 10. 5土 190***

(ml/min) C 64.3士 2 .91 ᅳ0.1土0.96 -1.8±1.63 -1.93 +0.6 士 1.99

TRPF

(ml/min) E 83.3±5.32 +19.4 士 1.85*** +33.7士 5.80*** +31.8士 5.64*** +25.3±2.71 淋 MPF

(ml/min) E 15.9土 4.44 +11.1 士 2.13*** +22.9土 4.61*** +22.7士 3.46*** + 15.4±1.43***

Cosm E 1.46 士 0.21 + 0.24土 0.05*** +0.25±0.08** +0.27土 0.08** +0.27 土 0 .12 (ml/min) C 1.39 士 0.53 +0.07士 0.04 + 0.12±0.01 +0.14 土 0.71 + 0.07±0.06 C

2

E 0.05±0.13 + 0.01士 0.08 +0.01±0.07 +0.01 ± 0.08 +0.01 ± 0.07 (ml/min) C 一 0 .12±0.13 - 0 .40士 0.13** - 0 .43士0.11林 - 0 .47土 0.12** ᅳ 0.48土 0.13**

ENa ^E 178.2±40.67 +48.1 土 9.73*** +44.6 ±3.79*** +54.2±7.07*** +52.7±5. 82***

(//Eq/min) C 173.0±38.3 + 11.6±4.52 +9.3±8.36 +9.7±8.13 + 10.6±8.83 Mean values and S.E. from 8 experiments are shown. E and C means the experimental and control kidney respectively. Other abbreviations are as in the Table III.

Table V—Changes of concentration gradient of sodium in the kidney tissue by dopamine infused into renal artery of dog.

Experimental Control

Cortex 60.0 士 10.91 65.9 ± 11.46

Outer medulla 79.8 ± 6.36** 115.2 土 21.08

Inner medulla 94.1 土 15.92** 120.1 士 19.18

Papilla 109.9 ± 19.19 112.5 士 21.51

A ll values are //Eq/g wet tissue. ^Significantly different from the control side. Data are from the experiment shown in the Table IV.

은 尿量이 약간 增加하였으나 有意性은 없었고 20分부터는 오히려 감소의 傾向이었다. 對照醫에 서는 아무런 增加 없이 減少하였다.

이때의 實驗臀의 GFR나 RPF도 전혀 增加의 현상을 發見할 수 없었다. TRPF나 MPF는 增加 의 현상이 나타났고 統計 學的으로도 意義있는 것이 었다. 그러나 그 增加의 傾向은 食鹽水利尿 時에 比하여 顯著하게 頓化되었다. 이때 ENa의 증가 현상은 없었다.

Table VI은 mannit이 利尿狀態에서 實施한 實驗 5例를 종합한 것이다. 이 mannitol 利尿時

dopamine의 作用을 檢討한 實驗에서 終了直後 摘出한 兩側 賢臓内의 Na+含量을 보면 實驗賢의

外髓質의 Na+含量이 對照晉의 그것에 비하여 약간 減少하였으나 有意性인 것은 아니 었고 다른-

Table VI-Rentropic action of dopamine infused into renal artery during mannit이 diuresis.

Control 0' 〜 10, 107 〜 20' 2(T 〜 30' 30'〜 40'

Vol E 4.28±0.09 + 0.18±0.10 -0. 38±0.10 - 0 .45土0.09 -0. T0±0.11 (ml/min) C 3.69±0.27 - 0 .04土 0.03 - 0 .29土 0.03*** -0. 36±0.04*** -0. 59±0.04**^

GFR E 21.4 土 1.69 一 0.2±0.24 ᅳ2.6土0.46 - 2 .8土0.24 ᅳ2.4 土 0.60 (ml/min) C 19.9±1.91 一 0.1±0.25 一0.8±0.24 ᅳ 1.3 土 0. 38 - 2 .7±0.24 RPF E 79.8 士 4.31 + 5.8±1.55** +4. 5 土 1.56* +6.0 士 1.60** + 2.9 士 1.36 (ml/min) C 75.2 土 3.94 + 4.5 士 1.71* ᅳ2.6±1.74 +3.5±1.88 一5.1± 2.25

TRPE

(ml/min) E 86.2±3.06 +7.1±1.83林 + 8.9 土 1.75*** + 5.6 土 1.64** + 10. 9土2.14***

MPF

(ml/min) E 6.25±1.39 + 1.4土0.62** +4.6土0.99*** + 5.3土0 .49** +8.1±1.88**

Cosm E 3.82±0.32 + 0.07土 0 .12 —0. 36土0 .14 一 0 .54土 0.17** -0. 53土0.19*

(ml/min) C 3.30 土 0.14 一 0.09土 0.06 - 0 .24±0.07** ᅳ 0.40土 0.09*** -0. 54±0.11**

C

2

E 0.32 土 0.25 + 0.13土 0.04 + 0.03土0.05 + 0 .14土0 .06 一 0 .03土 0.0 (ml/min) C 0.44 土 0.31 + 0.12土 0.02 + 0.03±0.04 + 0.10土0 .07 - 0 .06土 0.09

ENa E 241.2 土 3.07 +12.3土 9.92 —44.4±12.86 -39. 6土 15.52 ᅳ 57.5土 13.97 (ᄍ Eq/min) C 184.6 ±17.32 一 5.8±2.93 ᅳ 366.3土 4.80 -39. 3± 4.99 - 5 6 .4土7. 58

Mean values and S.E from 5 experiments. Other abbreviations are as in the Table III.

Table V II—Changes of concentration gradient of sodium in kidney tissue by dopamine infused into renal artery during mannitol diuresis in dog.

Experimental Control

Cortex 78.4 ± 13.51 67.2 ± 8.04

Outer medulla 92.5 ± 12.82 102.0 ± 11.62

Inner medulla 117.6 ± 8. 00 118.9 ± 21.28

Papilla 113.5 士 16.71 117.7 ± 18.19

A ll values are in y^Eq/g wet tissue Mean土S.E (n=5). Data are from the experiment shown in the Table VI- 部分에서의 Na+ 함량은 對照臀의 그것과 전혀 차이를 觀察할 수 없었다.

Table V II 은 mannitol 利尿時의 實 驗 5 例에 서 賢組織의 各部分의 Na+ 含量을 綜合한 것 이 다.

Dopamine 의 利尿作用에 미치 는 Haloperid 이의 影 響 ---- Haloperidol 은 dopamine receptor 를 specific 하게 차단하는 것으로 알려져 있다. 24) 따라서 臀臟內에서의 dopamine 作用이 haloperid 이 에 依하여 영 향을 받는 dopamine 受容體에 依한 것인지를 把握하기 爲하여 이 實驗을 施行하였다，

이 dopamine 作用에 對한 haloperidol 영 향의 實驗에 앞서 haloperiodol 自體의 賢臟作用을 檢 討하기 위하여 haloperidol 을 한쪽 賢동맥에 投與한 後 그 結果를 관찰하였다.

Table V I I I 은 haloperidol 을 한쪽 신동맥 에 0. 2m g/kg 투여 한 후 0. lm g /k g /h r 速度로 注入한

5 例를 綜合한 것이다. Table V I I I 에서 보는바와 같이 haloperidd 에 依하여 注入臀에서의 尿量은

Table V III— —Influence of haloperidol infused into renal artery on renal function of dog.

Control O' 〜 10' 10' 〜 20'

V o l E 1 .7 7

士

土

士

(ml/min) C 2.3 7

土

±

±

G F R E 20.4

士

士

■(ml/min) C

24.7 士

1.61 士 1.63

士

RPF E

士

1.63 -1.74 士

(m l/m in)

C 70.9 士

±

士

Cosm

E

士

±

士

(ml/min)

士

C

2

^土

(ml/min) C 0.01

士

士

士

ENa E

228.1 士 22.43

士 18.55

11.84

'(//Eq/min) C

315.9 士 41.45

士 11.41

士 10.65

Mean values and S.E. from 5 experiments are shown. Haloperidol (0.2mg/kg and 0.1 mg/kg/hr) was infused into renal artery for 20 min. Other abbreviations are as in the Table II.

Table IX 一Infulence of haloperidol infused into renal artery on renal action of dopamine (6.0/ig/kg/min. i.v.) in dog.

Control O' 〜 10' 10' 〜 20' 20' 〜 30' 30' 〜 4(/

Vol E 2.20±0.35 + 0.11±0.16 +0.06±0.05 - 0 .36土 0.30 - 0 .17±0. 03 (ml/min) C 2.45 士 0.25 +0.43±0.11*** +0.34±0.05*** 一 0 .15±0.14 一 0.47土 0.20 GFR E 22. 5 士 1.02 +0.53 土 0.43 +0.92 土 0.52 一 0.38±0.54 - 0 .14±0.61 (ml/min) C 26.2 士 1.55 +1.34 土 0.55* +1.36 土 0.49* 一 0.14±0.45 一1.04土1.02 RPF E 65. 5 土 5.66 +6.8 士 0.22*** +6.4±1.65林 +9.3±1.53** +7.9±1.25***

(ml/min) C 34.2士 4.47 +13.2±3.60*** + 12.4±2.70*** +10.6±2.11*** + 10.6±1.45***

Cosm E 2.05±0.17 +0.06 土 0.11 +0.11±0.04 一 0 .16士 0 .10 一 0.29土 0.08 (ml/min) C 2 .37±0.15 +0. 37±0.10*林 +0.30±0.05* 林 - 0 .20±0.16 - 0 .34±0.19 C

2

E 0.29±0.18 -0.10 土 0.10 一 0.14 土 0.10 - 0 .15±0.12 —0.23±0.11 (ml/min) C 0.08±0.16 +0.1 ±0.03** +0.04 土 0.08 - 0 .04士 0.05 - 0 .16±0.08 ENa E 262.0±20.8 +16.4±16.53 +12.2±6.48 ᅳ5.2±14.40 ᅳ 10.3土;16.60 (jwEq/min) C 305.1±37.17 +68.2±17.97*** +65.7± 4.14*** - 0 .16±12.62 一 40.3±13.51

Mean values and S.E. from 8 experiments are shown. Other abbreviations are as in the Table II.

이 增加의 傾向을 나타내 었으나 意義있는 것이 아니 었고 다른 賢臟기능에도 何等의 영 향을 관찰

할 수가 없었다 . 그러나 dopamine 의 作用에 對한 haloperidol 의 영 향은 haloperid 이値를 對照値로

하여 観察하였다 .

Table I X 는 haioperidol을 臀動脈內에 初 回 量 투여 후 20分間 注 入 하 고 dopam ine을 靜 脈 內 6 . Ojug/kg/min로 注入하여 haloperid이의 注 入 肾 과 反對肾에 있어서의 dopamine의 作 用 을 比 較 檢 討 한 實 驗 8 例 를 綜 合 處 理 한 것 이 다 .

尿 量 을 보년 dopamine注入에 依하여 haloperidol 注 入 賢 에 서 는 별 變 化 가 없 었 으 나 그렇지 않 은 對 照 賢 은 뚜 렷 한 증 가 현상이 나 타 났 다 . 그 러 나 對 照 臀 에 서 의 尿 量 增 加 作 用 도 20分 까 지 계 속 되 었고 30分 부 터 는 나타나지 않았다 .

이때의 臀 機 能 變 化 는 對 照 胥 은 dopamine의 作用이 첫 20分 間 나 타 났 으 나 實 驗 賢 은 dopamine 의 作用이 ； 大部分 나타나지 않았 다. 그 러 나 賢 血 流 量 만 은 약간의 증가현상이 観 察 되 었 으 나 對 照 臀의 그것에 比하여 顯著히 둔 화 되 었 다 .

考 察

Dopamine을 개의 靜脈內에 投 與하였을때 尿量의 增 加 와 더 불어 臀 血 流 量 및 사구체 滤 過率이 增加하였으며 나 아 가 Cosm와 尿中 Na+ 및 K+ 排泄量이 增 加 하 고 臀 細 尿 管 에 서 의 Na+ 및 K+의 再吸收率이 減 少 하 였 다 . 한 쪽 賢動脈에 dopamine을 投 與 하 였 을 때 注入臀에 限하여 利 尿 作 用 과 더불어 靜 脈 投 與 時 와 같은 樣 相 을 나타내 었으며 나 아 가 賢 總 血 獎 流 量 (T R P F )과 臀 髓 質 血 獎 流 量 (M P F )의 增 加 가 나 타 났 다 . 이때의 賢 臟 組 織 特히 臀髓質內의 Na+勾 配 가 顯著히 減 少 되 었 다 . 이 러 한 利 尿 作 用 과 賢 髓 質 血 獎 流 量 의 增 加 作 用 은 mannitol 利 尿 時 에 는 나타나지 않 았 고 halo­

peridol 의 前處置에 依하여 서 도 顯著하게 減 弱 되 었 다 .

이 와 같 은 dopamine 利 尿 作 用 은 肾臟血管의 擴 張 으 로 因 한 臀血流의 增加에 依 하 여 사 구 체 滤 過 率 增 * 와 더불어 臀 髓質 血流 의 增 加 로 因하여 臀髓質에 對 向 流 增幅系에 依하여 形 成 된 Na+ 농 도 勾 配 가 流 失됨으로서 나 타 난 것 으 로 생 각 된 다 . 이는 haloperidol에 영 향을 받 는 dopamine 수 용 체 가 관 여 되 는 것 으 로 思 料 된 다 . 賢内血流의 分 布 를 測 定 하 는 方 法 은 放 射 能 을 利 用 하 는 方 法 ,25) 光 電 管 을 利 用 하 는 方 法 , 26' 27) 水 素 利 用 法 28> 및 Diodras I 131을 利 用 하 는 方 法 29월 여 러가지 複 雜 한 方法이 있 으 나 本 硏 究 에 서 는 P A H extraction을 利 用 한 簡 便 한 方 法 21J을 利 用 하 였 다 . 이 方 法 은 Reubi의 假 說 30)을 근 거 로 한 것 으 로 皮 質 血 流 에 서 는 P A H 가 100% 除去되 나 髓 質 血 流 에 서 는 전혀 除去되 지 않기 때문에 T R PF는 C PAH의 差 가 髓 質 血 流 (M P F) 에 해 당 한 다 는 것이 다 . 即 正常ᄉ에 서 는 P A H 의 추 출 율 (EPAH) 이 0.91 이 므로 91% 가 皮質血流이 고 9 % 는 髓 質 血 流 라 고 하였 다. 이는 너무 單 純 하 다 는 反 論 도 있 으나 Pilkington等 21>은 이 方法의 妥 當 性 을 支 持 하 였 으 며 他 方 法 即 mannitol, acetylcholine, norepinephrine等의 注入時의 賢內血流의 質的인 變 動이 光 電 管 을 利 用 한 T hurau等31>의 實 驗 結 果 와 잘 ᅳ 致 함 을 보 여 주 었 다 . 따라서 本 硏 究 는 이 方 法 으 로 dopamine의 賢內血流의 變 動 을 觀 察 하 였 다 .

Dopamine의 정 맥 投 與 時 胥血流量의 增大에 따른 利 尿 作 用 은 他 報 告 15>와 잘 一 致 한 다 . 나 아 가 一側 胥 動 脈 內 投 與 時 ， 投與賢에 限한 利 尿 作 用 과 臂 血 流 및 사구체 滤過率의 有 意 性 인 增 ᄎ 를 나 타 내 었 다 . 이는 兩側 다같이 사구체滤過率이 增 加 한 다 는 보 고 18;나 心搏出量의 增 加 에 따 른 二 次 的인 作 用 17)에 依 한 賢血流의 增 加 란 說 과 는 相 異 하 였 다 . 또 한 dopamine의 賢 藏 作 用 의 起始의 迅 速 함 을 보건대 體內에서 유 리 되 는 어 떤 內因性物質에 依하거 나 어 떤 代 謝 產 物 에 依 한 可 能 性 은 극히 희 박 하 다 . 따라서 本實驗에서 dopamine 利 尿 作 用 은 우선 賢藏血管의 直 接 的 인 擴張에 依 한 것 으 로 思 料 된 다 .

Dopamine이 髓 質 血 流 (M P F )롤 增 大 시 킨 것 을 臀藏 生 理 學 의 知 識 으 로 생 각 하 여 보 면 尿의 농 축

은 對 向 流 增 幅 系 를 이 루 고 있는 Henle’s loop가 中心的 役 割 을 하며 , 上行脚에 서 水 分 을 同伴하지 않고 Na+가 再 吸 收 되 고 , Na+가 下 行 脚 으 로 다시 循環함으로서 髓質組織에 高張性이 成立하게 되 며 , Henle’s loop와 平行하게 走 行 하 는 集合管에서 水分이 高張性인 組 織 間 隙 內 로 被 動 的 으 로 吸 收 된 다 . 32-33) 이 때 直 血 管 (vasa recta) 을 通하 는 血 流 도 역 시 對 向 流 交 換 系 를 이 루 고 組織內의 高 張 性 을 保 存 하 는 役 割 을 하 며 , 따라서 髓 質 을 通한 血 流 가 比較 的 적 다 는 事 實 도 高張性의 保 存에 有 利 하 다 는 것이 알려져 있 다 . 26) 만약에 髓 質 血 流 가 급격히 增 加 하 는 경우는 組織內의 高.

張性이 流出되기 때문에 尿의 농축능력이 低下하게 될 것 이 다 . 이 와 같 은 事 實 을 근 거로 하여 dopamine의 作 用 을 檢討하여 보면 dopamine에 依하여 髓 質 血 流 가 顯著히 增加하였으며 髓 質 內 ’ 의 Na+含量이 뚜렷하게 감 소 되 었 으 므 로 dopamine의 利 尿 作 用 은 사구체滤過率의 增 加 가 重 要 한 役 割 을 하지 만 髓 質血 流 의 增 ᄎ 도 크게 奇 與 하 고 있다 고 생 각 하 여 진 다 . 그러 나 dopamine 利尿作 用은 이와같이 血流에 미 치 는 作用以外에 賢細尿管細胞에 直接的인 作用可能性이 있다고 생 각할 수 도 있 으 나 斷 定 하 기 는 어 렵 다 . 왜냐하면 血流에 미 치 는 作 用 , 即 사구체滤過率의 增 * 와 髓 質 血流의 增 大 만 으 로 利尿作用이 나 타 나 는 것이라면 尿의 濃縮能力이 顯著히 減少하게 된 다 . 即 Cosm의 增 加 와 CH,0의 增 * 가 나 타 나 야 할 것 인 데 도 騎 質 血 流 測 定 實 驗 8例中 몇 例 (Table I I I 을 비 롯 한 4例 )롤 除 外 하 고 는 減少의 양상을 띄 었고 平 均 値 로 는 약간 增加의 傾向이 나 有意性이 없 으 므 로 , 換 言하면 T cHlo (negative free water clearance) 의 有意性인 減 少 가 없 으 므 로 尿의 濃 縮 能力이 減少의 傾 向 은 있 으 나 斷 定 的 으 로 減 少 한 다 고 보기 어 렵 다. 따라서 Na+의 再吸收의 抑制 가 髓 質 血 流 增 加 에 依 한 것 이 라 고 만 하 기는 困 難 하 다 고 생 각 되 기 는 하 지 만 , 尿의 濃縮能力이 크 게 減少되지 않았다 하 드 라 도 Na+ 再吸收率의 減 少 가 肾細尿管에 서 直接的인 Na+ 再吸收抑制에 依 한 것 이라면 尿中 Na+ 배설량의 增 加 는 理 解 가 되 지 만 , 이때 組織內에 이미 存 在 한 高 張 性 은 쉽게 消失되지 않을 것 이 고 組 織 內 Na+ 勾 配 가 줄지 않을 것 이 다 . 또 한 mannit이 利 尿 時 에 도 Na+ 再吸 收效 의 減 少 는 나 타 날 것 이 다 . 그러 나 本 實 驗 에 서 는 組織內의 Na+ 勾 配 가 顯著히 減 少 - 하 였 고 marmitol 利尿 時 dopamine의 作用이 나타나지 않 았다. 따라서 著 者 는 胥細尿管細胞의 Na+ 輸送에 對 한 dopamine 受 容 體 는 생 각 할 必 要 가 없는 것으 로 看做되 나 把握이 힘 든 他 機 轉 . 도 介 在 할 可 能 性 을 完全히 抑 除 할 수 는 없 다고 본 다 .

M annitol 利 尿 時 는 髓 質 血 流 가 增加되 어 髓質의 Na+勾 配 가 流失됨 은 여 러 實驗에 서 확 인 된 바 가 있 을 뿐 아니 라21> mannitol 注 入 時 R P F 는 變動이 없으나 G F R 은 顯著하게 감소된 다는 것이 보 고된 바 있 다 . 35> 따라서 m annitol에 依하여 이미 髓 質 血 流 가 增 加 하 고 사구체減過率이 減少된 상 태에서 dopamine의 臀蔵作用이 나타나지 아 니함 은 充分히 理 解 가 되는 것 으 로 생 각 된 다 . 또 한 haloperidol은 dopamine 受 容 體 를 차 단하 는 藥 物 24>로 알려져 있 다 . 이 haloperidol처리 狀態에서 dopamine에 依 한 肾藏機能이 나타나지 않거나 顯著히 抑制된 것 은 , dopamine의 물 血 管 擴張에 依 한 利尿作用이 haloperidol에 영 향을 받는 dopamine 受容體에 關 與 함 을 알 수 있 다 .

結 論

Dopamine의 利 尿作用 機 轉 을 究明하기 爲하여 개를 利 用 , 實 驗 한 結果 다 음 과 같은 結 論 을 얻 었 다 .

1. Dopamine을 개의 靜脈內에 投 與 한 結 果 ， 利 尿 的 으 로 作用하였으며 이때에 臀 血 獎 量 을 비롯 하여 사 구 체 滤 過 率 과 尿中 Na+ 排泄量이 增 加 하 였 다 .

2. 한 쪽 臀동맥에 dopamine을 投與하였을때 實驗賢에 限하여 尿量 및 사구체滤過率의 增 * 와

尿 中 Na+ 및 Cosm의 增 加 를 나타내 었다. 나 아가 賢 總 血 獎 流 量 과 賢 髓 質 血 獎 流 量 의 增 加 를 볼 수 있 었 다 . 또한 賢臟 各部組織內의 Na+ 含 量 도 實驗賢에 限하여 減 少 하 였 으 며 特히 賢 髓 質 部 에 서 顯 著 하 였 다 .

3. Dopamine 의利尿作用은 mannitol 利尿時엔 나타나지 않았고 , haloperid 이의 前處置로 顯著 하게 抑 制 되 었 다 .

以上의 結 果 를 보 아 dopamine의 利 尿 作 用 은 肾血獎流의 增加에 依 한 사구 체 滤 過 率 의 增 ᄎ 外에

■臀髓質血流의 增 * 가 크게 奇 與 하 는 것 으 로 思 料 된 다 .

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