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대한임상통증학회지 71 통증은 임상에서 가장 흔히 접하는 문제이나 매우 주관
적이어서 표현하거나 해석하기 어려운 경우가 많다. 또한 통증은 신체적 손상 정도에 따른 감각적 차원에서 끝나는 것이 아니라 불안, 우울, 공포 등의 심리적 요인에 의해 영 향을 받으며, 개개인의 동기, 정서, 인지 기능이 복합적으로 작용하여 개인의 경험에 따라 다르게 나타나는 통증 행동 으로 나타나게 된다. 특히 신경인성 통증은 진단 및 치료가 어렵고 환자에게 신체적, 정신적, 사회적으로 많은 부담과 경제적 비용을 들게 한다. 본고를 통해 신경인성 통증과 그 병태생리에 대해 알아보기로 한다.
정의와 분류
통증은 ‘실질적 또는 잠재적인 조직 손상에 수반되거나 이러한 손상과 관련하여 표현되는 감각적이고 정서적인 불 유쾌한 경험’으로 정의할 수 있다. 통증을 분류하는 방법은
부위, 기간, 원인 등에 따라 여러 가지로 나눌 수 있다. 먼저 해부학적 분류법은 환자가 통증을 호소하는 부위에 따라 두통, 경통, 요통, 견통 등으로 나누는 것이다. 또한 증상의 지속 기간에 따라서는 급성 및 만성 통증으로 나눌 수 있는 데, 급성 통증은 질병이나 외상에 의한 조직 손상과 같이 현재 존재하고 있는 침해 수용성 자극에 의해 발생하는 생 물학적인 증상으로, 대개 국한적이고 날카로운 통각으로 나타나며 조직의 병소가 있을 때까지만 지속된다. 이에 반 해 만성 통증은 증상이 아닌 하나의 질병으로 급성 질병이 나 손상의 보편적 치유기간보다 길게 지속되는 통증을 말 하며, 급성 통증과는 현저히 달라서 대개 무디고 깊고 지속 적인 통각으로 그 경계 부위가 분명하지 않으며 정서적 불 안과 우울증이 수반된다. 병인에 따라서는 신체적 원인과 정신적 원인으로 나눌 수 있다. 신체적 원인은 통각 수용체 에 의한 통증(nociceptive pain)과 신경인성 통증(neuropathic pain)으로 다시 나눌 수 있는데, 조직 손상이나 염증에 의해 통각 수용체가 자극되어 유발되는 통증이 전자에 해당되고 신경계 병변으로 인한 통증이 후자에 해당된다. 따라서 신 경인성 통증이란 ‘신경계 병변이 확인되거나 있을 것으로 의심되는 상황에서 이로 인한 통증’으로 정의할 수 있다.
신경인성 통증은 그 원인에 따라 다시 분류가 가능한데, 당뇨병이나 알코올, 독성 물질 등에 의한 다발신경병이나 외상성, 포착성, 허혈성 원인 등에 의한 단일신경병 혹은 다 발성 단일 신경병, 뇌졸중이나 척수 손상, 다발성 경화증 등 에 의한 중추 신경계 병변에 의한 신경병증 등으로 나눌 수 있다.
통증의 전달 경로
통증은 손상이나 위해 자극을 감지하고(transduction), 척 수로 전달하는 과정(conduction)을 거친 후, 척수 후각에 존 재하는 신경원에 시냅스를 통한 연결 과정(transmission)으 로 전달하게 된다.
통증 전달에 직접 관여하는 신경은 Aδ와 C 신경섬유이 다. 이 신경들을 통해 전달되는 통각은 후근신경절을 거쳐 척수 후각으로 연결되고 척수 내에서 여러 가지 신경전달 물질들을 통해 정보가 전해지는데, 지금까지 밝혀진 신경 전달물질들은 Table 1과 같다. 척수 후각에서도 주로 제1,
신경인성 통증의 병태생리
울산대학교 의과대학 서울아산병원 재활의학과 최 경 효
Pathophysiology of Neuropathic Pain
Kyoung Hyo Choi, M.D., Ph.D.
Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
Neuropathic pain refers to pain related to peripheral or central nervous system injury. It is generally classified according to the etiology of the injury, which includes peripheral polyneuropathy and mononeuropathy or multiple mononeuropathy as well as central nervous system injury.
This report presents a brief overview of the mechanisms and the complications of neuropathic pain. (J Korean Assoc Pain Med 2006;5:71-74)
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접수일: 2006년 8월 6일, 게재승인일: 2006년 9월 1일 책임저자: 최경효, 서울시 송파구 풍납2동 388-1
ꂕ 138-736, 서울아산병원 재활의학과 Tel: 02-3010-3800, Fax: 02-3010-6853 E-mail: khchoi@amc.seoul.kr
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2, 5, 9, 10층이 통증에 관한 정보들을 받아들이고 처리하며 상부로 전달하는 데 주된 역할을 담당한다.1) 척수에 전달된 통증 관련 정보들은 척수 내에서 주로 spinothalamic tract과 spinoreticular tract을 통해 대뇌 피질 감각 중추로 전달되지 만 이 외에도 spinomesencephalic tract, dorsal column post- synaptic spinomedullary system, proprioceptive multisynaptic ascending system 등의 여러 경로들을 통해 전달하기도 한 다. 한편 중추신경계에는 통증을 조절하는 물질들이 있는 데 내인성 opioid나 몇몇 amine들이 그 역할을 한다. 내인성 opioid는 leucine-enkephalin, emtionine-enkephalin, beta endol- phin, dynorphin 등이 있고 주로 periaqueductal gray (PAG)나 rostral ventromedial medulla, 척수 후각의 표층 등에 수용체 가 분포하는 것으로 알려져 있다.2) Amine류로는 serotonin이 나 norepinephrine이 대표적으로 척수 후각에서 주로 작용한 다.
신경인성 통증의 병태 생리
1. 국소적 병태 생리
신경이 손상되면 K, H 이온, bradykinin, histamine, 5-HT, ATP, nitric oxide 등의 염증 유발 물질들이 분비된다. 또한 이로 인해 유도된 면역 관련 세포들이 cytokines, growth factor 등의 2차적 염증 유발 물질들을 분비하여 일차적 감 각 신경들이 자극에 반응하는 정도를 조절하여 염증 반응
에서 수용체들의 반응 정도를 증가시키게 된다. 말단부의 신경종에서도 sodium channel이 축적되기 시작한다.3) 또한 과민반응과 이소성 활동 전위가 형성되며, calcium channel 이 신경 재생 부위에서 증가되는 것이 밝혀지기도 하였다.4) 신경 발아 지점에서는 재생되는 C 신경섬유가 여러 가지 물질들에 대해 화학적 감수성을 나타내며 교감신경 자극에 의해 그 민감도가 증폭된다. Bradykinin이나 kallindin은 화 학적 감수성을 활성화하고 감작시키는 데 주요한 역할을 한다. 또한 원심성 교감신경 C 신경섬유는 구심성 통각 담 당 섬유들의 감수성을 증가시키고, 신경 손상이 있을 때 척 수 후근신경절에 있는 교감신경의 발아도 나타난다. Cyto- kine도 중요한 역할을 하는데 신경인성 통증에서는 특히 interleukin-1과 TNF가 중요하다. 이들 cytokine은 직접 통각 감수체에 작용을 하기도 하지만 prostaglandin과 같은 물질 을 분비하도록 자극하는 등 간접적으로 작용하는 경우가 더 많다. Prostaglandin 역시 직접 통각 감수체를 활성화시키 는 대신 그 감수성을 증폭시키는 역할을 하는데 이로 인해 cyclic AMP가 증가하고 TTX-R sodium channel의 역치를 낮 추게 되고 bradykinin에 대한 일차 구심성 신경들을 감작시 키는 기능을 하게 된다. 그 밖에도 성장요소나 neuropeptide 도 신경인성 통증의 병태생리에 관여한다.5)
2. 척수 단계에서의 병태 생리
척수에서는 두 가지 중요한 기전이 신경인성 통증 발현 에 관여한다. 먼저 ‘wind up' 현상은 1965년 Mendell 등이 제시하였던 것으로, C 섬유에 대해서 자극을 할 때 처음에 는 주어진 자극에 비례하게 척수 후각이 반응을 보이지만, 그 자극 빈도가 어느 정도 증가하게 되면(약 0.5∼10 Hz) 자극 강도보다 훨씬 과도한 반응을 보여 뇌로 전달하게 된 다. 이는 소위 ‘이용 의존성 기능적 가소성(use dependent functional plasticity)'의 한 예에 속하게 되며, 척수 내 세포가 위해성 자극에 대해 보이는 반응이 일정하지 않고 가변적 이라는 것을 보여준다.6) 이 과정에는 NMDA 수용체가 주로 관여하게 되지만, NK-1 수용체도 관여할 때가 있다.7,8) 중추성 감작 기전은 신경인성 통증의 주요 증상 중 하나 인 이질통을 설명하는 가장 중요한 기전 중 하나로서, 척수 내 감각 전달 체계의 변화로 인해서 직경이 크고 역치가 낮은 A 신경섬유의 신경원이 활성화되어 그 역치를 더욱 더 낮은 상태로 만듦으로서 통증이 아닌 자극에 대해서 통 증으로 느끼게 된다. 이 이론은 1983년 Nature지에 발표한 Woolf의 동물 실험 연구 결과를 토대로 기술된 이후 여러 논문에서 언급이 되었고, 1992년에는 인체에 대해서도 실 험이 이루어져 증명된 바 있다. 이 기전은 ‘wind up' 현상과 유사하지만 몇 가지 점에서 차이가 있다. 우선 C 섬유에 주 어지는 자극 기간이 훨씬 길며, NMDA 수용체에서의 변화 Table 1. Neurotransmitter
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Effect on Neurotransmitter Receptor
nociception ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Substance P NK-1 Excitatory
CGRP Excitatory
Glutamate NMDA, AMPA, Kainite, Excitatory Quisqualate
Aspartate NMDA, AMPA, Kainite, Excitatory Quisqualate
ATP P1, P2 Excitatory
Somatostatin Inhibitory
Acetylcholine Muscarinic Inhibitory
Enkephalins μ, δ, κ Inhibitory
β-Endolphine μ, δ, κ Inhibitory
Norepinephrine α2 Inhibitory
Adenosine A1 Inhibitory
Serotonin 5-HT1, (5-HT3) Inhibitory
GABA A, B Inhibitory
Glycine Inhibitory
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최경효: 신경인성 통증의 병태생리
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대한임상통증학회지 73 가 단순한 탈분극과 관련된 마그네슘 차단이 아니라 형질
변형과 관련된 변화(post-trandlational change)라는 점에서 차 이가 있다. 또한 이로 인해 감각 자극이 멈춘 이후에도
‘wind up' 현상에 비해 훨씬 오랫동안, 반응 역치를 낮추고, 수용체가 관할하는 영역을 넓히며 강한 자극에 대한 신경 원의 반응 정도를 훨씬 증가시키는 등의 반응이 지속되는 데 길게는 몇 시간까지 가기도 한다.
이 밖에도 화학적 전달 체계에서도 변화가 일어나는데, 척수 후각에서 억제성 신경전달물질인 GABA가 감소하고, 아편양계 수용체에 대해 억제 역할을 하는 cholecystokinin 발현이 상향 조절된다. 또한 lamina II에 존재하는 inter- neuron들이 말초 신경 손상이 일어나는 경우 소멸된다는 보 고도 있었다.9)
Mannion과 Woolf는 통증 과민반응에 대한 척수에서의 기 전들에 대해서 Table 2와 같이 시냅스와 그 전후 단계에서 의 변화들을 정리하였다.10)
3. 뇌 중추성 변화
신경인성 통증에서는 이상의 말초 및 척수 단계에서의 변화와 더불어 뇌 중추에서의 변화가 일어난다는 것이 최 근 시도되는 여러 가지 검사 방법을 통해 밝혀지고 있다.
신경인성 통증에서 시상에서의 과반응성이 보고되었고, PET검사에서 양측 시상 활성도가 차이가 난다는 것이 발표 되었다(Cesaro. 1991, Peyron. 1998). 이와 함께 환자에서는 위해 자극에 대해 과도하게 반응을 보이지만, 휴식기에 시 상에서의 활성도가 과도하게 저하되어 있어서 과반응성을 가릴 수 있다는 것이 밝혀지기도 했다.11)
신경인성 통증의 합병증
신경인성 통증이 적절하게 치료가 되지 않을 경우 여러 가지 합병증들이 생길 수 있다. 따라서 조기에 정확하게 진 단해서 적절히 치료하여 만성 통증으로 진행하지 않도록 예방하는 것이 무엇보다 중요하다.
1. 신체적 합병증
급성 신경인성 통증 환자에게 적절한 치료를 하지 않아 만성 통증 환자로 진행하는 경우 활동성이 감소함으로써 이차적으로 통증이 생길 수 있다. 또한 관절 운동 범위의 감소, 근막통 증후군, 무 운동으로 인한 근력의 약화가 일어 날 수도 있다. 만성 통증 환자에서 약물 중독과 의존성은 중요한 문제인데, 비 암성 만성 통증 환자의 30∼50%에서 약물 의존성이 생기며 약물 남용과 의존성이 있는 환자는 일반적으로 예후가 나쁘다.
2. 정신적 합병증
통증 이환 기간이 길어지는 경우 우울증이 잘 생기며 가 족과 친지, 주위 동료에게서 이차적 이득을 얻어내려는 경 향이 나타나게 된다. 이는 가족에게 부담을 주어 배우자의 25%에서 우울증이 발생하며, 35%에서 결혼 생활에 문제가 생기게 된다. 성 기능의 장애도 생길 수 있다.
3. 사회적 문제
미국의 경우 만성 통증 환자 중 절반 이상에서 사회 생활 에서 지장이 있고 일정 기간 동안 직업 활동을 못하게 된다 고 알려져 있다.
참 고 문 헌
1. Craig AD. Pain mechanism: labeled lines versus convergence in central processing. Annu Rev Neurosci 2003;26:1-30.
Table 2. Spinal Mechanisms of Pain Hypersensitivity
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Event Mechanism
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Peptide release from dense core vesicles as a consequence of high intensity stimulation Activation of presynaptic NMDA and P2X3
receptors leading to substance P release Sprouting of A-fiber neurons within superficial dorsal horn
Synaptic Increased expression of receptors after injury (e.g., NK-1, TrkB)
Binding of ligands to their receptors on postsynaptic membrane (e.g., NK-1, TrkB, CGRP-R, mGluR)
Postsynaptic Excitatory:
∙ Activation of PKC and other kinases ∙ Phosphorylation of NMDA receptor ∙ Activation of NOS, COX-2
∙ Phenotype modulation (e.g., via c-fos, MAP kinase)
Inhibitory:
Dysinhibition as a result of :
∙ Reduced expression of inhibitory ligands and receptors
∙ Transsynaptic death of inhibitory interneurons Abnormal excitability
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Journal of The Korean Association of Pain Medicine
74
2. Jones AK, Kulkarni B, Derbyshire SW. Pain mechanisms and their disorders. Br Med Bull 2003;65:83-93.
3. Lai J, Hunter JC, Porreca F. The role of voltage gated sodium channels in neuropathic pain. Curr Opinion in Neurobiology 2003;13:291-7.
4. Attal N. Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment.
Clin J Pain 2000;16:S118-30.
5. Cesare P, McNaughton P. Peripheral pain mechanisms. Current Opinion in Neurobiology 1997;7:493-9.
6. Aguggia M. Neurophysiology of pain. Neurol Sci 2003;24:
S57-S60.
7. Petrenko AB, Yamakura T, Baba H, Shimoji K. The role of
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in pain: a review.
Anesth Analg 2003;97:1108-16.
8. Sluka KA. Pain mechanism involved in musculoskeletal dis- orders. JOSPT 1996;24:240-54.
9. Siddall PJ, Cousins MJ. Spine update, spinal pain mecha- nisms. Spine 1997;22:98-104.
10. Mannion RJ, Woolf CJ. Pain mechanism and management: a central perspective. The Clin J Pain 2000;16:S144-S56.
11. Casey KL. Concepts of pain mechanisms: the contribution of functional imaging of the human brain. Progress in Brain Research 2000;129:277-87.
