Abstract
Purpose : The Korean health insurance has covered the use of everolimus in adult patients receiv- ing liver transplants with the concomitant use of both tacrolimus and corticosteroids since June 1st 2015. This study was conducted to analyze the use of everolimus in patients who have received a liver transplantation at the Samsung Medical Center.
Methods : The secured electronic medical records of 105 patients, who took everolimus from June 1st 2015 to June 30th 2016, were retrospectively reviewed. We analyzed adherence to the recom- mended prescription as requried and noted and mesured the incidence of side effects.
Results : Among the 105 patients, there were 103 patients (98.1%) who started everolimus treatment 4 weeks after having received their transplantation, and 62 (59.0%) started 0.5 mg/dose and 32 (30.5%) took 1 mg/dose of everolimus twice a day. The rate of maintaining the trough concentration of 3 to 8 ng/mL of everolimus was 53.0% within 1 month after the administration, 46.8% from 1 to 3 months, and 48.2% from 3 to 6 months. There were a number of patients whose serum levels were below the recommended range, but the recoded serum trough concentrations were continuously monitored and the incidence of a post-transplant rejection was low (1.9%). The blood analysis data
간 이식 환자에서의 Everolimus 사용 현황 분석
이슬이, 김수진, 민명숙, 김정미, 이영미� 삼성서울병원 약제부
Everolimus-based Therapy in Liver Transplant Recipients:
Its Efficacy and Safety in a Real Practice
Seul Yi Lee, Suejean Kim, Myung Sook Min, Jeong Mee Kim, Young Mee Lee�
Department of Pharmacy, Samsung Medical Center 81, Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul, 06351, Republic of Korea
투고일자 2017.7.6; 심사완료일자 2017.9.6; 게재확정일자 2018.3.8
�교신저자 이영미 Tel:02-3410-3360 E-mail:[email protected]
Original Article
칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor, CNI)의 도 입으로 간 이식 후 충분한 면역 억제 효과를 제공할 수 있게 되어 간 이식 환자의 생존율이 크게 높아졌다.1) 간 이식 후 면역억제 유지 요법은 CNI 계열의 약제인 tacrolimus 혹은 cyclosporine을 기반으로 이루어져
있었다.1),2)그러나 CNI 계열 면역억제제에 장기간 노출
될 경우 신기능 장애나 새로이 발생하는 당뇨병, 고혈 압 등 많은 부작용이 생길 위험이 높다.1),3)특히 CNI 계 열 약물 복용으로 인해 간 이식 후 만성신부전이 발생 할 수 있는데, Lamattina JC 등의 연구에 따르면 Caucasian (96%)과 Asian (2%) 등으로 이루어진 간 이식 환자군에서 CNI 계열 면역억제제 복용 시 이식 3, 5, 10년 후 만성 신부전 발생률이 28, 40, 53%로 나 타났다.4)CNI 계열 약물로 인한 신기능 장애의 경우 초 기에는 가역적이나, 장기간 투여 시 glomerular scle- rosis 또는 tubular atrophy와 같이 사구체 여과율에 영구적인 변화를 초래할 수 있는 구조적 손상의 위험도 가 높다.2)이에 따라 신기능 장애 발생의 위험을 감소 시키기 위해 CNI 계열 약물을 감량하여 복용할 수 있 는 새로운 유지 요법의 필요성이 제기되었고, mam- malian target of rapamycin (mTOR) 억제제와 감소 된 용량의 tacrolimus 병용 요법이 대안으로 제시되었 다.1)-3),5)
Everolimus는 sirolimus와 유사한 mTOR 억제제 로, 증식신호 및 혈관형성 억제 작용을 나타내는
macrolide 계열의 면역억제제이다. Everolimus가 세 포질 내로 유입되면 FK506 binding protein-12와 복 합체를 형성하고, mTOR의 serine-threonine kinase activity가 활성화되는 것을 선택적으로 억제 하여 단백질 합성과 세포 증식을 감소시킨다. 이러한 과정을 통해 세포 내 신호전달체계에 영향을 미치게 되 는데, mTOR 억제제는 G1에서 S phase로 이행하는 T 림프구의 세포 주기를 차단함으로써 증식을 억제하여 면역억제작용을 나타내게 된다.6)
국내에서는 2015년 6월 1일부터 everolimus(써티칸� 정) 투여 시 간 이식을 받은 성인 환자에서 tacrolimus 및 corticosteroid와 병용하는 경우에 한해 요양급여가 인정되었다. 허가사항 상 간 이식 환자에서 everolimus 는 간 동맥 혈전증 발생의 위험을 줄이기 위해 수술 4 주 후부터 투여가 권고되며, 초회 용량으로 1.0 mg을 1일 2회(1일 총 2.0 mg) 경구 투여한다.7)치료약물모니 터링을 통한 everolimus의 목표 혈중 최저 농도는 3~8 ng/mL이며, 투여 용량 변경 4~5일 이후의 혈중 최저 농도에 근거하여 용량 조절하도록 권고되어 있다.
Everolimus 투여 후 발현 빈도가 높다고 알려진 부작 용에는 감염, 새로운 당뇨병의 발병, 이상지질혈증 등 이 있다.7),8)
본 연구에서는 삼성서울병원에서 간 이식을 받은 성 인 환자 중 요양급여 인정 개시일 이후 everolimus를 복용한 환자를 대상으로 약물 사용 현황을 분석하여, showed more than 240 mg/dL of total cholesterol in 40 patients (38.1%) during the administration period.
Conclusion : Further studies on the proper initial dose and maintenance of an adequate drug con- centration ranges in the Korean population are needed. In addition, due to the increased risk of dys- lipidemia after everolimus administration, the periodic monitoring of the blood lipid profiles is impor- tant and appropriate measures should be taken when necessary. Therefore, in order to contribute to effective drug use and minimize side effects, it requires a more proactive role of pharmacists in pre- scription monitoring and interventions with use of this therapy.
[Key words] Everolimus, Current status of drug use, Target trough concentration, Therapeutic drug monitoring, Dyslipidemia
약품 허가 시의 권장사항 준수 여부와 객관적 수치로써 약물과의 인과관계를 평가할 수 있는 부작용의 발생 여 부를 살펴보고자 하였다.
연구방법 1. 연구대상
본 연구는 삼성서울병원에서 간 이식을 받은 성인 환 자 중 요양급여 인정 개시일인 2015년 6월 1일부터 2016년 6월 30일까지 everolimus(써티칸�정)를 투여 한 환자를 대상으로 하였다.
2. 자료 수집 및 분석 방법
전자의무기록(EMR)을 후향적으로 검토하여 대상 환 자의 기본 정보(성별, 연령, 주 상병명, 기타 상병명, 간 이식 수술일, 수술 시 연령, 수술 후 경과일), everolimus 투여 정보(투여 시작일, 초기 1회 투여 용량, 간 이식 수술일로부터 투여 시작일까지의 기간, 투여 종료일, 처방 일자, 혈중 최저 농도), tacrolimus 및 corticos- teroid 병용 처방 여부, 이식 후 거부반응 발생 여부, 부작용 발생 현황(총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중 성지방, HDL 콜레스테롤)에 대한 정보를 수집하였다.
약품 허가 시 권장사항 준수여부는 써티칸�정의 제 품설명서 및 보건복지부 고시 제2015-81호에 따른 요 양급여의 적용기준에 따라 살펴보았다. 혈청 총 빌리루 빈 또는 간 효소 수치가 급속히 증가하는 등 급성 거부 반응이 의심되는 경우에 이식편의 조직검사를 시행하 였으며, Banff 규약에 따른 거부반응 활성도(rejection activity index, RAI)9)로 점수화하여 이식 후 급성 세 포성 거부반응의 발생을 분석하였다. 연구 기간이 약 1 년 1개월로 짧고, 실제 임상 현장에서 진행된 후향적 연구의 특성 상 환자들의 everolimus 복용 시작 시점 및 투여 기간이 다양하다는 점을 고려하여 everolimus 혈중 최저 농도는 약물 투여 후 6개월 이내의 검사 결 과만을 토대로 분석하였다. 부작용 발생 현황을 검토하 기 위해 기저 총콜레스테롤은 everolimus 투여 시작 전 24시간 이내, 또는 이를 기준으로 가장 최근의 검사 결과로 정의하였고, 이상지질혈증은 한국지질∙동맥
경화학회의「2015 이상지질혈증 치료지침」상‘한국인 의 이상지질혈증 진단기준’에 근거하여 분석하였다.10)
본 연구는 삼성서울병원 기관윤리심의위원회 (Institutional Review Board, IRB)로부터 승인 받았 으며(IRB File number: SMC 2016-08-061), 후향적 관찰연구로서 피험자 동의는 생략하였다.
연구결과
1. 연구 대상의 일반적 특성
삼성서울병원에서 간 이식을 받은 성인 환자 중 요양 급여 인정 개시일인 2015년 6월 1일부터 2016년 6월 30일까지 everolimus를 투여한 환자 총 105명을 대상 으로 약물 사용 현황을 분석하였다. 성별은 남자와 여 자가 각각 85명(81.0%)과 20명(19.0%)이었고, 연령의 중앙값은 56세(range, 29~76세)였다. 간 이식의 근거 가 되는 상병명은 malignant neoplasm of liver cell carcinoma가 71명으로 가장 많았고, chronic viral hepatitis B 25명, other and unspecified cirrhosis of liver 14명, hepatic sclerosis 7명, portal hyper- tension 5명, malignant neoplasm of liver (unspecified) 3명, chronic hepatitis (unspecified) 3명, chronic viral hepatitis C 2명 등의 순으로 나타 났다(Table 1).
2. 약품 허가 시 권장사항 준수 여부
전체 대상 환자 105명 중 103명(98.1%)에서 간 이식 수술일로부터 4주 이상 경과 후 everolimus 투여를 시 작하였고, 4주가 경과되기 전에 everolimus의 투여가 시작된 환자가 2명(1.9%)이었다. 해당 환자들은 각각 간 이식 수술 22일 후와 24일 후부터 everolimus를 투 여하였다. Tacrolimus 및 corticosteroid의 병용 처방 은 102명(97.1%)에서 이루어지고 있었고(Table 2), 초 기 1회 투여 용량은 0.5 mg 62명(59.0%), 1.0 mg 32명 (30.5%), 0.25 mg 6명(5.7%), 0.75 mg 2명(1.9%), 2 mg 2명(1.9%), 1.5 mg 1명(1.0%)으로 나타났다(Table 3). 연구기간 내 대상 환자군에서 측정된 everolimus 혈중 최저 농도 총 824건 중 약물 투여 후 1개월 이내인
경우 3~8 ng/mL를 유지한 비율은 약 53.0%, 3 ng/mL 미만인 경우가 약 29.5%, 8 ng/mL를 초과한 경우가 약 17.5%를 차지하였다. 약물 투여 1개월 초과 3개월 이하인 경우 3~8 ng/mL를 유지한 비율은 약 46.8%, 3 ng/mL 미만인 경우가 약 42.1%, 8 ng/mL 를 초과한 경우가 약 11.1%를 나타내었고, 3개월 초과 6개월 이하인 경우 3~8 ng/mL를 유지한 비율은 약 48.2%, 3 ng/mL 미만인 경우가 약 44.2%, 8 ng/mL 를 초과한 경우가 약 7.6%를 보였다. 한편, 전체 환자 중 거부반응을 보인 환자는 2명(1.9%)이었다.
3. 부작용 발생 현황 - 이상지질혈증
Everolimus 복용 후 한국지질∙동맥경화학회의
「2015 이상지질혈증 치료지침」의‘한국인의 이상지질 혈증 진단기준’(Table 4) 상‘높음’에 해당하는 총콜 레스테롤 240 mg/dL 이상의 수치를 1회 이상 보인 환 자는 40명(38.1%)이었다. 단, everolimus 투여 전 총 콜레스테롤이 240 mg/dL 이상인 환자들은 이상지질 혈증 발생 항목에 대한 분석에서 제외하고 연구를 진행 하였다. 해당 환자들을 대상으로 분석한 결과, everolimus 투여 후 총콜레스테롤이 240 mg/dL 이 상의 수치를 보인 시점은 1개월 이내가 14명(35%), 1개 월 초과 3개월 이내가 16명(40%), 3개월 초과 6개월 이내가 7명(17.5%), 6개월 초과인 경우가 3명(7.5%)이 었다(Table 5).
특성 (N=105)
Table 1 Characteristics of patients
성별, n(%)
남 85 (81.0)
여 20 (19.0)
연령, years
20대 2
30대 2
40대 20
50대 43
60대 31
70대 7
상병명, n
Malignant neoplasm of liver cell carcinoma 71 Chronic viral hepatitis B 25 Other and unspecified cirrhosis of liver 14
Hepatic sclerosis 7
Portal hypertension 5
Malignant neoplasm of liver, unspecified 3 Chronic hepatitis, unspecified 3 Chronic viral hepatitis C 2
기타 9
요양급여 인정 기준 항목
Table 2 Compliance with the health insurance coverage
간 이식일로부터 everolimus 투여 시작일까지의 기간, n(%)
4주 이상 103 (98.1)
4주 미만 2 (1.9)
Tacrolimus 및 corticosteroid 병용 처방 여부, n(%)
병용 102 (97.1)
미병용 3 (2.9)
용량 (mg) n(%)
Table 3 Initial dosage of everolimus
0.25 6 (5.7)
0.5 62 (59.0)
0.75 2 (1.9)
1 32 (30.5)
1.5 1 (1.0)
2 2 (1.9)
고찰
본 연구는 2015년 6월 1일부터 간 이식 환자에게 요양 급여가 인정되기 시작한 약물인 everolimus를 대상으 로 약 1년 1개월 간의 사용 현황을 분석하여, 간 이식 환 자의 면역억제제 처방 검토 및 복약 상담 시 참고 자료 가 되도록 하며 한국인에게 적절한 약물 투여 용량 및 유지 혈중 농도 범위에 대해 고찰해보고자 수행되었다.
Fung J 등의 연구11)를 포함하여 Sirolimus 기반의 면역억제제의 초기 연구들에서 mTOR 억제제를 간 이 식 초기에 투여했을 때 간 동맥 혈전증, 상처 치유의 장 애, 사망률(mortality) 증가의 위험도가 높았고,12)간 동맥 혈전증은 대부분의 경우 이식 직후 첫 30일 이내 에 발생하였으며 이식편 손실과 사망까지 이르게 되었 다.8) 이에 따라 국내 허가사항 상 간 이식 환자에서 everolimus는 간 동맥 혈전증 발생의 위험을 줄이기 위해 수술 4주 후부터 투여가 권고되어 있다. 본 연구 의 대상 환자 105명 중 103명(98.1%)은 간 이식 4주 이 후 투여 시작되었으나, 2명(1.9%)은 4주가 지나기 전
조기에 투여가 시작되었다. 해당 환자들은 기저질환으 로 다발성 골수종을 가진 환자로써 everolimus가 항 골수종 효과(anti-myeloma effect)를 보여13)간 이식 22일 후부터 조기 투여 시작한 경우와, 이식 후 초기 tacrolimus 투여 중 지속적인 AST (aspartate transaminase) 상승으로 인해 3상 임상시험 경험 상 간 효소 상승의 이상반응 빈도가 상대적으로 적다고 보 고되어 있는 everolimus7),8)로 변경한 경우로써, 투여 사유를 고려하여 요양 급여가 인정되었다.
De Simone P. 등의 연구14)에서 everolimus를 단독 으로 투여한 간 이식 환자군의 biopsy-proven acute rejection 비율이 19.9%로 높게 나타나 연구를 조기 종 료한 바 있어 tacrolimus 및 corticosteroid와 병용 투 여하도록 권고되며, 이는 보건복지부 고시 제2015-81 호 상의 요양급여 적용기준에 따른 간 이식 환자에서의 everolimus 투여 방법에 명시되어 있다. 본 연구의 대상 환자 중 102명(97.1%)에서 everolimus와 tacrolimus 및 corticosteroid를 병용 투여하고 있었다.
Tacrolimus 및 corticosteroid를 병용투여 하지 않은 3명(2.9%)의 환자 중 연구기간 내에 급성 거부반응을 보인 환자는 없었다.
국내 허가사항 상 everolimus의 초기 경구 투여 용 량은 1.0 mg 1일 2회이지만, 본 연구의 대상 환자군에 서는 1회 용량을 0.5 mg으로 투여한 환자가 62명 (59.0%)으로 가장 많았고 1.0 mg은 32명(30.5%), 0.25 mg이 6명(5.7%)으로 나타났다. Everolimus 초 기 투여 용량 설정을 위한 임상시험의 환자군은 대부분 백인(Caucasian, 89%)으로 이루어져 있었다.8) Everolimus보다 오랜 기간 사용된 tacrolimus의 경 우에도 Caucasian을 대상으로 연구된 자료가 많고,
(한국지질∙동맥경화학회 2015년 기준)
(단위 : mg/dL) 매우 높음 높음 경계 정상 적정
Table 4 Diagnosis criteria of dyslipidemia in Koreans
총콜레스테롤 ≥ 240 200-239 200
LDL 콜레스테롤 ≥ 190 160-189 130-159 100-129 100
중성지방 ≥ 500 200-499 150-199 150
HDL 콜레스테롤 낮음 : ≤ 40, 높음 : ≥ 60
총콜레스테롤
Table 5 The point where total cholesterol of over 240 mg/dL is shown after the administration of everolimus
높음(240 mg/dL 이상), n(%) 40 (38.1)
1개월 이내 14 (35)
1개월 초과 3개월 이내 16 (40)
3개월 초과 6개월 이내 7 (17.5)
6개월 초과 3 (7.5)
이는 한국인과의 약물동력학적 변수(pharmacoki- netic parameters)에 차이가 있어15)임상시험 등의 데 이터와 부합하지 않는 경우가 많다. 이러한 경험을 토 대로 실제 임상 현장에서는 권장되는 everolimus 초 기 투여 용량인 1.0 mg 1일 2회보다 낮은 용량으로 투 여를 시작한 것으로 보인다. Everolimus의 혈중 최저 농도 또한 허가사항 상 권장되는 3~8 ng/mL로 확인 된 비율이 약물 투여 후 1개월 이내에 53.0%, 1개월 초 과 3개월 이내에 46.8%, 3개월 초과 6개월 이내에 48.2%에 불과했다. 오히려 3 ng/mL 미만을 보인 비 율이 각각 29.5%, 42.1%, 44.2%로 높은 비율을 차지 하였고(Fig. 1), 이 또한 임상시험 대상이 된 Caucasian과 한국인의 약물동력학적 변수 차이에 대 한 경험을 기반으로 약물 최저 농도를 낮게 유지한 것 으로 생각된다. 그러나 각 환자 별로 혈중 약물 농도의 평가 및 투여 용량 조절은 지속적으로 이루어지고 있었 으며, 대상 환자군에서의 거부반응 발생률은 1.9%(2 명)로 낮았다.
본 연구의 대상 환자군 규모가 작고 국내 고형 장기이 식 환자에서의 everolimus 사용 경험이 아직 적기 때 문에 한국인에게 적절한 everolimus의 초기 용량 및 유지 혈중 최저 농도 범위에 대한 추가적인 연구가 필 요할 것으로 사료된다. 더불어 everolimus를 복용하 는 간 이식 환자의 경우, 허가사항 상 권장된 바에 따른 tacrolimus 및 corticosteroid의 병용 투여 여부와 약 물의 혈중 농도가 반영된 용량 조절에 있어 약사의 적
극적인 처방 검토 및 중재활동이 환자의 치료 효과를 최대화시킬 수 있을 것으로 생각된다.
한편, Blanchard PG 등16)과 Pereira MJ 등17), Ma KL 등18)의 연구에 의하면 mTOR 억제제에 의해 mTOR 신호 전달 경로에 지장이 생기면 지방세포 (adipocyte)로의 지질(lipid) 흡수가 20~30% 감소하 게 되고 지방분해(lipolysis)를 약 20% 증가시킬 뿐 아 니라 지방을 형성하는 유전자의 발현 또한 증진되어 이 상지질혈증 발생의 위험이 있다. 본 연구에서도 everolimus 투여기간 중 한국지질∙동맥경화학회의
「2015 이상지질혈증 치료지침」의‘한국인의 이상지질 혈증 진단기준’상‘높음’에 해당하는 총콜레스테롤 240 mg/dL 이상의 수치를 1회 이상 보인 환자는 40명 (38.1%)으로 확인되었다. Everolimus의 제 3상 임상 시험 결과7),8)간 이식 환자 중 tacrolimus 표준 용량 투 여군보다 everolimus와 감소된 용량의 tacrolimus 병 용 투여군에서 이상지질혈증 발생 빈도가 높았고(써티 칸�정 23.7% vs. 9.5%; 졸트레스�정 tab. 9% vs.
3%), everolimus 투여로 인한 이상지질혈증의 부작용 발생 위험도가 높음을 알 수 있었다. 본 연구에서 everolimus의 투여 용량이나 혈중농도에 따른 이상지 질혈증 발생의 상관성에 대해 분석해보았으나 적은 규 모의 환자군에서 후향적으로 진행한 연구의 특성 상 상 관성을 통계적으로 명확히 입증할 수는 없었다. 한편, 써티칸� 정의 제품설명서와 Dumortier J 등19), Holdaas H 등20)의 연구에서 간 이식 환자들을 대상으 Fig. 1 Ratio of everolimus trough concentration by period
로 이상지질혈증에 대해 정기적으로 모니터링하고, 필 요할 경우 혈중 지질 농도를 낮추는 약물을 투여할 것 을 권고하고 있다. 이상지질혈증 발생에 따른 치료의 기준은 심혈관계 질환 발생의 위험도 및 LDL (Low density lipoprotein) 콜레스테롤 농도에 따라 설정되 어있어10)본 연구에서 분석한 총콜레스테롤의 검사 결 과만으로 판단하기에는 어려움이 따를 것으로 생각된 다. 따라서 everolimus 투여 중인 간 이식 환자에서 LDL-콜레스테롤을 포함한 혈중 지질 농도의 정기적 인 확인이 필요하며, 이를 통해 이상지질혈증 발생 시 적절한 치료를 고려할 수 있을 것으로 생각된다.
본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 단일 기관에 서 약 1년 1개월이라는 짧은 기간 동안 후향적으로 진 행된 연구이며 대상 환자의 수가 많지 않아 연구 결과 를 임상 현장에 바로 적용하기에 제한이 있다. 둘째, 환 자들의 다양한 기저질환과 임상적 상황을 모두 고려할 수 없어 약물과 부작용 발생 현황을 정확한 인과관계로 반영하기에 어려움이 있었다. 셋째, 실제 임상 현장의 약물 사용 현황을 후향적으로 분석한 본 연구의 특성 상 부작용 모니터링을 위한 지표 중 LDL 콜레스테롤 이나 중성지방 등의 검사가 정기적으로 행해지지 않아 분석에 제한점이 있었다. 그러나 본 연구는 간 이식 환 자에서 새로이 사용되기 시작한 everolimus에 대하여 실제 임상 현장인 국내 한 의료기관에서의 사용 현황을 분석하였다는 점에서 의의를 가진다.
결론
본 연구는 간 이식 환자에서 2015년 6월 1일부터 요 양급여가 인정된 everolimus의 약물 사용 현황을 검 토하여, 권장사항 준수 여부 및 객관적 수치로써 약물 과의 인과관계를 평가할 수 있는 부작용의 발생 여부를 살펴보고자 하였다. 연구 결과 임상 현장에서는 제품설 명서 상 권장되는 everolimus의 초기 용량보다 낮은 용량으로 투여하여 권장 혈중 최저 농도보다 다소 낮게 유지하고 있었으나 이식 후 거부반응 발생률은 1.9%에 불과하였다. 이에 한국인에게 적절한 초기 용량 및 유 지 혈중 최저 농도 범위에 대하여 추가적인 연구가 필 요할 것으로 사료된다. 또한 everolimus 복용 기간 내 총콜레스테롤 240 mg/dL 이상인 수치를 보인 환자가
38.1%에 달해 이상지질혈증에 대한 모니터링이 필요 하나, 약물 치료의 기준이 되는 LDL-콜레스테롤 및 중성지방을 포함한 혈중 지질 농도의 정기적 확인이 이 루어지지 않았다.
따라서 약사가 everolimus 처방과 약물의 혈중 최저 농도 및 부작용 발생을 모니터링하여 처방 중재에 적극 적으로 참여한다면, 간 이식 환자에서의 치료 효과 증 진 및 약물에 의한 부작용 최소화를 기대할 수 있을 것 으로 생각된다.
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