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Extended-spectrum β -lactamases (ESBL)성질을 가진 세균에 의한 요로감염

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• 교신저자:이길호, 단국대학교 의과대학 비뇨기과학교실 충남 천안시 안서동 산 29 330-715 Tel: 041-550-6630, Fax: 041-556-0524 E-mail: prostate@ymail.com Received: March 5, 2011

Accepted: March 31, 2011

Extended-spectrum β-lactamases (ESBL) 성질을 가진 세균에 의한 요로감염

단국대학교 의과대학 비뇨기과학교실

이 길 호

[Abstract]

Extended-spectrum β-lactamases Producing Bacteria in Urinary Tract Infection Gilho Lee

From the Department of Urology, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea

Multi-drug-resistant Enterobacteriaceae that produce extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) have emerged in the communities and hospitals. Because β-lactamases are bacterial enzymes that hydrolyze β -lactamring in antibiotics, cephalosporins are not usually effective. Most ESBLs can be divided into three groups: TEM, SHV, and CTX-M. Recently, AmpC β-lactamase is included in this category. The clinical significance of ESBL bacteria is well known. Initially, ESBL bacteria exhibitmulti-drug resistance, such as co-trimoxazole, tetracycline, gentamicin, and fluroquinolone, as well as broad-spectrum cephalosporins. In addition, they can be transmitted to other places andother people. Moreover, inappropriate empirical ther- apy to urinary tract infection secondary to ESBL bacteria is usually associated with higher mortality. For these reasons, gram-negative pathogens that produce ESBLs remain an important cause oftherapy failure with newly developed cephalosporins, and incur serious complications and have consequences in infection control in the community. Consequently, it is an urgent issue to understand the characteristics of ESBL bacteria to minimize their spread and to treat ESBL associated urinary tract infection. We herein review the clinical significances of ESBL bacteria in urinary tract infection. (Korean J UTII 2011;6:32-41)

Key Words: ESBL, Urinary tract infection

서 론

진화론적으로 균은 인간보다 먼저 존재하였으며,

이후 나타난 동물, 식물, 인간과 균은 서로 영향을

주고 받음으로써 생존해 왔다. 하지만 최근 인간이

개발한 penicillin과 이를 대량 합성할 수 있는 공정

(2)

의 발명으로 인간은 일시적이었지만 능동적으로 세균에 의한 감염 질환을 치료할 수 있었다. 그러 나 이러한 항생물질의 지속적인 노출에 의해 균들 은 꾸준한 선택 압력을 받고, 그 일부는 살아남아 다양한 항생제 내성을 지닌 세균으로 재 탄생하게 되었다.

1,2

세균은 크게 그람 음성균과 그람 양성균으로 분 류되는데, 병원성 그람 음성균은 대장균, 녹농균 등 이 대표적인 균주로 요로감염, 이질 등을 유발하고, 그람 양성균은 황색포도상구균이 대표적인 균주로 패혈증, 수술 부위 감염, 심내막염 등을 유발한다.

1950년도 초에 발견된 페니실린 내성 황색포도 상규균이 보고되었으며, 이를 치료하기 위해 methi- cillin이 개발되었다. 하지만 메티실린에 내성을 보 인 메티실린 내성 황색포도상구균 (methicillin re- sistant staphylococcus aureus; MRSA)이 1980년대 초 에 보고된 이래 전 세계적으로 광범위하게 보고되 고 있다.

3

그 후 메티실린 내성 황색포도상구균 치 료에 vancomycin이 개발 사용되었는데 1996년 반코 마이신 내성 황색포도상구균이 발견되었다.

4

그람 음성균은 균 내로 들어오는 항생제를 분해해 서 무력화 시키는 penicillinase 등을 가진 균주가 발 견되었고, 이를 해결하기 위해 개발된 세팔로스포린 (cephalosporin) 계 항생제가 사용되었다. 이러한 세팔 로스포린 항생제를 무력화 시키는 효소, 즉 β -lactamase를 가진 균 등이 동정되었으며 이를 치료하 기 위해 카바페넴 (carbapenem) 계통의 약제가 개발 되었다.

5-7

하지만 최근 들어 이러한 카바페넴 약제에 내성을 보인 감염증이 보고되고 있다.

8,9

이에 저자는 항생제 내성 특히 (extended spectrum β-lactamase;

ESBL)의 획득 기전과 분자생물학적인 특징, ESBL을 가진 요로감염 치료와 예방 등을 고찰하고자 한다.

본 론

I. 항생제 내성의 개요

1. Penicillin 항생제 구조와 작용 (Table 1)

Penicillin의 기본 구조는 penam으로 불리며 R-C

9

H

11

N

2

O

4

S로, R은 곁가지 (side chain)로 구성되

어 있다. 세균은 그 세포질을 담는 peptidoglycan이 라는 세포 막으로 구성되어 있으며, 세포 분열 때 세균에 존재하는 transpeptidase라는 효소에 의해 peptidoglycan이 cross-link가 되어 새로운 세포벽을 만든다. Penicillin 약제에 존재하는 amide 결합을 한 β-lactam 구조는 페니실린결합단백질 (penicillin binding protein)과 결합하여 transpeptidase, trans- carboxylase와 같은 효소 작용을 억제하여 새로운 세포막 형성을 억제하고, 그 결과 세균을 둘러싸고 있는 환경의 높은 삼투압이나 낮은 삼투압에 의해 세균의 형태 변화가 생기며 지속적인 삼투압 영향 으로 세포막 파열이 발생하여 세균은 죽게 된다.

10

2. β-Lactamase에 의한 penicillin 항생제 무력화 (Fig. 1)

그람 음성세균들은 주로 플라스미드 (plasmid) 기 전을 통하여 다른 세균으로부터 TEM-1이나 SHV-1 유전자를 획득하여 β-lactamase를 만든다. β-lactam 구조의 carbony moiety에 공유결합을 하여 환상의 β-lactam 구조를 가수분해하고 풀어 더 이상 trans- peptidasease을 억제 시키지 못한다.

11-13

이러한 항생제 내성을 극복하기 위해 기존의 7-amino-cephalosporic acid ring의 side chain을 변형 시켜 7-β-acyl side chain에 O-substituted oxymino group을 포함하여 제작된 ceftazidime, cefotaxime, ceftriaxone 등이 extended spectrum cephalosporin으로 새로이 개발되었다.

7

3. 다양한 기전에 의한 cephalosporin 항생제

무력화

새로 개발된 oxymino-β-lactams 항생제들에 대한 내성이 1980년대 초부터 보고되었는데 이는 기존의 TEM-1, SHV-1 유전자와 비교하면 TEM-1, SHV-1 유전자의 돌연변이를 지닌 새로운 plasmid에 의해 발생되었다.

6,7,12

즉 새롭게 분리된 TEM, SHV 유전 자는 돌연변이 (point mutation) 기전으로 발생하여 기존의 TEM-1, SHV-1유전자와 매우 흡사하지만 다 양한 돌연변이로 다양한 유전자 염기서열을 보여 이러한 유전자의 차이로 다양한 약물 내성이 관찰

된다.

11,12

또한 제3의 기전인 CTX-M, plasmid medi-

(3)

Table 1.

β

-lactam antibiotics

Class Structure Products

Penam Penam Benzypenicillin, ampicillin

Cephem 2nd cephalosporin Cefotiam, cefuroxime

3rd cephalosporin Cefotaxime, ceftazidime

Cephamycin 7-

α

-methoxy cephalosporin Cefoxitin

Monobactam Monocyclic Aztreonam

Penem Penem with thiazoline Faropenem

Carbapenem Unsaturated fused 5-membered ring Imipenem, carbapenem

Fig. 1. Action of

β

-lactamase and decarbooxylation of the intermediate.

ated AmpC β-lactamase기전 등에 의해 새롭게 개발 된 cephalosporin에 대해 세균은 내성을 가지게 된 다. 결론적으로 상기 기술한 많은 원인에 의해 다양 한 cephalosporin에 내성을 가진 ESBL의 표현형 (phenotype)이 관찰된다.

11,12,14

II. 항생제 내성기전

1. Temoniera (TEM)

TEM-1이 penicillin에 저항하는 대장균에서 발견 된 이후로 TEM-1 유전자 39번 아미노산 위치에서 glutamine에서 lysine로 돌연변이된 균이 발견되었으 며, TEM-2로 명명되었다. TEM-2는 TEM-1과 같이 penicillin을 가수분해하였지만 등전점 (isoelectric point)이 서로 달랐다 (한 곳의 유전자에 돌연변이가 생기면 기존 아미노산에 변화하고 이어지는 구조적 변화를 초래하여 다른 등전점을 가지게 된다). 이후 약 150개 정도의 TEM-1 유전자의 아류가 발견되었 다.

16

그 중 Arg164Ser, Gly238Ser, Glu240Lys 등의

돌연변이와 ESBL과 깊은 관계가 있었다.

17

일군의 TEM-variant은 기존의 ESBL진단에 사용된 clav- ulantic acid나 sulbactam, tazobactam을 무력화 시키는 inhibitor resistant TEM (IRT)의 성질을 보이는데, 이 는 기존의 TEM 돌연변이의 중첩 (이중 돌연변이)으 로 나타나기도 한다 (예를 들면, IRT-7은 Met69Val 및 Asn276Asp을 동시에 가짐). 이러한 IRT의 임상 적인 중요한 의미는 나중에 기술할 ESBL 진단에 사용되는 clavulantic acid의 형태를 변화시켜 진단을 모호하게 만들 수가 있다는 점이다.

18,19

2. SHV: Sulphydryl variable

TEM과 유사하게 SHV는 penicillin이나 1차 ceph-

alosporin (cephalothin, cephaloridine)을 무력화 시킨

다. K. pneumoniae 등에 발견되는 bla

SHV-1

유전자는

염색체에 존재하지만 다른 대부분의 장내 세균에

서는 plasmid 형으로 존재한다. 기술한 TEM과 같이

SHV도 돌연변이가 관찰되어 다양한 SHV-1 아형이

발견되며 (SHV-2의 경우 Gly238Ser, SHV-5의 경우

(4)

Glu240Lys), 이러한 아형이 TEM과 같이 다양한 ESBL 성질을 보여준다.

11,12

3. CTX-M

1989년 일단의 대장균이 기존의 TEM이나 SHV 기전과 관계없는 다른 기전에 의해 cefotaxime을 가 수분해하는 현상이 발견되었다. CTX-M형 ESBL 역 시 plasmid에 의해 매개되며, 가수분해 현상은 TEM 형이나SHV형 ESBL와 유사 하지만, ceftazidime 보 다는 cefotaxime에 대한 가수분해 활성이 상대적으 로 강한 특성이 있다. 처음 발견된 CTX-M-1은 TEM이나 SHV와 같이 시간이 지나감에 따라 다양 한 돌연 변이형이 발견되었다. 예를 들면 CTX-M-2 는 CTX-M-1에 비해 84%의 상동성이 존재한다. 즉 TEM이나 SHV의 다양성은 부모 세균의 plasmid의 점 돌연변이에 의해 발생하지만, CTX-M 유전자는 vertical transmission이 아닌 horizontal gene transfer 기전 (conjugative plasmid 형이나 transposon 형태로) 을 통해 유전자 교환이 이루어짐을 알 수 있다. 유 전자 상동성을 조사해 CTX-M 유전자의 기원을 유 추해 보면 CTX-M 유전자는 주위환경에 commensal bactrerial의 일종인 Kluvera spp.의 유전자와 매우 유사하여 이들 미생물에서 horizontal gene transfer (mobilization of bla

CTX-M

: insertion sequence IS Ecp1 와 IS CR1element)를 통해 대장균에 들어 온 것으 로 추정된다.

그 후 지속적인 돌연변이 형태로 약 50개의 변이 형이 발견되었으며 CTX-M-1, 2, 8, 9, 25 등 5개 군 으로 대별된다. 이러한 유전적인 다양한 돌연 변이 형에 따라 다양한 cephalosporin 약물에 내성이 관 찰되기도 하고, 국가간에 다양한 빈도로 발견되기 도 한다. CTX-M에 의한 항생제 내성이 중요한 이 유는 최근 지역사회에서 관찰되는 요로감염균 (community associated UTI)의 내성에 중요한 역할을 한다는 점이다.

11,12,17

4. Plasmid mediated AmpC β-lactamase

Plasmid mediated AmpC β-lactamase은 그람 음성 균인 Citrobacter, Serratia, Enterobacter 등의 염색체 에 원래 존재하는 유전자였지만, plasmid (CMY-19,

10)로 만들어짐에 따라 다른 균으로 쉽게 확산되었 다. 이러한 전이는 대장균과 K. pneumoniae,

Salmonella spp., Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Proteus mirabilis 등에서 광범위하게 관찰

되고 있다. AmpC β-lactamase의 특징은 다양하고 광범위한 cephalosporin (cephamycin, oxyimino-beta- lactams)을 가수분해할 수 있고, clavulanic acid 등에 억제되지 않는다. 또한 이러한 균들은 clavulanate에 의해 높은 농도의 AmpC β-lactamase을 생산시켜 다 른 약제에 대한 내성을 증가시킨다. 결론적으로 이 러한 점은 상기 기술한 것과 같이 ESBL 진단에 사 용되는 clavulantic acid의 형태를 변화시켜 진단을 모호하게 만든다.

20,21

5. 그 외 OXA- β-lactamase, metallo- β-lactamase

등이 있다.

12

III. ESBL의 분류

보편적으로 ESBL균의 특징은 clavulanic acid와 carbapenem에 의해 억제되지만 ceftazidime, cefotax- ime, aztreonam 등에 내성을 보인다. 그러나 plasmid 에 의해 매개되는 ESBL은 가수 분해 활성범위가 매우 넓어서 penicillin, 1, 2세대 cephalosporin 뿐만 아니라 제3, 4세대 cephalosporin, aztreonam 등의 광 범위 β-lactam 항균제를 분해하지만, clavulanic acid 에 의해 활성이 억제되며 cephamycin과 carbapenem 에는 활성이 없는 특징이 있다. 이러한 다양한 항 생제 내성 분류 즉 β-lactamase의 분류를 이해하는 것은 환자 치료를 위한 항균제 선택에 실질적으로 필요하다. 최근까지 알려진 β-lactamase의 다양성은 890개 이상이 되어 체계적으로 분류가 필요하다.

가장 많이 사용되는 분류법은 Ambler molecular classification이나 Buch-Jacoby-Medeiros functional classification 등이 있다.

7,12

1. Ambler 분류법

단백질 상동성에 따라 4가지로 분류되는데 효소

활성 부위가 serine인 serine β-lactamase인 A, C, D와

활성부위가 zinc인 B형인 metallo-β-lactamases로 분

(5)

Table 2. Modified classification scheme of

β

-lactamases

β

-lactamases class

β

-lactamases Examples Preferential occurrence Resistant phenotypesa

A Broad-spectrum, TEM-1, TEM2,

SHV-1, SHV-11

Enterobacteriaceae and

nonfermentersb Ampicillin, Cephalotin

β

-lactamases

ESBL TEM-type TEM-3, TEM-52 Penicillins

ESBL SHV-type SHV-5, SHV-12 cephalosporins

ESBL CTX-M-type CTX-M-1, CTX-M-15

Carbapenemases KPC, GES, SME All β-lactamsc

C AmpC cephamycinases

(chromosomal-encoded) AmpC Enterobacter spp Cephamycins

(cefoxitin) Citrobacter spp 3rd cephalosporins

D AmpC cephamycinases (plasmid encoded)

CMY, DHA, MOX,

FOX, ACC Enterobacteriaceae Cephamycins (cefoxitin) 3rd cephalosporins Broad spectrum OXA-1, OXA-9 Enterobacteriaceas; Oxacillin, ampicillin

β

-lactamases Cephalotin

ESBL OXA-type OXA-2, OXA-10 A. Baumannii Penicillins,

3rd Cephalosporins

Carbapenemases OXA-48 Ampicillin, imipenem

Carbapenemases OXA-23,24,58 all

β

-lactamsc

B Metallo-

β

-lactamases VIM IMP Enterobacteriaceae and

nonfermenters All

β

-lactamsc (Carbapenemases)

a Characteristical resistances that are partially used for diagnostic purposes;

b Broad-spectrum

β

-lactamases TEM-1 frequently occurs in nonfermenters (P. aeruginosa, A. baumannii);

c Broad hydrolytic spectrum including carbapenem.

류된다. 분류법에 따른 β-lactamase, 그 유전자 변형 형태, 돌연변이를 관찰할 수 있는 세균과 항생제 내 성 표현형은 표 2와 같다.

7

특히 TEM, SHV, CTX-M 기전에 의한 ESBL과 AmpC β-lactamase에 의한 ESBL구별이 필요한데 AmpC β-lactamase 기전에 의 한 ESBL의 최종 항균제인 carbapenem (imipenem, meropenem) 대신, 4세대 세파제 (cefepime, cefpir- ome)를 사용함으로 carbapenem 내성 균주의 출현을 감소시키는 데 중요한 역할을 할 수 있기 때문이다.

2. Buch-Jacoby-Medeiros의 의한 기능분류법

분류는 효소의 기능성 성질 즉 기질과 억제제의

profile에 의해 분류된다. 주로 사용된 약제는 cepha-

losporin과 clavulanic acid, sulbactam 및 tazobactam에

저해되는 성상에 따랐으며, 그 분류는 표 3과 같다.

22

ESBL은 원칙적으로 oxyimino-cephalosporines 혹

은 aztreonam을 가수분해하는 TEM과 SHV 유도체

를 지칭하고, 이는 Buch-Jacoby-Medeiros functional

classification에서는 2be 군에 소속된다. 2b는 2b군의

효소군 (SHV-1, TEM-1,TEM-2)을 말하고, e는ex-

(6)

Table 3. Functional classification of

β

-lactamase Group1 Molecular class C

cephalosporinases not inhibited by clavulanic acid

Group2 Penicillinases, cephalosporinases, or both inhibited by clavulanic acid 2a: Molecular class A

contains penicillinases 2b: Molecular class A

broad spectrum

β

-lactamase -contains penicillinases and cephalosporins 2be: Molecular class A

extended spectrum, inactivating 3rd generation cephalosporins 2br: Molecular class A

reduced binding to clavulanic acid and sulabctam 2c: Molecular class A

carbenicillinase, inactivating carbenicillin more than benzylpenicillin 2d: Molecular class D or A

cloxacilanase (oxacillinase), inactivating cloxacillin more than benzylpenicillin, poorly inhibited by clavulanic acid

2e: Molecular class A

cephalosporinase, hydrolysis monobactams, inhibited by clavulanic acid 2f: Molecular class A

carbapenamase, serine-based carbapenenmases Group3 Molecular class B

Metalloenzyme, not inhibited by clavulanic acid zinc based or metallo-

β

-lactamase

hydrolyse penicillin, cephalosporins, carbapenems Group4 No molecular class

penicillinase, not inhibited by clavulanic acid

tended spectrum of activity을 지칭한다. 2be군의 효 소는 cephamycin과 carbapenems을 가수분해하지 못 하고, β-lactamase 억제제인 clavulanatne에 억제된다.

TEM-ESBL, SHV-ESBL는 Ambler 분류법 Class A에 속한다.

하지만 이러한 분류법의 문제점도 있다. 예를 들 면 새로운 β-lactamase 발견이 되면 새로운 분류법 을 추가하여야 하고, 기존에 정의된 TEM과 다른 다양한 돌연변이형이 관찰되면 예를 들면 TEM-7, TEM-12은 oxyimino-cephalosporins에 약간 증가된 가수분해 작용 만이 관찰되어 기존의 분류법에 일 치되지 않는다. 최근에 ESBL을 치료하기 위해 개 발된 cabapenem을 가수분해하는 KPC, NMC/IMI, SME와 같은 새로운 β-lactamase가 발견되고 있다.

이러한 유전자를 가진 균은 carbapenem 뿐만 아니 라 기존의 ESBL이 내성을 가진 다양한 항생제에 저항한다.

표현형으로 분류할 것인가 아니면 유전자형으로

분류할 것인가에 대해서는 논란이 많겠지만, 표현

형 분류는 임상적인 분류로 쉽고 간단하여 많은 자

동기계에서 분석이 가능하지만 세균이 항생제 내

성을 획득하는 과정이나 표현형 분류로 잘 분류할

수 없는 intermediate resistance을 알기 위해서는 유

전자 형을 알아야 한다. 유전자형 분류는 돌연변이

의 다양성을 고려한다면 무척이나 어렵고, 비용이

많이 드는 단점이 있다.

12

(7)

IV. ESBL의 진단

ESBL을 진단하는 균주는 E. coli, Klebsiella spp.,

P. mirabilis 등으로 제한되어 있다.

Cefpodoxime 8 mg/L (CLSI: The US Clinical and Laboratory Standards Institute)이나 1 mg/L (HPA:

UK Health Protection Agency), 1 mg/L의 cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, aztreonam으로 ESBL 초기 선별검사를 시행하기도 한다. 선별검사에서 ESBL 이 의심되면 E-test, 아래 기술한 검사법을 이용하 여 확진한다.

6,12,23

1. Vitek 기계를 통한 진단

Vitek GNS-121 card는 cefotaxime, ceftazidime 0.5µg/mL을 clavulanic acid 4µg/mL와 혼합하여 4개 의 well에 첨가한다. 균이 cefotaxime이나 ceftazi- dime에 억제되지 않고, clavulanic acid에 억제되면 ESBL로 진단할 수 있다. 그 진단 시간은 4∼15시 간 걸려 빠른 시간에 그 결과를 자동적으로 알 수 있는 장점이 있는 반면에 card를 구매하여야 하는 단점이 있다.

2. Double disk synergy (DDS)법

Mueller-Hinton 한천에 세균 부유액을 면봉에 묻혀 배지에 고르게 접종한 후 일정한 간격을 두고 cefo- taxime (30µg), cefotaxime (30µg)+clavulanic acid (10µg), ceftazidime (30µg)+ clavulanic acid (10µg), ceftazidime (30µg) 함유된 디스크를 올려 37

o

C에서 16∼18시간 배양을 한다. Clavulanic acid가 들어간 억제대가, cefotaxime이나 ceftazidime 단독에 의한 억 제대보다 5mm 이상 크면 ESBL로 진단할 수 있다.

DDS법의 문제점: clavulanate의 높은 AmpC β -lactamase 유도는 ESBL의 진단에 잘못된 음성판정 을 내리게 된다. 이러한 단점을 보완하기 위해 높 은 AmpC β-lactamase 발현에도 비교적 안전한 cefe- pime 등을 disk에 첨가하여 진단에 이용한다.

3. Inoculums effect

ESBL 생성 균주가 검사실 검사에서 광범위

cephalosporin 약제에 감수성을 보이는 MIC를 보여 주더라도 실제 체내에는 감수성을 보이지 않는 경 우가 많다. 특히 감염이 심한 중증 환자의 경우나 체내균 수가 평균 이상으로 많은 경우에 관찰할 수 있다. 이러한 연구를 바탕으로 중증 ESBL 감염의 경우 실험실의 항생제의 감수성 결과와 상관없이 모든 3세대 cephalosporin에 내성이 있다고 가정하 고 치료하여야 한다.

23,24

V. ESBL의 문제점

1. 전파

ESBL의 유전자를 지닌 세균은 숙주인 인간에게 특이한 질병을 야기하지 않아도, 다른 병원균에게 항생제 내성을 유발시킬 수 있는 유전자를 접합 방 법으로 전파하고 시간이 지나감에 따라 vertical transmission과 돌연변이를 통해 다양한 ESBL 형태 의 유전자를 만들 수가 있어, 가족간에 전파, 요양 시설에서 볼 수 있는 지역전파 (community trans- mission) 등을 초래하여 약제 내성을 전파한다.

25,26

2. 한국에서의 ESBL 발현빈도

2010년 발표된 Korean Antimicrobial Resistance Monitoring System (KARMS)의 보고를 보면 지역감 염에서 추출한 대장균은 1,226례 중 116례로 약 9.5%

에서 ESBL이 관찰되고, K. pneumoniae의 경우 78례 중 10례 약 12.8%에서 ESBL이 관찰되었다. 하지만 병원감염 (hospital-acquired infection)인 경우 대장균은 36례 중 9례로 25%, K. pneumoniae 경우 14례 중 11 례로 78.6%에서 관찰되었다. 또한 광주의 일개 대학 병원에서 4년 동안 대장균과 K. pneumoniae에 있어 서 ESBL의 발현을 보면 시간이 지나감에 따라 ESBL의 발현은 점차 증가함을 알 수 있다.

21

3. ESBL의 문제점

ESBL 균은 광범위한 cephalosporins 약제뿐만 아

니라 다른 약제 즉 aminoglycoside나 fluoroquinolone

등의 생소한 약물의 내성을 동반하게 되어, 그 결

과 질병 발생시 적절한 항생제 사용이 제한적일 수

밖에 없다. Ben Ami 등의 보고에 따르면 ESBL 세

(8)

균은 co-trimoxazole에 64% 내성을 가지고, gentami- cin에 61%, ciprofloxacin에 64% 내성이 관찰되어, ESBL을 고려하지 않는 경험적 항생제 치료는 환자 의 높은 사망률과 관련이 있었다.

27

결론적으로 다 양한 내성 때문에 마땅한 치료 약제를 선택하기 어 려워, 환자의 입원기간이 길어질 수 있고, 다양하게 약제 내성을 전파 시킬 수가 있어 환자의 치료나 병원의 감염 관리뿐만 아니라 국민건강을 위해 매 우 중요하게 고려되어야 한다. 국내에서도 벌써 여 러 지역의 병원에서 특히 장기 입원환자에서 ESBL 을 지닌 대장균이 관찰되었으며, 이때 동반된 유전 자 변이형도 다양하게 관찰되고 있다.

4. ESBL의 위험인자

2010년 발표된 KARMS 보고에 따르면 입원환자 의 경우 외래환자에 비해 ESBL 위험도가 1.599배 높고, 병원 요로감염이 지역사회 요로감염보다 2.273배 높았다. 그러나 다른 인자 예를 들면 당뇨, 신성인성방광, 검체 체취 6개월 전 입원 경력, 재발 성요로감염의 기왕력 등은 통계적으로 유의하게 ESBL의 위험성을 증가시키지 못하였다. 하지만 Pitout 등이 서술한 것을 보면 재발성 요로감염, 오 랜 병원입원 (중환자실), 과거의 cephalosporin 계통 의 항생제 노출, 신장의 해부학적 이상소견을 동반 하거나, 요양병원에 입원해 있거나, 당뇨, 심각한 간질환이 있는 환자, 고령, 여자에서 ESBL감염은 빈발하게 관찰된다.

6

5. ESBL균 치료

원칙적으로 ESBL균에 의한 감염 치료는 β -lactamase에 안전한 carbapenen 계통 (imipenem, meropenem, ertapenem) 약물을 사용하여야 한다. 이 러한 약물의 단점은 정맥주사를 위해 환자는 병원 에 입원하여야 하며, 약 값 또한 고가이며, 광범위 한 살균력으로 인한 곰팡이나 commensal bactria에 의한 기회감염 등이 발생할 수 있다. Cephamycin 계열의 항생제 (cefoxitin, cefotetan, cefmetazole) 등 이 ESBL 치료에 이론적으로 사용될 수 있으나, ESBL세균의 특징인 다중내성으로 세포벽의 약물 통로 (porin)을 막거나, AmpC β-lactamase의 발현으

로 상기 항생제를 무력화 시키기도 한다.

결 론

항생제 내성은 일부 병원에서만 발견되는 현상 이 아니고 우리나라 및 전 세계적으로 발견되는 일 반적인 현상이다. 특히 ESBL에 관한 문제는 요로 감염 치료에 사용되는 대부분의 경험적 항생제를 무력화 시킬 수 있어 주의 깊게 접근하여야 한다.

이러한 이유로 환자를 치료하는 임상의사는 항생 제 내성 특히 요로감염균의 ESBL 발현에 관심을 갖고 그 기본적인 개념을 이해하여야 한다.

ESBL의 발현은 국가마다 다르고, 같은 표현이라 도 유전자형이 다를 수가 있다. 이러한 이유로 국 가에서 지속적으로 유관 학회와 협력하여 그 나라 에 발현하는 ESBL의 특징을 규명하여야 하고, 이 러한 특징을 임상 의사에게 제공하여야 한다.

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수치

Fig.  1.  Action  of  β -lactamase  and  decarbooxylation  of  the  intermediate.
Table  2.  Modified  classification  scheme  of  β -lactamases
Table  3.  Functional  classification  of  β -lactamase  Group1 Molecular  class  C

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