The Bone Response to Second Year Hormone Therapy according to the Basal Bone Mineral Density and the Bone Response to First Year Hormone Therapy

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한국 폐경 여성에서 기저 골밀도 및 1차년도 호르몬치료에 대한 골반응성에 따른 2차년도 호르몬치료에 대한 골반응성 연구

서울대학교 의과대학 산부인과학교실, 인천의료원 산부인과¹

전성욱¹․김 훈․구승엽․서창석․김석현․최영민․문신용․김정구

The Bone Response to Second Year Hormone Therapy according to the Basal Bone Mineral Density and the Bone Response to First Year Hormone Therapy

in Korean Postmenopausal Women

Sungwook Chun¹, Hoon Kim, Seung Yup Ku, Chang Suk Suh, Seok Hyun Kim, Young Min Choi, Shin Yong Moon, Jung Gu Kim

Department of Obstetrics and Gynecology, Seoul National University College of Medicine, Seoul Department of Obstetrics and Gynecology, Incheon Medical Center, Incheon¹, Korea

Objectives: To investigate bone responses to the second year of hormone therapy (HT) according to basal bone mineral density (BMD) and responses to the first year HT in postmenopausal Korean women.

Methods: A total of 550 postmenopausal women received sequential combined estrogen-progestogen therapy for 1 year, and 318 for more than 1 year. BMD of the lumbar spine (LS), femoral neck (FN) and trochanter (FT) were measured by dual energy X-ray absorptiometry (DXA) before HT, and at 1 and 2 years after HT.

Results: Women with a greater loss of BMD during the first year of HT were more likely to gain BMD during the second year at any of the three skeletal sites. The proportion of non-responders (women with >3%

bone loss per year) to HT was significantly lower in women with osteoporosis before HT compared to those with normal basal BMD during the first year of treatment, but not during the second year. The frequency of consecutive non-responders to HT was 1.9% in the LS, 2.8% FN, 2.8% FT, and 6.9% among the total group. The basal BMD at all sites and 1 -year BMD at the FT were higher in the consecutive non-responder group than in the responder group. However, there were no differences in the status of the basal and 1 -year bone mass (namely the proportion of normal BMD, osteopenia, and osteoporosis) between the two groups.

Conclusion: The higher the basal BMD was, the worse the bone response to 1 -year of HT was. However, the 2 -year HT group showed improvement. HT treatment should not be changed solely on the basis of first year BMD loss.

Key Words: Hormone therapy, Osteoporosis, Bone mineral density, Non-responder

논문접수일: 2009년 10월 26일, 심사일: 2009년 10월 30일, 게재확정일: 2009년 11월 16일

책임저자: 김정구, 서울대학교 의과대학 산부인과학교실 Tel: 02)2072-3256, Fax: 02)762-3599 E-mail: kimjg@snu.ac.kr

골다공증은 가장 흔한 대사성 골질환의 하나로 골 강도의 손상으로 골절의 위험이 증가하는 전신성 골 격계 질환으로 정의될 수 있다¹. 골다공증은 만성 통 증과 장애, 골절로 인한 사망 등으로 이어질 수 있는 질환으로 주로 노인층, 특히 폐경 여성에서 폐경 후

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급격한 골소실로 인해 발생한다.

폐경 여성에서 에스트로겐의 결핍은 골 흡수 (bone resorption)를 촉진하여 골다공증의 위험증가시키며, 따라서 폐경 후 호르몬 치료는 골다공증의 발생을 억제한다. 2002년 Women's Health Initiative (WHI)의 에스트로겐-프로게스토겐 치료 연구가 조기 종결된 이후 폐경 여성의 호르몬 치료에 대하여 논란이 있 었던 것이 사실이나, WHI 연구에서도 호르몬 치료 가 골반 골절 및 척추 골절을 33∼39%까지 의미 있 게 감소시키는 효과를 보였다고 하였으며^2,3, 따라서 2007년 국제폐경학회 (International Menopause Society) 에서는 호르몬 치료가 폐경과 연관된 골량 감소를 방지함으로써 결과적으로 골다공증 및 관련 골절 발 생을 경감시킨다는 효과에 주목하여 특히 60세 이하 의 골절 위험이 증가된 폐경 여성에서는 1차적인 치 료로 고려될 수 있다고 권고한 바 있다.⁴

그러나 호르몬치료가 모든 환자에서 항상 효과가 있는 것은 아니다. 호르몬치료에도 불구하고 골밀도 가 감소하는 환자의 빈도는 연구자마다 달라서 1.2

∼20%까지 다양하게 보고되고 있다^5-8. 보고자마다 빈도가 다른 이유로는 소위 ‘비반응군(non-responders)’에 대한 정의가 다르기 때문이나, 아직까지는 비반응군에 대한 정의는 명확히 정립되지 않은 상태 이다. 비반응군의 정의에 있어서 의미 있는 골감소 를 정의하려면, 호르몬치료 전후로 측정 골밀도가 무조건 감소한 경우로 정할 것이 아니라 골밀도 측 정 오차를 반영하여 그 이상 감소한 경우로 한정하 는 것이 타당할 것이다^5,6,8. 또한 골밀도를 측정하는 부위에 따라서도 호르몬치료의 효과가 다르므로 어 느 부위의 골밀도 변화를 기준으로 할 것인가에 대 해서도 비반응군의 정의에 포함되어야 할 것이다⁹. 골밀도 변화를 관찰하는 기간 역시 비반응군의 정 의에 있어 무엇보다도 고려해야 할 사항 중 하나이 다. 골다공증에 대한 약제 치료 시 주로 골밀도 검사 (bone densitometry)를 통한 모니터링을 하게 되는데, 치료 첫 해의 결과가 기대 이하이거나 더 악화되었 을 경우 대부분 임상의들은 치료 중단 또는 약제의 변경을 고려하게 된다. 그러나 이러한 모니터링은 검사 자체 및 환자 자신의 시간의 대한 변이도가 다 르다는 점에서 치료 반응에 대해 불완전한 평가를

하는 오류를 발생시킬 수 있다. 또한 골 재형성 (bone remodeling)이 새로운 상태에서 평형상태 (steady state)에 도달하는데 최소한 3∼5년이 소요되므로 흡 수억제제인 약제의 골 효과를 분석하기 위해서는 3

∼5년간의 관찰기간이 필요하다는 보고¹⁰에도 비추 어 볼 때 치료 첫 해 골밀도 반응만으로 치료 중단을 고려하는 접근법은 재고가 필요하리라고 생각되며, 따라서 임상에서 심하지 않은 골밀도 감소 (modest bone loss)만으로 효과가 이미 입증된 치료를 중단하 거나 변경해서는 안 된다고 할 수 있다^1,9.

“평균값 회귀 (regression to the mean)”란 “극단의 검사 결과 (extreme results of measurements)”가 부분 적으로는 때때로 무작위 오류 (random error)에 기인 하며, 따라서 극단의 검사 결과가 반복될 때, 그 결 과는 최종적으로 대상군의 평균값으로 회귀하는 경 향을 보이는 것을 말한다¹¹. 평균값 회귀 현상을 고 려하여 추측할 때, 만약 골다공증에 대한 적합한 제 제를 사용하였음에도 골밀도가 감소하는 것과 같은 이상 반응을 보일 경우 상기 치료를 중단하지 않고 지속한다면 차후 골밀도 검사치가 보다 정상적인 반 응으로 회귀할 것으로 예측할 수 있으며, 따라서 1년 간의 호르몬치료에 대한 반응만으로 치료 반응도를 결정하는 것은 부적절한 것으로 사료된다. 실제로 Greendale 등⁸은 호르몬치료를 받은 여성에서 2차년 도의 골밀도 변화 양상은 1차년도의 골밀도 변화와 다르며 1차년도의 비반응군과 2차년도의 비반응군은 서로 겹치지 않았다고 보고하였다. 또한 호르몬치료 외 다른 골다공증 치료제의 경우에서도 치료 2차년 도의 골밀도 변화 양상이 1차년도의 골밀도 변화에 대해 평균값 회귀현상을 보인다고 보고된 바 있다¹². 이에 본 연구에서는 한국 폐경 여성에서 기저 골 밀도 및 1차년도 호르몬치료에 대한 골반응성에 따 른 2차년도 호르몬치료에 대한 골반응성을 분석하 고, 호르몬 치료 후 2년간 연속비반응군의 임상적 특 성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법 1. 연구 대상

본 연구는 서울대학교병원의 폐경클리닉을 방문

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하여 호르몬치료를 시행 받기를 원한 자연 폐경 여 성 중 본 연구의 목적을 충분히 이해하고 동의한 716명을 대상으로 하였다. 자연 폐경은 양측 난소절 제술의 과거력이 없이 마지막 생리가 있은 지 적어 도 1년이 경과된 여성 중 혈청 난포자극호르몬이 40 mIU/ml 이상인 경우로 하였다. 이러한 연구대상자 중 당뇨병, 간질환, 신장질환 등 급성, 만성질환이 있 었고 적어도 호르몬 등 골 대사에 영향을 준다고 알 려진 약제를 복용한 여성 및 에스트로겐 제제 사용 의 절대적 금기사항, 즉 원인이 확실치 않은 비정상 질출혈, 급성 혈관질환, 유방암 등이 있는 환자는 제 외하였다. 또한 본 연구는 서울대학교병원 임상실험 윤리위원회에서 승인되었다.

대상자로 등록된 여성 중 1년간 호르몬치료를 시 행 받고 기저 골밀도와 1년 후 골밀도 검사를 완료 한 여성은 총 550명이었다. 이들의 평균 연령은 57.1±0.3세, 평균 폐경 기간은 39.4±0.4월, 평균 폐경 연령은 48.2±0.2세였다. 이들 중 2년째 호르몬치료까 지 시행 받고 기저 골밀도와 2차년도 골밀도 검사까 지 완료한 여성은 총 318명이었다.

2. 호르몬치료

호르몬치료는 주기적 에스트로겐-프로게스토겐 병 합요법을 시행하였다. 호르몬은 경구용 접합 마 에 스트로겐 (conjugated equine estrogen, CEE)인 prema- rin^Ⓡ 0.625 mg/일과 함께 medroxyprogesterone acetate (MPA, provera^Ⓡ) 10 mg을 매달 1일에서 12일까지 1 일 1회, 취침 전에 경구 복용하도록 하였다.

3. 골밀도 및 체질량지표 (body mass index:

BMI) 측정

연구대상자들은 호르몬치료 전과, 치료 후 1년 및 2년 후에 요추와 근위 대퇴부의 골밀도를 측정하였 다. 연구대상자의 척추, 대퇴골 경부 및 대퇴골 전자 의 골밀도 측정에는 Lunar사 (Lunar PPX-L, Medison, Wisconsin, USA)의 이중에너지 엑스레이 흡수계측기

(dual energy X-ray absorptiometry; DXA)를 이용하였 다. 이 측정기의 요추 골밀도 측정에서의 체내 변이 계수 (in vivo coefficient of variation)는 1.4%, 대퇴골 경부 2.1%, 그리고 대퇴골 전자 1.5%였다. 골다공증

의 진단은 Kanis 등¹⁰의 정의에 따라 측정한 골밀도 가 젊은 여성의 평균치보다 2.5표준편차 이상의 감 소가 있는 경우, 골감소증은 1.0∼2.5표준편차 감소 가 있는 경우로 진단하였고, 위 두 가지에 모두 해당 되지 않은 경우는 정상 골밀도로 분류하였다.

키와 체중을 측정하여 BMI (kg/m²)를 계산하였다.

4. 통계 분석

모든 측정치는 평균±표준오차 (mean±standard error: SE)로 표시하였고 모든 통계 계산은 SPSS 12.0 통계 프로그램 (SPSS inc., Chicago, Illinois)을 사용하 였다. 호르몬치료 후 1년에서의 골반응도에 따른 2차 년도에서의 골밀도 변화율의 비교 분석과 골다공증, 골감소증 및 정상 골밀도 여성에서 호르몬치료 후 1 년 및 2년에서의 골밀도 변화율의 비교 분석에는 student’s t-test 및 분산분석법 (Analysis of variances, ANOVA)을 사용하였고, 각각의 그룹별 비교를 위한 분 산분석법의 사후분석 (post-hoc analysis)으로는 Tukey 의 B 다중비교법 (Tukey’s B multiple comparison test) 을 사용하였다. 또한 2년간 연속비반응군과 반응군 사이의 임상적 특성의 비교분석에는 student’s t-test를 사용하였고 기저골밀도 상태에 따른 비반응군의 비 율에 대한 분석과 역으로 비반응군과 반응군에서의 골밀도 상태의 비교분석에는 Fisher’s exact test를 사 용하였다. 모든 경우에서 P<0.05인 경우만 통계적으 로 유의한 것으로 판정하였다.

결 과

1. 호르몬치료에 대한 1차년도 및 2차년도 골밀 도의 변화 비교

호르몬치료를 시행한 여성의 1년 및 2년째 요추에 서의 골밀도 변화 결과는 Table 1과 같았다. 호르몬 치료 1년째 골밀도 변화를 기준으로 환자군을 1년간 골밀도 4% 이상 감소, 2∼4% 감소, 2% 이하 감소와 골밀도 2% 미만 증가, 2∼4% 증가, 4∼6% 증가, 6∼

8% 증가, 8% 이상 증가의 8군으로 나눈 후, 호르몬 치료 2년째 각 환자군의 평균 골밀도 변화를 분석한 결과, 첫해 4% 이상 감소된 군에서는 2년째 평균 5.97±1.51%의 골밀도 증가를 보인 반면, 첫해 8% 이

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BMD change (%) during the

first year

No of Participants

(1yr)

No of Participants

(2yr) (%)

Mean BMD change (%) during 1^st yr

Mean BMD change (%) during 2^nd yr

Mean BMD change (%) during 2 yrs

(n=550) (n=318) (n=550) (n=318) (n=318) (n=318)

<-4 (loss) -4 to -2 -2 to <0 0 to <2 2 to <4 4 to <6 6 to <8

>8 (gain)

90 42 54 67 61 75 56 105

49 (54.4) 24 (57.1) 35 (64.8) 45 (67.2) 40 (65.6) 41 (54.7) 30 (53.6) 54 (51.4)

-8.66±1.04 -2.98±0.09 -1.04±0.07 0.95±0.08 2.98±0.08 4.93±0.06 6.91±0.08 14.34±0.52

-7.31±0.37 -3.02±0.13 -0.98±0.95 0.92±0.09 2.97±0.10 4.87±0.09 6.79±0.10 14.61±0.80

5.97±1.51a,b,c,d,e,f

2.68±1.11^g,h,i -0.01±0.77^a -0.22±1.99^b -1.63±0.84^c -4.00±2.14^d,g -5.41±1.17^e,h -3.75±0.76^f,i

P=0.000

-1.86±1.32 -0.42±1.11 -0.99±0.77 0.71±2.01 1.30±0.88 0.68±2.25 1.01±1.25 10.19±0.92

Values are mean±SE, P: ANOVA

a, b, c, d, e, f, g, h, i: P<0.05 by Tukey’s multiple comparison test

Table 1. Mean change (%) of bone mineral density (BMD) in the lumbar spine during the first year compared with the mean change of BMD in the lumbar spine during the second year of treatment with hormone therapy (HT)

first year

No of Participants

(1yr)

No of Participants

(2yr) (%)

(n=550) (n=318) (n=550) (n=318) (n=318) (n=318)

>8 (gain)

114 55 62 85 80 49 36 69

78 (68.4) 29 (52.7) 37 (59.7) 52 (61.2) 40 (50.0) 30 (61.2) 15 (41.7) 37 (53.6)

-8.12±0.37 -2.98±0.08 -0.99±0.07 0.96±0.06 2.90±0.06 4.99±0.09 6.73±0.09 12.41±0.62

-8.11±0.39 -3.01±0.12 -0.99±0.09 0.97±0.08 2.92±0.09 4.99±0.12 6.47±0.11 12.94±0.75

5.73±0.73â,b,c,d 4.74±3.14ê,f,g 2.09±0.94 0.63±0.99 -1.01±0.89â,e 0.08±0.77^b -1.94±1.24^c,f -1.92±0.84^d,g P=0.000

-2.91±0.67 1.59±3.05 1.08±0.93 1.60±0.91 1.87±0.91 5.08±0.83 4.40±1.30 10.76±1.18

a, b, c, d, e, f, g: P<0.05 by Tukey’s multiple comparison test

Table 2. Mean change (%) of BMD in the femur neck during the first year compared with the mean change of BMD in the femur neck during the second year of treatment with HT

상 증가한 군에서는 평균 3.75±0.76%의 골밀도 감소 의 양상을 보였다. 즉, 호르몬치료 첫 해 골밀도 감 소를 보인 군에서는 호르몬치료 2년째 평균 골밀도 증가를 보인 반면, 첫해 호르몬치료 후 골밀도 증가 를 보인 군에서는 2년째 호르몬 치료 후 평균 골밀 도 감소 또는 경미한 증가를 보이는 평균값 회귀 양 상을 보였다. 이러한 결과는 전체적으로도 통계적으 로 유의한 차이를 보였을 뿐만 아니라 (P=0.000), 각 군간 사후분석 결과 역시 첫 해 골밀도가 4% 이상 감소된 군의 경우 골밀도가 증가된 군들과 비교할

때 2차년도 골밀도 변화 양상이 유의하게 다른 것을 확인할 수 있었다.

호르몬치료를 시행한 여성의 1년 및 2년째 대퇴골 경부 및 대퇴골 전자의 골밀도 변화 결과도 요추에 서의 결과와 유사하였다 (Table 2, 3).

2. 기저 골밀도 상태에 따른 호르몬치료에 대한 1 차년도와 2차년도의 골밀도 변화 및 비반응군 비율

2차년도까지 호르몬치료를 받은 318명을 요추, 대

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first year

No of Participants

(1yr)

No of Participants

(2yr) (%)

(n=550) (n=318) (n=550) (n=318) (n=318) (n=318)

>8 (gain)

85 51 63 93 70 52 45 91

58 (68.2) 35 (68.6) 41 (65.1) 51 (54.8) 42 (60.0) 25 (48.1) 23 (51.1) 43 (47.3)

-8.01±0.50 -2.93±0.08 -1.03±0.07 0.90±0.07 3.02±0.06 4.95±0.09 6.82±0.08 13.08±0.66

-8.10±0.67 -2.93±0.09 -1.05±0.08 0.91±0.09 3.05±0.08 4.94±0.13 6.77±0.12 11.53±0.44

6.18±0.91a,b,c,d,e,f

3.95±1.84^g,h 1.57±0.95^a 1.32±1.02^b 0.54±0.79^c -0.79±1.54^d -2.42±1.03^e,g -1.53±0.91^f,h P=0.000

-2.46±1.03 0.86±1.82 0.51±0.95 2.24±1.03 3.60±0.83 4.11±1.61 4.20±1.13 9.77±1.00

a, b, c, d, e, f, g, h: P<0.05 by Tukey’s multiple comparison test

Table 3. Mean change (%) of BMD in the femur trochanter during the first year compared with the mean change of BMD in the femur trochanter during the second year of treatment with HT

Basal status of bone mass

total P

osteoporosis osteopenia normal Lumbar spine 2-4

No of participants till 2^nd yr

Mean % change of BMD during 1^st yr Mean % change of BMD during 2^nd yr No of 1^st yr BMD change≥-3%*

No of 2^nd yr BMD change≥-3%**

No of consecutive BMD change≤-3%

Femur neck

Mean % change of BMD during 1^st yr Mean % change of BMD during 2^nd yr No of 1^st yr BMD change≥-3%

No of 2^nd yr BMD change≥-3%

Trochanter of femur

Mean % change of BMD during 1^st yr Mean % change of BMD during 2^nd yr No of 1^st yr BMD change≥-3%

No of 2^nd yr BMD change≥-3%

51 6.96±1.18^a,b

1.10±0.97 3 (5.9%) 12 (23.5%) 0 (0%)

14 5.19±1.51^d

1.29±1.37 1 (7.1%) 3 (21.4%) 0 (0%)

5 9.87±1.19^f,g

3.32±2.44 0 (0%) 1 (20.0%) 0 (0%)

139 3.55±5.80^a,c

-1.26±0.52 23 (16.5%) 52 (37.4%) 1 (0.7%)

117 2.65±0.63^e

1.41±0.56 18 (15.4%) 25 (21.4%) 3 (2.6%)

86 2.79±0.82^f

0.76±0.67 13 (15.1%) 23 (26.7%) 2 (2.3%)

128 0.30±0.56^b,c

-1.00±1.17 36 (28.1%) 41 (32.0%) 5 (3.9%)

187 -1.32±0.47^d,e

2.00±0.67 73 (39.0%) 38 (20.3%) 6 (3.2%)

227 0.19±0.39^g 1.89±0.53 62 (27.3%) 48 (21.1%) 7 (3.1%)

318 2.79±0.41 -0.78±0.55 62 (19.5%) 105 (33.0%) 6 (1.89%)

318 0.43±0.39 1.75±0.45 92 (28.9%) 66 (20.8%) 9 (2.8%)

318 1.04±0.37 1.60±0.42 75 (23.6%) 72 (22.6%) 9 (2.8%)

0.000 0.265 P*

0.002 0.188 0.090

0.000 0.803 P*

0.000 0.974 0.765

0.000 0.433 P*

0.035 0.567 0.870 Values are mean±SE, P: ANOVA; P*: Fisher’s exact test

a, b, c, d, e, f, g: P<0.05 by Tukey’s multiple comparison test

Table 4. Mean percentage change of BMD and proportion of non-responders at 1 and 2 year after HT according to the basal status of bone mass

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Basal status of bone mass

total P

osteoporosis osteopenia normal Total

Mean % change of BMD during 1^st yr Lumbar spine 2-4

Femur neck Trochanter of femur

Mean % change of BMD during 2^nd yr Lumbar spine 2-4

Femur neck Trochanter of femur

No of any site of 1^st yr BMD change≥-3%**

No of any site of 2^nd yr BMD change≥-3%**

No of any site of consecutive BMD change≤-3%*

54 6.72±1.15^a,b

1.44±0.93^d 4.14±0.81^e,f 0.85±0.96 1.86±0.89 1.78±0.87 20 (37.0%) 24 (44.4%) 3 (5.6%)

160 3.28±0.52^a,c

1.02±0.56 0.85±0.56^e -1.23±0.47 1.94±0.49 1.76±0.64 77 (48.1%) 99 (61.9%) 8 (5.0%)

104 -0.06±0.64^b,c -1.07±0.61^d -0.23±0.53^f -0.97±1.43 1.33±1.04 1.26±0.68 67 (64.4%) 54 (51.9%) 11 (10.6%)

318 2.77±0.41 0.41±0.38 1.05±0.37 -0.79±0.55 1.73±-0.45 1.60±0.42 164 (51.6%) 177 (55.7%) 22 (6.9%)

0.000 0.024 0.000 0.393 0.826 0.851 P*

0.002 0.054 0.199 Values are mean±SE, P: ANOVA; P*: Fisher’s exact test

a, b, c, d, e, f: P<0.05 by Tukey’s multiple comparison test

Table 5. Mean percentage change of BMD and proportion of non-responders at 1 and 2 year after HT according to the basal status of bone mass

퇴골 경부 및 대퇴골 전자의 기저 골밀도 상태에 따 라 골다공증 (osteoporosis), 골감소증 (osteopenia), 정 상 골밀도 (normal) 세 군으로 나누어 1차년도 및 2차 년도 각각의 평균 골밀도 변화율을 구하고 각 군에 서의 비반응군의 비율을 분석하였다 (Table 4).

요추에서의 골밀도 변화 결과를 보았을 때, 전체 대상군의 1차년도 평균 골밀도 변화는 2.79±0.41%

증가하였고, 2차년도의 경우 0.78±0.55% 감소를 나 타내었다. 그 중 1차년도 골밀도 변화를 각 군에 따 라 분류하였을 때, 골다공증군에서 평균 6.96±1.18%

증가, 골감소증군에서 평균 3.55±5.80% 증가, 정상 골밀도군에서 평균 0.30±0.56% 증가로 기저 골밀도 가 낮은 군에서의 평균 골밀도 증가율이 유의하게 높았으며 (P=0.000), 각 군간 골밀도 변화에 대한 사 후 분석 결과에서도 각각 유의한 차이를 확인할 수 있었다. 반면 2차년도의 경우 골다공증군에서 1.10±

0.97% 증가, 골감소증군에서 1.26±0.52% 감소, 정상 골밀도군에서 1.00±1.17% 감소로 각 군간 골밀도 변 화율에 유의한 차이가 없었다. 대퇴골 경부 (P=

0.000) 및 대퇴골 전자 (P=0.000)의 경우도 1차년도 골밀도 변화의 경우 통계적으로 유의한 차이가 있었 으나, 2차년도의 경우는 각 군간 유의한 차이를 보이 지 않았다.

호르몬치료를 1년간 시행한 후 골밀도가 3% 이상 감소한 경우를 비반응군으로 정의하였을 때, 우선 요추의 경우 1차년도의 비반응군의 비율은 19.5%

(62/318)이었고, 이를 다시 기저 골밀도에 따라 세 군 으로 분류하였을 때, 골다증군의 경우 5.9% (3/51), 골감소증의 경우 16.5% (23/139), 정상 골밀도군의 경 우 28.1% (36/128)로 기저 골밀도가 높을수록 비반응 군의 비율이 높은 것을 알 수 있었으며 (P=0.002), 대 퇴골 경부 (P=0.000) 및 대퇴골 전자 (P=0.035)의 경 우도 마찬가지였다. 반면 2차년도의 요추에서의 전 체 비반응군의 비율은 33.0% (105/318)로, 기저골밀 도에 따른 분포를 보면 골다공증군 23.5% (12/51), 골 감소증군 37.4% (52/139), 정상 골밀도군 32.0%

(42/128)로 기저 골밀도와 비반응군의 비율은 연관성 이 없었으며, 대퇴골 경부 및 대퇴골전자에서도 마 찬가지로 연관성을 보이지 않았다.

각 부위 중 한 곳이라도 골다공증이면 골다공증 군, 골다공증에 포함되지 않으면서 한 곳이라도 골 감소증에 해당하는 경우를 골감소증군, 둘 다 해당 되지 않은 경우를 정상 골밀도군으로 나누고 비반응 군을 세 부위 중 한 곳이라도 연간 골밀도가 3% 이 상 감소된 군으로 정의하였을 때에도, 호르몬치료 1 차년도의 골밀도 변화 및 비반응군 비율에서만 각

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Responders Non-responders

P

n=296 (93.1%) n=22 (6.9%)

Age (years)

Age at menopause (years) Years since menopause Height (cm)

Weight (kg) BMI (kg/m²)

Basal BMD value (g/cm²) Lumbar sine 2-4 Femur neck Trochanter of femur Basal status of bone mass Lumbar spine 2-4 osteoporosis ( T≤-2.5) osteopenia (-2.5<T≤-1.0) normal (T>-1.0)

Femur neck

osteoporosis (T≤-2.5) osteopenia (-2.5<T≤-1.0) normal (T>-1.0)

Trochanter of femur osteoporosis (T≤-2.5) osteopenia (-2.5<T≤-1.0) normal (T>-1.0)

Total

57.48±0.38 48.28±0.30 9.34±0.40 154.75±0.30 57.66±0.41 24.20±0.16 0.978±0.009 0.807±0.007 0.703±0.006

48 (16.2%) 133 (44.9%) 115 (38.9%) 13 (4.4%) 111 (37.5%) 172 (58.1%) 5 (1.7%) 81 (27.4%) 220 (74.3%) 51 (17.2%) 152 (51.4%) 93 (31.4%)

56.50±1.72 48.09±1.15 8.41±1.70 154.63±1.16 60.43±1.54 23.71±0.65 1.055±0.039 0.880±0.030 0.804±0.026

3 (13.6%) 6 (27.3%) 13 (59.1%) 1 (4.5%) 6 (27.3%) 15 (68.2%)

0 (0%) 5 (22.7%) 17 (77.3%) 3 (13.6%) 8 (36.4%) 11 (50.0%)

0.509 0.865 0.544 0.915 0.074 0.055 0.033 0.009 0.000 P*

0.750 0.107 0.062 0.973 0.413 0.354 0.539 0.605 0.759 0.665 0.175 0.073 Values are mean±SE

P: Student’s t-test; P*: Fisher’s exact test

Table 6. Clinical characteristics and basal status of BMD in HT responders and consecutive HT non-responders

군당 유의한 차이를 나타내었을 뿐 2차년도에서는 골밀도 변화 및 비반응군 비율 모두 세 군간 차이가 없었다 (Table 5).

1차년도 및 2차년도 호르몬치료에 대해 모두 비반 응군에 포함된 경우를 연속비반응군 (consecutive non- responders)으로 정의할 때, 그 비율은 요추의 경우 1.9% (6/318), 대퇴골 경부의 경우 2.8% (9/318), 대퇴 골 전자의 경우 2.8%로 세 부위 중 한 곳이라도 연속 비반응군이었던 경우는 6.9% (22/318)였다 (Table 4, 5).

기저 골밀도에 따라 골다공증군, 골감소증군, 정상 골밀도군의 세 군으로 분류하였을 때, 연속비반응군 의 비율은 요추, 대퇴골 경부 및 대퇴골 전자 모두에 서 세 군간 차이가 없었다 (Table 5).

3. 연속비반응군과 반응군의 임상적 특징과 기저 골밀도 및 1차년도 골밀도 비교

1차년도 및 2차년도 호르몬치료에 대해 모두 비반 응군에 포함된 경우 연속비반응군으로, 그렇지 않은 경우를 반응군 (responders)으로 정의할 때, 연속비반 응군의 경우 반응군에 비해 요추 골밀도, 대퇴골 경 부 및 전자 모두 평균 기저 골밀도가 유의하게 높았 다 (Table 6).

그러나, 두 군에서 부위별로 기저 골밀도에 따른 골다공증, 골감소증 및 정상 골밀도인 환자의 비율 을 비교한 결과 모두 유의한 차이를 보이지 않았으 며, 그 외 평균 연령, 폐경 시 연령, 폐경 후 기간 및

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Responders Non-responders

n=296 (93.1%) n=22 (6.9%) P

1YR BMD value (g/cm²) Lumbar sine 2-4 Femur neck Trochanter of femur 1YR status of bone mass Lumbar spine 2-4 osteoporosis ( T≤-2.5) osteopenia (-2.5<T≤-1.0) normal (T>-1.0)

Femur neck

Trochanter of femur osteoporosis (T≤-2.5) osteopenia (-2.5<T≤-1.0) normal (T>-1.0)

Total

1.003±0.009 0.810±0.007 0.710±0.006

36 (12.2%) 114 (38.5%) 146 (49.3%) 13 (4.4%) 106 (35.8%) 177 (59.8%) 2 (0.7%) 74 (25.0%)

220 (74.3%) 42 (14.2%) 140 (47.3%) 114 (38.5%)

1.043±0.033 0.843±0.026 0.771±0.025

4 (8.2%) 9 (40.9%) 9 (40.9%) 1 (4.5%) 8 (36.4%) 13 (59.1%)

0 (0%) 6 (27.3%) 16 (72.7%) 4 (18.2%) 9 (36.4%) 9 (40.9%)

0.215 0.206 0.008 P*

0.411 0.824 0.446 0.973 0.958 0.948 0.699 0.812 0.869 0.607 0.562 0.824 Values are mean±SE

P: Student’s t-test; P*: Fisher’s exact test

Table 7. 1 Year status of BMD in HT responders and consecutive HT non-responders

신체지수 모두 두 군간 차이가 없었다 (Table 6).

연속비반응군과 반응군의 호르몬치료 1차년도의 평균 골밀도를 비교한 결과, 평균 골밀도가 세 부위 모두 연속비반응군에서 높은 결과를 보였으나 오직 대퇴골 전자에서만 통계적으로 유의한 차이를 보였 다 (Table 7). 1차년도 골밀도에 따라 분류된 골다공 증, 골감소증 및 정상 골밀도 환자의 비율 역시 연속 비반응군과 반응군 사이에 차이가 없었다.

고 찰

본 연구 결과 호르몬 치료 첫 해 골밀도가 감소된 환자들은 대개 호르몬치료 지속 시 2년째에는 골밀 도가 증가함을 관찰할 수 있었으며, 반대로 치료 첫 해 골밀도가 증가한 환자들의 경우 상대적으로 2차 년도 골밀도 증가율이 더 낮거나 또는 골밀도가 감 소되는 경향을 보였다.

평균값 회귀 현상은 개별 개체의 계측값이 예상된

개체군의 평균값과 다른 결과를 보일 때 차후 계측값 을 반복 측정하였을 경우 개체군의 평균값에 근접한 수치로 회귀하는 것을 말한다¹¹. 이런 경향은 계측값 이 평균에서 더 멀어질수록 더 커지는 것으로 알려져 있는데, 이는 본 연구에서 호르몬치료 첫 해 골밀도 감소가 가장 큰 군에서 다음해 평균골밀도 증가율이 가장 높았던 결과와 상응한다고 볼 수 있다.

Greendale 등은 Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial에 참여한 환자들 중 치료군 538명과 위약투여 대조군 132명을 대상으로 기저 골 밀도 및 호르몬치료 12개월과 36개월의 골밀도 변화 를 연구하였는데, 그 결과 연간 골밀도 1% 이상 감 소된 환자의 경우를 비반응군으로 하였을 경우 첫 해 관골 (hip bone)의 비반응군은 76명 (14.5%)으로 이 중 이차년도에도 비반응군에 포함된 경우는 한 명도 없었고, 이차년도 골밀도 감소를 보인 군은 일차년 도 골밀도 결과와 무관하였다고 보고하였다.⁸ 호르몬 치료 외 다른 골다공증 치료제의 경우 Cummings 등¹²

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은 알렌드로네이트와 랄록시펜을 사용한 여성에서 일차년도 및 이차년도의 골밀도 변화를 연구하였는 데, 알렌드로네이트 사용 환자군의 경우 FIT (fracture intervention trial)에 참여한 대상 환자 중 2년간 일일 5 mg씩 알렌드로네이트를 투여받은 2,634명을, 랄록 시펜 사용 환자군은 MORE trial (multiple outcome of raloxifene evaluation trial)에 참여한 환자 중 일일 60

mg 또는 120 mg씩 랄록시펜을 3년간 투여 받은 3,954명을 대상으로 2년까지 결과를 분석하였다. 그 결과, 알렌드로네이트군의 경우 1차년도 치료 시 둔 부 골밀도가 4% 이상 감소한 환자 중 2차년도에 골 밀도가 증가한 비율은 83%였으며 평균 4.7%의 골밀 도 상승을 보인 반면, 1차년도 골밀도가 최소 8% 이 상 상승한 환자군의 경우 2차년도에 평균 1.0%의 골 밀도 감소를 나타내어 평균값 회귀 현상을 보이는 것을 확인하였으며, 랄록시펜의 경우에서도 유사한 결과를 관찰하였다. Crandall은 위 연구 결과들을 근 거로 골다공증 환자의 치료 중 해당 치료의 첫해 환 자의 골밀도 결과가 기저 골밀도에 비해 감소되었다 고 하여 치료제를 변경하는 것은 효과적으로 작용하 고 있는 약제를 변경할 우려가 있으므로 권장할 수 없다고 주장하였다⁹.

본 연구에서는 호르몬치료 중 1년간 골밀도가 3%

이상 감소한 경우를 비반응군으로 정의하였을 때, 호르몬치료 첫해에는 비반응군의 비율이 요추, 대퇴 골 경부, 대퇴골 전자 모두에서 기저 골밀도가 정상 이었던 군에서 골감소증 또는 골다공증군에 비해 높 았으며, 이는 김 등¹³이 비반응군의 비율이 골다공증 군에서 정상 골밀도 및 골감소증에 비해 더 낮게 낮 았다고 보고한 결과와 일치하였다. 그러나 2차년도 에서는 비반응군의 비율이 세 군간 차이가 없었는 데, 이 역시 호르몬치료 후 골밀도에서의 평균치 회 귀 현상을 반영하는 결과라고 생각할 수 있으며, 아 마도 2차년도의 호르몬치료 반응도는 기저 골밀도가 아닌 1차년도 치료 후의 골밀도와 연관이 있을 것으 로 생각된다.

호르몬치료 후 비반응군을 정의할 때 중요하게 고 려할 점은 골밀도 측정 오류에 대한 오차를 반드시 보정해야 한다는 것이다. 즉, 어떤 군에서의 골밀도 측정치의 오차에는 약제 반응에 따른 변화량인 실제

오차와 측정 오류에 의한 오차가 모두 반영되어 있 으므로 실제 오차를 계산하려면 골밀도 측정치의 오 차에서 측정오류에 의한 오차를 빼주어야 한다.

Hassager 등⁵은 골밀도 측정치의 분산에서 측정오류 에 의한 분산을 빼주는 방법을 이용하여 골밀도 감 소율에 대한 기준치를 설정하였으며, Greendale 등⁸ 의 경우 골밀도 측정의 오류를 고려하여 골밀도 감 소율의 한계 범위 (cut point)를 설정할 때 97.5% 신뢰 구간을 설정할 경우 요추 3%, 관골 2.9%였고 75%

신뢰구간으로 정할 경우 양 부위 모두 한계 범위가 1%였다고 보고하였다. 김 등¹³은 이전 본 산부인과학 교실에서 시행한 연구에서, 사용한 DEXA의 정밀도 가 1% 미만인 것을 토대로 1년간 호르몬 치료 후 골 밀도가 3% 이상 감소한 여성을 비반응군으로 정의 한 바 있으며, 금번 연구의 경우도 위 기술한 김 등 의 연구를 토대로 3% 골밀도 감소를 비반응군의 기 준치로 정하였다.

그러나 골밀도의 호르몬치료에 대한 평균치 회귀 현상을 고려할 때 진정한 의미의 비반응군은 2년 연 속으로 골밀도가 감소한 경우로 한정해야 할 것으로 생각된다. 본 연구에서 연속비반응군의 비율은, 요추 의 경우 1.9%, 대퇴골 경부의 경우 2.8%, 대퇴골 전 자의 경우 2.8%였으며, 전체 골부위로 보면 6.9% 였 다. 연속비반응군은 반응군에 비해 기저 골밀도가 유의하게 높았는데, 이는 비반응군에서 요추에서 골 밀도가 반응군에 비해 높으며 기저 골밀도에 따라 골밀도 변화가 지수적 감소 (exponential regression)를 나타내어 기저 골밀도가 낮을수록 호르몬치료 시 골 보존 효과가 큰 것으로 보고한 김 등¹³의 연구 및 폐 경 후 호르몬치료 시 기저 골밀도가 낮을수록 골밀 도 상승률이 높았다고 보고한 Christiansen 등¹⁴의 연 구 결과와 부분적으로 일치한다고 할 수 있다. 따라 서 위 결과로부터 유추할 때 연속 비반응군에서 반 응군에 비해 기저 골다공증의 비율이 낮고 정상 골 밀도의 비율이 높을 것으로 예상되었으나 실제 우리 연구에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았 는데, 이는 전체 연속비반응군의 대상자가 22명뿐으 로 대상군의 크기가 너무 작은 것에 기인한 것으로 생각된다. 이 문제를 극복하기 위해서는 국내 다기 관 공동으로 대상군을 모아 연구를 진행함으로써 대

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상군의 크기를 증가시키는 것이 필요할 것으로 사료 되며, 이 경우 우리가 예상했던 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 한편 호르몬치료 1차년도 평균 골 밀도의 경우도 연속비반응군에서 반응군보다 높긴 하였으나 오직 대퇴골전자에서만 통계적으로 유의 한 차이를 보였는데, 이는 호르몬치료 후의 골밀도 가 기저 골밀도에 비해 연속비반응군과의 연관성이 상대적으로 작은 것을 시사한다고 생각된다.

연속비반응군과 반응군 사이에 평균 연령, 평균 폐경 연령 및 기간, BMI 등에는 서로 유의한 차이를 보이지 않았는데, 이 결과는 김 등의 연구 결과와 유 사하였으나¹³, BMI가 호르몬치료 후 골밀도 변화와 연관성이 있다고 보고한 Greendale 등의 결과와는 일 치하지 않았다⁸.

결과적으로 본 연구 결과 호르몬치료 첫 해 골밀 도가 감소된 경우, 동일한 치료를 지속할 경우 대개 2년째 골밀도가 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 이 결과는 골다공증에 대한 호르몬치료 시 골밀도의 평 균치 회귀현상을 시사하는 것으로, 따라서 호르몬치 료 첫 해 골밀도가 감소된다고 하더라도 그 이유만 으로 치료를 변경하면 안 될 것으로 사료된다.

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14. Christiansen C, Mazess RB, Transbøl I, Jensen GF.

Factors in response to treatment of early postmenopausal bone loss. Calcif Tissue Int. 1981;33:575-81.

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￭ 국문초록 ￭

목적: 한국 폐경 여성에서 기저 골밀도 및 호르몬치료 후 1년에서의 골반응도에 따른 호르몬치료 후 2차년도에 골반응도를 알아보고자 하였다.

방법: 1년간 주기적 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법을 시행 받은 자연폐경 여성 550명을 대상으 로 하였는데, 이 중 318명이 2차년도까지 호르몬치료를 완료하였다. 이중에너지엑스레이흡수계측기 (DXA)를 이용하여 요추, 대퇴골경부 및 대퇴골전자의 골밀도를 치료 전, 치료 1년 및 2년에 각각 측정 하였다.

결과: 골밀도를 측정한 세 부위 모두에서 호르몬치료 후1 년째 골밀도 감소가 클수록 2차년도에 골 밀도 증가가 높은 양상을 보였다. 호르몬치료 중 1년간 골밀도가 3% 이상 감소한 경우를 비반응군으로 정의하였을 때, 호르몬 치료 전 골다공증 여성에서 정상 골밀도 여성보다 호르몬치료 후 비반응군 비율 이 낮았는데 2차년도에서는 차이가 없었다. 2년간 연속비반응군은 요추 1.9%, 대퇴골경부 2.8%, 대퇴골 전자 2.8%로 전체 골부위로 보았을 때는 6.9%였다. 연속비반응군에서 반응군에 비해 모든 부위에서의 기저 골밀도 및 호르몬 치료 후 1년 후 대퇴골 전자에서 골밀도가 높았으나 연속비반응군과 반응군간 호르몬치료 전과 1년 후 골량 상태의 차이 (즉 정상골밀도, 골감소증 및 골다공증 분포비)는 없었다.

결론: 호르몬치료 전 골밀도가 높을수록 호르몬치료 1년째 골반응도가 나쁘나 호르몬치료 2차년도에 서는 골반응도가 좋아진다. 그러므로 호르몬치료 후 1년에서 골밀도의 감소를 보인다는 이유만으로 치 료 방법을 변경하지는 말아야 한다.

중심단어: 호르몬치료, 골다공증, 골밀도, 비반응군