대한소화기학회지 2004;44:337~341
서 론
1)결핵성 장염은 폐외 결핵 중에서 가장 중요한 질환의 하 나로 결핵의 유병률이 높은 지역에서는 비교적 흔하다.1,2 서구에서도 폐결핵의 유병률은 감소하는 추세이나 결핵성 장염을 포함한 폐외 결핵은 증가 추세에 있으며 이는 후천 성 면역결핍증 환자의 증가 및 항암치료, 면역억제제 사용 의 증가와 연관이 깊다.3,4 단기 요법의 효과가 입증된 폐결 핵과는 달리 결핵성 장염의 치료 기간 및 항결핵 약제의 용 량에 대해서는 아직 논란의 여지가 많다. 최근의 전향적, 무작위 연구는 결핵성 장염 환자들에서 9개월 간의 단기간
접수: 2004년 4월 13일, 승인: 2004년 10월 25일 연락처: 김유선, 100-032, 서울시 중구 저동 2가 85
서울백병원 소화기내과
Tel: (02) 2270-0012, Fax: (02) 2270-0142 E-mail: [email protected]
항결핵요법이 15개월 간의 항결핵요법과 비교하여 효과가 유사하게 좋으며 재발한 예도 없어 정상 면역 기능을 가진 결핵성 장염 환자들의 치료에는 9개월 단기간 항결핵 요법 만으로도 충분하다고 보고하였다.5 하지만 대상 환자 수가 한정되어 있으며 치료 후 추적관찰 기간이 충분하지 않다 는 제한점이 있다. 2)
저자들은 혈변을 호소하여 대장내시경을 통해 결핵성 장 염으로 진단받은 환자에서 4제요법으로 9개월 간의 단기간 항결핵요법 치료를 시행 후 완전히 치유된 것으로 판정하 였으나 3개월 후 다시 결핵성 장염이 재발하여 재치료 후 호전된 증례를 보고하고자 한다.
Correspondence to: You Sun Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Seoul Paik Hospital 85 Geo-dong 2-ga, Jung-gu, Seoul 100-032, Korea Tel: +82-2-2270-0012, Fax: +82-2-2270-0142 E-mail: [email protected]
단기간 항결핵요법 후 재활성화된 결핵성 장염 1예
인제대학교 의과대학 내과학교실
김유선․허진국․김 일․류수형․이정환․문정섭
A Case of Reactivated Tuberculous Colitis After 9 Months of Anti-tuberculous Therapy
You Sun Kim, M.D., Jin Gook Huh, M.D., Il Kim, M.D.,
Soo Hyung Ryu, M.D., Jung Whan Lee, M.D., and Jeong Seop Moon, M.D.
Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Seoul, Korea
Tuberculous colitis, an important extra-pulmonary tuberculosis, is still prevalent in the developing countries and has been resurging in the Western world. The duration and dose of anti-tuberculous therapy have not yet been clarified in the tuberculous colitis. We experienced a case of tuberculous colitis, which relapsed after 9 months of therapy. A 28-year-old man presented with hematochezia and was diagnosed as tuberculous colitis on the basis of colonoscopic findings. He was treated with anti-tuberculous agents for 9 months successfully. Three months later, however, he complained of hematochezia again, suggesting the relapse of tuberculous colitis. He had taken anti-tuberculous therapy for another 15 months and showed no evidence of relapse. Although anti-tuberculous therapy is efficient for tuberculous colitis, rare cases of reactivation should be reminded. (Korean J Gastro- enterol 2004;44:337-341)
Key Words: Tuberculosis, Gastrointestinal; Colitis; Drug therapy; Reactivation
대한소화기학회지: 제44권 제6호, 2004 338
증 례
28세 남자가 복통과 혈변을 주소로 내원하였다. 환자는 약 1년 전에도 혈변이 발생하여 인근 병원에서 대장조영술 을 시행받았으나 정상이라고 들었다. 약 1개월 전부터 복통 과 무른 변이 심해지고 내원 3일 전부터 혈변을 동반하였 다. 과거력에서 특이 질환은 없었고 흡연은 하지 않았다.
체중 감소나 발열, 발한, 전신 쇠약감 등의 증상은 없었다.
키는 175 cm, 몸무게 75 kg, 체질량 지수는 23 kg/m2이었 다. 활력징후는 안정적이었고 결막은 창백하지 않았다. 경 부 진찰에서 림프절은 촉지되지 않았다. 복부는 부드럽고 편평하였으며 장음은 다소 항진되어 있었으나 압통이나 반 발통은 없었다. 항문누공이나 치열 등의 항문 주위 병변은 관찰되지 않았다. 말초혈액검사는 백혈구 8,590/mm3, 혈색 소 14.8 g/dL, 혈소판 323,000/mm3이었고 적혈구 침강 속도 는 18 mm/hr이었다. 간기능검사는 정상이었으며 CRP 2.4 mg/dL로 항진되어 있었다. 혈청검사에서 항아메바 항체는 음성이었고, 후천성 면역결핍 항체도 음성이었다.
단순흉부촬영에서 특이 소견은 없었다. 대장내시경검사 에서 원위부 횡행결장의 약 7-8 cm 분절에 걸쳐 대장 내강 을 둘러싸는 형태의 다수의 지도 모양 궤양이 관찰되었고 (Fig. 1A) 상행결장과 하행결장에도 수 개의 횡행 방향의 난형 궤양이 관찰되었다(Fig. 1B). 회맹부 및 말단회장부는 정상 소견이었다. 궤양의 변연에서 6-8개의 생검을 시행하 였으며 생검 조직검사에서 건락 괴사는 관찰되지 않았으나 육아종과 함께 다수의 조직구 침윤을 동반한 만성 활동성 장염 소견을 보였다(Fig. 2). 음와 비틀림(crypt distortion)이 나 배세포 감소 등의 소견은 없어 결핵성 장염의 가능성을 시사하였으나, 조직생검의 항산균 염색이나 결핵균 배
Fig. 2. Microscopic findings. Colonic biopsy shows loosely arranged epithelioid granuloma and non-specific inflammation of the lamina propria by chronic inflammatory cells (H&E stain,
×100).
Fig. 1. Initial colonoscopic findings. Multiple geographic ulcerations are showed at distal transverse colon (A) and several transverse directional oval shaped ulcerations are also showed at ascending colon (B).
김유선 외 5인. 단기간 항결핵요법 후 재활성화된 결핵성 장염 1예 339
Fig. 3. Findings of colon study. Segmental colitis composed of multiple ulcerations is showed at distal transverse colon.
Fig. 4. Colonoscopic findings after 2 months of anti-tuberculous therapy. Previous ulcerative lesions are changed to whitish scars implicating reasonable response.
Fig. 5. Follow-up colonoscopic findings. Multiple oval shaped ulcerations are noted at ascending colon, suggestive of relapse of tuberculous colitis.
양은 모두 음성이고 결핵 중합효소연쇄반응법도 음성이 었다. 대장조영술에서 주로 원위부 횡행결장을 침범하는 분절성 궤양이 관찰되었다(Fig. 3). 비록 건락 괴사나 항산 균이 관찰되지는 않았으나 대장내시경 소견이 결핵성 장 염의 가능성이 높아 항결핵 치료제인 isoniazid 300 mg/d, rifampicin 450 mg/d, ethambutol 800 mg/d, pyrazinamide 1,500 mg/d로 2개월 간 치료 후 추적 대장내시경을 시행하
였다. 환자는 복통이나 혈변, 설사는 더 이상 호소하지 않 았으며 횡행결장 및 상행결장 등에 관찰되던 궤양은 치유 되어 백색 반흔으로 관찰되었고(Fig. 4), 생검 조직검사에서 도 소수의 림프 여포만이 관찰되었다. 가장 궤양이 심하던 곳에 경미한 협착이 관찰되었으나 활동성 궤양은 없었다.
Pyrazinamide를 제외한 3제요법으로 7개월 동안 복용하여 총 9개월 동안 항결핵 치료를 시행하였으며 2차 추적 대장 내시경에서 협착 부위도 호전되고 모든 궤양은 백색 반흔 으로 관찰되어 결핵성 장염이 완치된 것으로 판정하였다.
하지만 환자는 항결핵치료를 마친 3개월 후 다시 혈변이 발생하였으며 추적 대장내시경에서 상행결장과 원위부 횡 행결장에 다발성 난형 궤양이 관찰되어(Fig. 5) 결핵성 장 염의 재발로 판정하고 1차 치료 때와 동일한 항결핵제로 치료를 다시 시작하였다. 이후 혈변은 곧바로 소실되었으 며 2차 치료 2개월째 시행한 대장내시경검사에서 궤양성 병변은 모두 호전되었다. 재활성화된 결핵성 장염으로 판 단하고 2차 치료는 15개월을 시행하였으며 이후 6개월째 더 이상 재발의 증거는 관찰되지 않아 외래 추적관찰 중이 다.
고 찰
우리나라에서 결핵성 장염은 전체 결핵 환자의 약 4.8%
를 차지한다.6 결핵성 장염의 진단은 건락성 괴사를 동반한 육아종이 조직검사에서 증명되거나 조직검사 또는 조직배 양에서 항산균이 발견된 경우, 또는 임상, 방사선, 내시경 소견이 결핵성 장염을 강력히 시사하면서 항결핵요법에 반 응이 있는 경우에 내릴 수 있다.7 그러나 결핵성 장염에서 항산균 염색 양성률은 약 25%, 건락성 육아종 발견율은 33% 내외로 비교적 낮은 편이라8 임상 또는 내시경 소견이 결핵성 장염으로 의심될 경우 적극적인 항결핵제 투여를 통해 치료 반응을 보는 것이 보편적인 진단 방법이다. 결핵 성 장염과 감별되어야 할 중요한 질환인 크론병의 경우, 대 장내시경에서 내강 방향의 선상 궤양으로 관찰되는 경우가 많으며 흔히 치루 등의 항문 주위 병변을 동반하고 조직검 사에서도 음와 농양이나 심한 음와 비틀림 소견을 보인다.9 본 증례의 환자는 폐결핵 등의 장 이외의 다른 부위에 결핵 의 증거가 없었으며 건락 육아종이나 항산균이 증명되지는 않았으나 주로 횡행 방향의 궤양 양상으로 관찰되는 대장 내시경 소견이 결핵성 장염을 시사하였고 임상 경과 동안 항문 주위 병변이 관찰되지 않은 점, 조직검사에서 음와 비 틀림 등을 보이지 않은 점들과 함께 항결핵제 투여 후 임상 양상 및 대장내시경 소견이 현저히 호전되어 결핵성 장염 으로 진단하였다.
다행히 결핵성 장염은 항결핵제 치료에 반응이 좋은 편
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 44, No. 6, 2004 340
으로 조기 진단하여 치료할 경우 외국은 약 90%에서 치료 에 반응을 보이며10,11 우리나라는 약 81% 환자가 항결핵제 치료에 반응한다.8 결핵성 장염 환자에서 항결핵제 치료의 문제점은 폐결핵과는 달리 현재까지 명확하게 확립된 약제 요법 및 치료 기간이 없다는 것이나, 절대적인 균 수가 적 고 항결핵제의 조직으로의 침투 효과가 좋아 폐결핵에 적 용되는 3제 또는 4제요법을 적용하는 데 큰 무리가 없다.
하지만, 폐결핵처럼 6-9개월 간의 단기 요법으로도 충분할 지에 대해서는 아직까지 논란의 여지가 많은데, 이는 결핵 성 장염 환자들의 치료 기간에 대한 표준화된 연구가 불충 분할 뿐 아니라 임상의들이 폐외 결핵의 치료에 있어 단기 간 항결핵요법 사용을 주저하기 때문이다. 그러나 다양한 폐외 결핵 환자들을 대상으로 주로 isoniazid와 rifampicin으 로 9개월 간의 단기간 항결핵요법을 시행한 약 95% 환자가 성공적으로 치유되었으며 이 결과는 통상의 18-24개월 동 안 항결핵요법을 시행한 것과 동일하였다.12 또한 193명의 복부 결핵 환자들을 대상으로 6개월 및 12개월 동안 항결 핵요법을 시행한 경우 두 군의 치료 효과는 동일하여 복부 결핵의 경우, 6개월 간의 단기 항결핵요법이 충분하다는 주장도 있다.13 우리나라에서 시행된 전향적, 무작위 연구 에서는 결핵성 장염 환자 40명을 대상으로 4제요법으로 (isoniazid 400 mg/d, rifampicin 450 mg/d, ethambutol 800 mg/d, pyrazinamide 1,500 mg/d) 9개월과 15개월의 항결핵 요법 치료 결과를 비교하였으며 두 군의 모든 환자들에서 결핵성 장염이 완전 치유되었고 약 1-2년 동안의 추적관찰 기간 동안 결핵성 장염의 재발이 없어 결핵성 장염 치료에 9개월 간의 단기 요법도 충분하였다.5 본 증례의 경우, 상기 연구와는 달리 isoniazid 용량이 하루에 300 mg 투여되었고 pyrazinamide는 2개월 투여 후 중단한 차이가 있으나, isoniazid 용량은 성인의 경우 300 mg으로 충분하고 pyra- zinamide 역시 결핵성 장염에서 최초 2개월만 사용하여도 충분하다고 알려져 있어14 위 연구와 항결핵제 용량은 비슷 한 것으로 판단된다. 본 증례도 처음 9개월 단기 요법을 시 행하였을 때 증상의 호전과 함께 추적 대장내시경에서 결 핵성 장염이 모두 치유되어 성공적으로 치료된 것으로 판 정되었다. 하지만 3개월 후 다시 혈변과 대장에 다발성 궤 양이 발생하여 결핵성 장염이 재발한 것으로 생각하였다.
결핵성 장염 환자들에서 항결핵요법이 끝난 후 재발하는 정도에 대해서는 잘 알려져 있지 않으나 재발에 영향을 미 칠 것으로 판단되는 약제에 대한 순응도, 정상 면역 여부, 결핵균의 약제에 대한 내성과 재감염 여부, 그리고 약제 용 량의 적정성 등을 확인해 보았다. 본 증례의 환자는 항결핵 제의 부작용이 없이 매우 높은 순응도를 보였으며 젊고 건 강한 사람으로 후천성 면역결핍 항체도 음성이었다. 비교 적 단기간 내에 결핵성 장염이 재발하였기 때문에 약제에
대한 내성 발생이 의심되었으나 결핵성 장염에서 1차 약제 에 대한 내성은 매우 드물 뿐 아니라15,16 1차 약제에 내성이 있는 경우에는 항결핵제로 1년 이상 치료하여도 증상이나 궤양 병변이 호전되지 않는다.16 비록 조직 배양에서 결핵 균이 증명되지 않아 약제 내성 여부는 확인할 수 없었지만, 본 증례의 환자는 2차 치료도 1차 치료 때와 동일한 1차 약 제를 사용하여 증상의 소실과 함께 대장내시경에서 결핵성 장염이 치유된 소견을 보여 약제 저항성은 배제할 수 있다.
폐결핵 환자들을 항결핵제로 성공적으로 치료하였으나 다시 폐결핵이 재발한 경우, 결핵균의 유전자 검사를 통해 재활성화 또는 재감염 여부를 확인한 연구에 의하면,17 결 핵의 유병률이 높은 지역에서는 의외로 동일한 결핵균의 재활성화보다도 다른 결핵균에 의한 재감염의 가능성이 높 다. 하지만, 결핵성 장염은 결핵균의 배양이 불과 1% 정도 로 보고되어8 이러한 결핵균 유전자 검사는 현실적으로 매 우 힘들다. 본 증례에서도 조직에서의 결핵균 배양이나 관 찰은 불가능하였고 정상적인 면역 상태인 사람에서 초 감 염 후 2-5년 동안은 재감염이 드물다는 사실18에 미루어 볼 때, 본 증례의 환자는 치료 종결 후 불과 3개월째 결핵성 장염의 재발이 발생하였으므로 재감염보다는 재활성화의 가능성을 더욱 시사한다. 실제로 폐결핵의 경우에도 단기 요법 후에 재활성화되는 경우가 드물게 발생하며 대개 12 개월 이내에 발생한다.19,20 폐외 결핵의 치료 후 재발에 대 해서는 잘 알려져 있지 않으나 Dutt 등12이 9년 간 추적 관 찰한 결과, 오직 2예(0.7%)에서만 재발되어 매우 드문 것임 을 알 수 있다. 그 중 1예는 결핵성 척추염 환자로 치료 종 결 후 30개월에 재발하였고 다른 증례는 결핵성 경부림프 절염 환자로 단기 요법 치료 종결 불과 1개월 후에 경부림 프절염이 재발한 경우로 본 증례와 매우 유사한 경과를 보 였다.
항결핵 약제 용량의 적정성도 본 증례의 환자처럼 조기 재활성화된 경우의 원인으로 큰 역할을 할 것으로 판단된 다. 본 증례의 환자는 체중이 70 kg으로 1차 치료 및 2차 치료 시에 사용한 rifampicin 450 mg/d, pyrazinamide 1,500 mg/d 용량은 폐결핵 환자에서 제시하는 기준인 체중 50 kg 이상인 경우의 rifampicin 600 mg/d, pyrazinamide 2,000 mg/d에 미치지 못하였다.14 Rifampicin과 pyrazinamide가 결 핵균에 대해 강력한 살균 작용을 하는 약제임을 감안하면 1차 치료시 항결핵제의 용량이 부족하였던 것이 본 증례 환자에서 결핵성 장염의 조기 재활성화에 영향을 미쳤을 가능성이 높다. 아쉽게도 저자들은 미처 용량의 적정성에 대해 고려해 보지 못했으며 따라서 2차 치료 시에도 같은 용량을 사용하였고 종국에는 항결핵요법 치료 기간의 연장 을 초래했을 가능성을 배제하기 힘들다
Kim YS, et al. A Case of Reactivated Tuberculous Colitis After 9 Months of Anti-tuberculous Therapy 341
따라서 본 증례의 환자는 9개월 단기간 항결핵요법으로 결핵성 장염이 치유되었으나 3개월 후에 다시 재활성화된 매우 드문 경우로 이의 원인으로는 드물게 발생하는 비특 이 재발의 가능성 또는 초기 치료 시의 항결핵제 용량이 부 족하였을 가능성이 의심된다. 결핵성 장염 치료에 항결핵 제가 매우 효과적이나 극히 드문 경우, 재활성화되는 경우 도 있음을 염두에 두어야 할 것이다.
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