GC/MS를 이용한 소변 중 Pseudoephedrine과 Dextromethorphan 및 대사체의 동시분석

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& TECHNOLOGY Vol. 20, No. 4, 315-322, 2007

GC/MS를 이용한 소변 중 Pseudoephedrine과 Dextromethorphan 및 대사체의 동시분석

이원웅·안성호·이성우·홍종기

^★

경희대학교 약학대학 약학과 (2007. 5. 28. 접수. 2007. 6. 29. 승인)

Determination of pseudoephodrine, dextromethorphan and their metabolites in human urine by gas chromatography - mass spectrometry

Won Woong Lee, Sung-Ho Ahn, Sung-Woo Lee and Jongki Hong^★

College of Pharmacy, Kyung Hee University, Korea

(Received May 28, 2007

;

Accepted June 29, 2007)

요 약:본연구는 1명의건강한성인남자로부터 pseudoephedrine과 dextromethorphan 복합제제약물의 복용후 24시간동안배설된소변을채취하여이들혼합약물의대사과정과배설에관하여연구를수행하 였다. ^소변^중에^약물과^대사체의^검출을^위하여^가수분해^및^{추출과정을}^거쳐 MSTFA^와 MBTFA^를^사

용하여유도체반응후 GC-MS로동시분석을수행하였다. 각대사체는질량스펙트럼의해석을통하여

구조가규명되었으며, ^시간에^따른 ^모^약물과^대사체의^배설율을^{조사하였으며}, ^본^{실험결과로부터} pseudoephedrine과 dextromethorphan의체내대사경로를제안하였다.

Abstract: This study has been described the metabolism and excretion in a healthy male urine collected for 24 hr after oral administration of a complex (pseudoephedrine and dextromethorphan). To detect the trace amounts of parent drugs and their metabolites, acid-hydrolyzed urine was extracted and derivatized with MSTFA and MBTFA followed by gas chromatography/mass spectrometric analysis. Two parent drugs and their metabolites were tentatively identified as their derivatives based on the mass spectral interpretation and compared with previous reports. In addition, the time profile of urinary excretion rate for parent drugs and metabolites was studied. On the basis of metabolites identified and excretion rate, the metabolic pathways of both drugs are suggested.

Key words: Pseudoephedrine, dextromethorphan, oral administration, metabolites, urine, and GC-MS

1. 서 론

Pseudoephedrine (ψ-EPD)은비염, 인후염및공동의

울혈, 출혈및막힘등의치료에쓰이는약으로대부 분의일반의약품으로항히스타민제등과함께사용되 고있다.¹또한과거에이러한질병의주요치료약물

★

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로쓰였던 ephedrine에서보고되었던중추신경계흥분 작용을적게가져불면증이나빈맥등과같은부작용 은 줄어든 반면 비강 점막의 혈관 팽창 작용은

ephedrine 보다뛰어나비염등의치료에는뛰어난효

능을보이고있다.^2,3

복합제제로써사용된 dextromethorphan (DMP)은중 추신경계경감작용을증가시켜기침을억제시키는진 해작용을나타낸다. ^이^약물은 codeine^류의 methorphan

으로다른 codeine^류와^달리 ^{오피오이드}^수용기와^작

용하지않아진통의기능과모양체운동의저해작용 이나중독성작용이없어다른마약류진해제와는달 리일반의약품용기침약으로사용되고있다.^4,5

이들두약물은체내에서 대사과정을거쳐여러 형태의대사체로변형이일어나는데, 산화, 환원, 가수 분해반응을통한 반응으로약물에관능기를생성하 여극성이증가된화합물로변환되는제 1상과정과,

1상반응을거친대사약물혹은그자체인모체약물

에체내의 내인성구성물질(^당이나^{아미노기와} ^같은

극성의분자)^을^중합시켜^기존에^가졌던^생리^활성을

완전히소멸시키거나독성을소멸혹은경감시키는 제 2^상^과정을^포함한다. ^이러한^두^가지^대사^과정을

통해서약물은배설이용이한형태가되어주로소변 으로배출되어 체내에서제거되며, 약물들은 약효가 더욱증가되거나감소된다. 혹은약효가전혀없었던 물질이체내대사과정을거쳐특정한약효를나타내 기도한다. 이렇게체내에서일어난대사과정은체외 로배출된소변등에포함되어있는원래의모체약물 혹은대사체들의구조를분석함으로써알수있다. ^일

반적으로약물대사는간뿐만아니라피부, ^혈액, ^폐,

위장과더불어신장에서도일어나므로⁶소변으로부터 대사체를분석해내는것이약물의최종대사산물을 확인하여체내에서약물의동태를명확히알아볼 수 있다는장점이있다.

최근체내에서약물의동태를알아보고약물의 대 사체중에서약리 활성을나타내는물질들과부작용 을나타내는물질들의연구, 규명에관한연구가많이

수행되고있다. DMP의소변중약물동태를연구하기

위하여 liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)^7,8, ^또는 LC-fluorimetric ^방법⁹^등을 ^이용

하여혈장내에서의 DMP^와^그^대사체를^분석하는^방

법이소개되었다. ^이외에도^{화학유도체방법을}^도입한 gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS)¹⁰ ^등

을이용하여약물동태및대사체분석에활용되었다.

ψ-EPD의경우에도단일제제로써혈장내의모핵약물

과대사체를 LC-UV¹¹를이용한 분석법이나 알러지

비염치료에쓰이는복합제제로써 loratadine과ψ-EPD

을혈장내에서 LC-electrospray MS (LC-ESI/MS)¹²를 이용하여분석하는실험등이이루어졌다. 다양한생체 시료중ψ-EPD의대사체의검출을위하여유도체화

반응을도입한 GC-MS 방법도소개되었다.^13,14최근에

는다양한분석방법을이용하여단일및복합제제의

약물동태및대사체에대한연구가진행되고있다.^12,15

현재치료제로사용되고있는많은약들이단일제 제로써사용되는것보다는 복합제제로써사용되는 경우가더많지만대부분단일제제에대한연구가주 류를이루므로 복합제제에대한연구가실제적으로 필요하다. 하지만복합제제의분석시각각의약물의 분석조건차이, 체내에서약물섭취시내분비물질 로인한방해, 체내대사및분포로인해줄어든극미 량의시료를이용하여분석을해야한다는점으로인 해이에대한연구가부족하다. 또한혈장을이용한 실험보다소변을통하여대사체들을연구하고분석해 내는실험은신장대사를 통한체외배설양상을보다 면밀히관찰할수있다는이점이 있지만소변내에 포함되어있는수많은대사산물들과노폐물들로인하 여분석하고자하는목표약물과대사체를정확히분 별해내는데에어려움이있다.

따라서본연구에서는복합제제로써감기약을섭취 한후배출된소변을분석하여복합제제로써각각의 약물들의체외배설양상과각대사체들의구조의분석 을통해체내에서의대사양상을규명하고자하였다.

이들미량의대사체분석을위하여화학유도체반응

후 GC-MS^로^{분석하였으며}, ^시간에^따른^약물과^대사

체의배출율을조사하였다.

2. 실 험

2.1. 시약

피험자가섭취한ψ-EPD와 DMP 복합제제는현재

시판중인약을사용하였다. 시료의전처리과정중

소변의중화를위해 사용한 6 M-HCl 용액은 Merck

사(Darmstadt, Germany)의제품을사용하였고산화의

방지를 위해 사용한 l-cysteine^은 Junsei^사(Tokyo,

Japan)^의^제품을^{사용하였다}. ^액체-^액체^추출법에^사용

한에테르는 J.T baker^사(Phillipsburg, NJ, USA)^의^제

품을사용하였고 pH^의^조절을^위하여^사용한 borate buffer (pH 9.6)는 Junsei사회사의 borane을증류수에 희석하여 사용하였으며 수분 제거를 위한 무수

(3)

Na²SO⁴는 Junsei사의제품을사용하였다. 대사체의화 학유도체반응에서사용한용매인 ehtyl acetate는 J.T baker사의제품을사용하였고N-methyl-N-trimethylsi- lyltrifluoroacetamide (MSTFA)와 N-methyl-bis-trifluoro- acetamide (MBTFA)는 Sigma-Aldrich사(St. Louis,

MO, USA)의제품을사용하였다.

2.2. 분석기기 및 조건

시료의분석을위하여사용한 GC-MS^는 6890N gas

chromatograph/5973 mass selective detector^로 Agilent Technologies사(Palo Alto, CA, USA) 제품을사용하였 으며, 컬럼은 J&W Scientific사(Folsom, CA, USA)의

DB5-MS (cross-linked 5% phenylmethylsilicon, 30 m×

0.2 mm I.D×0.25 µm, film thickness)을사용하였다.

운반기체는헬륨가스를사용하였고, 유속은 1.0 mL/

min으로하였다. 시료주입은직접주입하였으며주입 구온도는 280^oC, 10:1의분할방법을사용했고, 이온 검출방법은스캔모드를사용하여 m/z값 50~600^의^범

위를조사하였다. ^컬럼^온도는 100^oC^에서 3^분간^유지

시킨후 15^oC/min^의^속도로 300^oC^까지^온도를 ^높이

고 5^분간^{유지하였다}.

2.3. 실험 과정 2.3.1. 표준품의 제작

표준품은피험자가복용하는약품을가지고제작하 였다. 약품을분쇄하고나서에테르에녹인후그것을

물과 1:1 비율로섞은 뒤액체-액체추출법으로에테

르층만을 채취한후, ^농축하고, ^적당한^농도로 ^표준

용액을만들어 4^oC ^냉장^{보관하였다}.

2.3.2. 약물 복용 및 소변 채집 방법

약물을복용한피험자는건강한성인남성(나이: 22

세, 체중: 82 kg)으로 ψ-EPD (30 mg)과 DMP (15 mg)

복합제제를 1회복용시킨후 21시간동안소변을 채 취하였다. 채집한소변시료는 4^oC로냉장보관하였다.

2.3.3. 시료 전 처리 방법

시간대별로채집한소변시료 5 mL을시험관에넣

고 6 M-HCl ^용액 1 mL^과 l-cysteine ^을^소량^넣은^후 100~110^oC^로^온도에서 30 min ^동안^{반응시킨다}. ^반

응후혼합된시료를실온에서 방치한뒤시험관에

옮겨담고에테르 5 mL^을^넣어 10^분간 ^흔들어^준다.

2500 rpm으로 5분간원심분리시켜에테르층을제거

시킨후 borate buffer (pH 9.6)를첨가하여 pH를 9.6에

맞춘다. 에테르 5 mL과무수 Na²SO⁴ 3 g을넣은후 20 min 동안 흔들어준다. 다시 2500 rpm으로 5분간원 심분리시킨후시험관에에테르층의분획만을옮겨 담은후회전식 감압건조기를이용하여감압건조시 킨다. Ethyl acetate 를 50 µL 넣은후유도체반응바

이알에옮겨담은후유도체화반응을위해 MSTFA

50 ^µL ^첨가한 ^후 80^oC^에서 15^분간^{반응시키고}^실온

방치후 MBTFA 15 ^µL ^넣은^후^다시 80^oC^에서 30^분

간가열시킨다. ^시료가^담긴^바이알을^실온^방치^후

GC-MS^를^통해^분석한다.

3. 결과 및 고찰

3.1. 표준품의 분석

복합제제에서추출정제한ψ-EPD와 DMP를 MSTFA

로 silylation 반응을시킨후, 다시 MBTFA로 trifluoroacylation 반응시켜 GC-MS로분석한결과이들두 약물의질량분석스펙트럼과 GC ^머무름^시간을^조사

하였다(Fig. 2-C ^및Fig. 3-A ^참조). ^유도체화 ^반응^결

과ψ-EPD^는 benzylic ^위치의^{수산화기는} trimethylsily- lation (TMS)^화 ^되고, 2^차 ^아민기는 trifluoroacylation

(TFA)화되어분자량이 333인유도체가형성되지만,

실제질량분석스펙트럼에서는분자이온이나타나지

않았다. 그러나 TMS 유도체의특정이온인 [M-15]⁺

이온인m/z 318이약하게검출되었고, 기준피이크인

m/z 179 이온은 α-cleavage에의해 생성되었다.¹⁶이

기준피이크는다른형태의 ψ-EPD 유도체를확인하

는데사용될수있다. DMP^의^경우는^어떠한^활성^수

소를갖지않아화학유도체화과정에서유도체화반응

이일어나지않는다. DMP^의^{질량분석스펙트럼에서}^보

듯이, narcortic analgesic^형^약물인 morphine^류처럼^이들

의화학구조는비교적안정한형태를취하고있어분 자이온인m/z 271 이온이기준피이크로나타난다.¹⁷ GC-MS 분석조건에서ψ-EPD-OTMS,NTFA와 DMP 화

합물에대한머무름시간은각각 9.69 및 14.18분에서

용리되었다.

3.2. 소변 시료에서 pseudoephedrine 및 dextro- methorphan의 대사체 분석

복합제제를 복용한후 0, 2, 4, 7, 11, 21^시간^경과

하였을때피험자의소변을채취하여본분석조건으로

산가수분해, ^추출^및^유도체화^반응^후 GC-MS ^스캔

모드로분석하였다. 일반적으로약물의 conjugation된 형태인 제 2상대사체(glucuronidation 및 sulfation)는

(4)

유기용매에추출되기 어렵기때문에 free form으로

전환시킬필요가있다. 이들 conjugated 대사체를강산

가수분해시키거나효소가수분해(enzymatic hydrolysis)

시키면쉽게 모핵약물로전환된다.¹⁶본연구에서도

6 M-HCl를사용하여제 2상대사체를가수분해시켰

으며, ψ-EPD과 DMP 모두강산조건에서분해현상

이보이지않았다. 또한약물의대사화과정에서모핵 약물은보다극성인형태로 변화하고실제배설되는

양은매우미량이기때문에이들을 GC-MS^로^분석하

기위하여 본실험에서는 2^단계^유도체화^반응을^시

켰다. ^첫^번째^{단계에서는}^{수산화기에}^반응성이^높은

TMS 반응을시키고, 두번째단계에서아민기는 TFA

반응을시키면유도체의열적안정성을높일수있으 며, GC에서흡착현상을줄일수있어크로마토그램에 서피이크의모양을향상시킬수있다. 또한유도체

화반응을통하여화합물의감도를크게향상시킬수 있으며, 질량분석 시특정이온을발생시켜화합물의 확인을용이하게할수있다. Fig. 1은복용후 11시

간후채취한 시료를 GC-MS 스캔모드에서 분석한

total ion chromatogram (TIC)이다. TIC에서보듯이, 유 도체화된ψ-EPD와그의대사체인물질이 3가지가검 출되었으며, DMP의 2개의유도체화대사체도검출되 었다. ^이들^유도체화^약물과^{대사체들의}^머무름^시간

과특성이온을 Table 1^에^실었다. ^우선^{소변시료에서}

추출된ψ-EPD^와^그의^{대사체들을} ^{화학유도체}^반응

후얻어진질량분석스펙트럼을Fig. 2^에^실었다. Fig.

2-(A)에서보듯이 benzoic acid는ψ-EPD의 benzylic 위 치에산화반응에의해형성된대사체로추측된다. 이

대사체는 ephedrine의대사과정에서도검출되었다고

보고되었다.¹³본연구에서도이화합물의확인을위

Fig.

1. Total ion chromatogram obtained from a urine sample collected after 11 hr of oral administration. Peak identified is as follows; 1. benzoic acid-OTMS, 2. nor-ψ-EPD-OTMS,NTFA 3. ψ-EPD-OTMS,NTFA, 4.

p

-

hydroxy

-ψ-EPD-(OTMS)2, NTFA, 5. DMP 6.

O-demathylated

-DMP-OTMS. and 7.

di-N,O-demethylated

DMP-OTMS, NTFA

Table

1. GC/MS data of derivatized pseudoephedrine, dextromethorphan and their metabolites detected in urine sample

OTMS,NTFA-Derivative M.W. retention

time (min) [M-15]⁺ characteristic ion (

m/z

)

benzoic acid-OTMS 194 6.56 179 179 77 105 194

nor

-^ψ-ephedrine-OTMS, NTFA 319 8.68 304 179 73

ψ-ephedrine-OTMS, NTFA 333 9.68 318 179 73

p-hydroxylated

ψ-ephedrine-(OTMS)2-NTFA 407 10.82 392 267 73 179

dextromethorphan 271 14.17 259 271 150 214 171

O-demethylated

dextromethorphan-OTMS 329 14.45 314 329 150 272 73 229

di-N,O-demethylated

dextromethorp-OTMS, NTFA 411 15.24 396 271 73 411

(5)

하여 benzoic acid 표준품을분석한결과 GC 머무름 시간과질량스펙트럼이동일하게 나타났다. benzoic

acid-OTMS 유도체의질량스펙트럼은분자이온인m/z

194와기준피이크인 [M-15]⁺이온이 m/z 179에서관

측되었다. Fig. 2-(B)는ψ-EPD에서 N-demethylated 되

어생성된대사체인nor-ψ-EPD-OTMS,NTFA 유도체

의질량분석스펙트럼이다. 질량스펙트럼상에서이화 합물의분자이온은검출되지 않았지만 [M-15]⁺이온

Fig.

2. The electron impact mass spectra of (A) benzoic acid-OTMS, (B)

nor

-ψ-EPD-OTMS,NTFA, (C) ψ-EPD-OTMS, NTFA,

and (D)

p-hydroxylated

-^ψ-EPD-(OTMS)2-NTFA derivatives.

Fig.

3. The electron impact mass spectra of (A) DMP, (B)

O-demethylated

DMP-OTMS, and (C)

di-N,O

-

demethylated

DMP- OTMS, NTFA derivatives.

(6)

인 m/z 304와기준피이크인m/z 179 이온이 benzylic

α-cleavage에의해 생성되었다. Fig. 2-(C)는ψ-EPD-

OMS,NTFA의스펙트럼으로표준품의화학유도체와

동일하게나타났다. ψ-EPD의벤젠 고리의para-위치 에수산화된p-OH-ψ-EPD도이미보고된대사체 중 하나이다.¹⁸ Fig. 2-(D)는p-OH-ψ-EPD-(OTMS)2,NTFA

유도체의질량분석스펙트럼으로, [M-15]⁺^이온인 m/z 392^과 benzylic ^α-cleavage^에^의해^생성된^기준^피이크

인m/z 267^이^잘^나타났다.

다른연구에서 DMP^의^{대사화과정은} O^와 N ^부분

에각각탈메칠화되며그부분에다시당포합반응이 일어나는것으로보고되었다.¹⁹본실험에서는산가수 분해를통해서포합체를제거하여제 1상의대사반응 에만초점을맞추어분석하였다. Fig. 1에서보듯이, N

과 O 양쪽 모두 demethylation된 di-N,O-demethylated DMP과 O에만 demethylation된O-demethylated-DMP이 검출되었다. 이들화합물의화학유도체반응을통해얻 어진질량분석스펙트럼은Fig. 3^에^실었다. Fig. 3-(A)

는 DMP^의^질량분석^{스펙트럼으로}^이^화합물은^활성

수소가없어유도체화반응이진행되지않는다. Fig.

3-(B)^는O-demethylated DMP-OTMS^의^질량분석^스펙

트럼으로 분자이온인m/z 329와 [M-15]⁺이온인 m/z 314 및분자이온으로부터 CH²C⁶H⁴OTMS 기가떨어져 나가생성된 m/z 150 이온과 [M-CH²CH²NCH³]⁺로기

인되는m/z 272 이온들의존재를통하여이화합물을

확인할 수 있었다.¹¹ Fig. 3-(C)는 di-N,O-demethylated

DMP-OTMS,NTFA의질량분석 스펙트럼으로분자이

온인m/z 411 ^외에도 [M-C²H⁵-CH³N-TFA]⁺^에^대응되

는m/z 272 ^이온과^거기서^{수소하나가}^떨어진 271^이

온의존재를통해서이화합물임을확인할수있었다.

이화합물의확인은표준품의머무름시간과 질량분 석스펙트럼의동일성으로알수있었다. 분자량누적 배설양상그래프는Fig. 5에서나타내었는데여기서 보면두대사체모두 2시간째부터검출되기시작하여

4시간째에가장많은양이검출되었고이후시간대로 는검출양이줄어드는경향을보였다. ^이로^미루어^보

아 DMP^의^대사는^빠른^시간에^{이루어지며}^주로 2^시

간에서 4^시간 ^사이에^가장 ^많은^배설을^한다는^것을

알수있다.

3.3. Pseudoephedrine 및 dextromethorphan 대사과정의 규명

앞서 약물들의대사체의확인을기반으로이들약 물의시간에따라배설된소변시료의대사체의양을 조사하여이들의대사과정을예측하였다. 또한본연 구에서는산가수분해반응을 시행하여제 1상대사 과정에대하여초점을맞추어진행하였다. ^이들^약물

의대사체표준품의확보가어려워 대사약물의정확 한양을측정할수없어시간에따른각대사체의상 대적인양을측정하여누적배설양상에대하여살펴 보았다. ψ-EPD의시간에따른누적배설양상그래프 를Fig. 4에실었다. 누적배설양상그래프에서보면 ψ-EPD은대사되지않은형태로점차적으로배설되는 데 2시간째부터검출되어 11시간까지점진적으로배 출되었고, 11시간이후에는배출양이줄어드는것으로

보였다. 또한 methylamine기에서탈메틸화되어생성

된형태인nor-^ψ-EPD^은 2^{시간째에는}^검출되지^않았

지만 4^{시간째부터} ^배출되기 ^시작하여 11^시간까지

Fig.

4. Time profiling of urinary excretion for the accumulated (A) benzoic acid, (B)

nor

-^ψ-EPD, (C) ^ψ-EPD and (D)

p

-

hydroxylated

-ψ-EPD.

(7)

Fig.

5. Metabolism of pseudoephedrine.

Fig.

6. Time profiling of urinary excretion for the accumulated (A) DMP, (B)

O

-

demethylated

-DMP and (C)

di

-

N,O

-

demethylated

-DMP.

Fig.

7. Metabolism of dextromethorphan.

서서히증가하는것으로나타났으며, 11시간이후에는

배설되지않았다. para위치에수산화기가붙은형태인

p-hydroxylated-ψ-ephedrine과알킬아민기가떨어지고

산화가일어난 benzoic acid^는 7^{시간까지는}^배설되지

않았으나, 11^{시간째에는}^배설^되었고 21^시간^이후에

는배설되지않았다. ^이와^같은^{축적배설양상현상으로}

부터 ψ-EPD^은^체내애서^대사되지^않은^형태로^존재

하다가, ^일단 ^{최우선적으로} N-demethylated ^형태로

대사되는것으로보여졌다. 그다음대사과정으로 7시 간이후에는p-hydroxylated-ψ-EPD, benzoic acid의형 태로대사되어배설된다는것을알수있다. 따라서 ψ-EPD의대사는 일단탈메칠화 과정을거쳐서 nor

ψ-EPD가생성되고그후파라위치에수산화반응이 일어나p-hydroxylated ψ-EPD가생성되거나산화과정

을거쳐서 benzoic acid^가^생성되는 ^{대사과정을}^거치

는것을예상할수있었다.

DMP^의^시간에^따른^누적배설^양상 ^그래프(Fig. 6)

에서보면 DMP^의^대사는^빠른^시간에^{이루어지며}^주

로 2시간에서 4시간사이에가장많은배설을한다는 것을알수있다. 또한탈메틸화과정을통하여형성 된 O-demethylated-DMP과 di-N,O-demethylated DMP

두대사체모두 2시간째부터검출되기시작하여 4시 간째에가장많은 양이검출되었고이후시간대로는 배설양이줄어드는경향을보였다. 이와같이 DMP의 대사는ψ-EPD에비하여매우빠르게진행되고, 복용 후 11^시간^이후에는 ^더^이상^배설되지 ^않는^것으로

나타났다. ^따라서 DMP^의^대사는^빠르게^배설되고O-

(8)

demethyl 대사과정과N,O-di-demethyl 대사과정이 거 의동시적으로일어나는것으로나타났다.

4. 결 론

본연구에서는 pseudoephedrine과 dextromethorphan

복합제제의복용후 GC-MS^를^통한^소변^중^대사체

분석실험을시행하였다. ^약물복용^후 21^시간까지^받

은소변을분석하여약물의 대사형태와배설 속도를 고찰하였다. ^또한 GC-MS^방법과 TMS ^및 TFA ^유도체

화반응을통하여극미량의대사물질을동시에분석 해낼수있었다. 본연구를통하여 pseudoephedrine과

dextromethorphan 복합제제의대사는 dextromethorphan

이상당히빠르게진행되는것을알수있었고, 약물 의대사과정은탈메틸화반응과 benzylic 위치의산화 반응및벤젠고리의para-위치의산화반응이일어나

는것을확인 할수있었다. GC-MS를이용한 체내

대사물의동시분석은이러한 배설양상과대사체 확 인을통하여향후약물의복용시간및복용약물의확 인을하는데활용될수있을것이다.

감사의 글

본연구는 2007년도경희대학교연구지원사업의연

구비에의해수행되었다.

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