1. 아편계 약물의 일반적 성격
아편계 약물은 일반적으로 악성종양에 의한 통증을 중심 으로 만성적인 통증에 대한 강한 진통효과와 심리적인 효 과 등을 위해 사용되어 왔다. 최근에 급성기의 통증에서 부 분적으로 사용되는 것이 보고되기도 하지만 일반적이지는 않다.
아편은 꽃잎이 떨어진 후에 씨방에 칼자국을 낸 양귀비
로부터 얻어진다. 이 아편에는 morphine, codeine, thebaine, papaverine 등 20종 이상의 알칼로이드를 함유하고 있다. 아 편의 주된 알칼로이드는 morphine이며 그 농도는 약 10%이 다. Codeine은 농도가 0.5% 미만이며 이는 morphine에서 합 성된다.
1) 아편계 약물의 분류
아편계 약물은 완전 효현제와 부분 효현제 그리고 길항 제로 나누어진다. 부분 효현제는 아편 수용체와 결합하는 부위에서 완전 효현제를 치환시키고 그 약리학적 효과를 감소시키지만 효현제의 효과를 나타낸다. 따라서 부분 효 현제는 그 적용에 따라 효현제 혹은 길항제로 사용된다.
Table 1은 아편계 약물을 그 기본 구조에 따라 분류하고 효 현제를 그 강도에 따라 분류한 것이다.
2. 약물의 흡수와 분포
아편계 약물은 코나 입의 점막뿐 아니라 피하와 근육도 흡수가 용이하다. Fentanyl의 경우에는 경피적 투여로도 잘 흡수된다. 위장관에서도 흡수가 잘 일어나지만 간에서 glu- curonidation에 의해 초회 통과 대사가 일어난다. 따라서 경 구적 용량은 비경구적 용량에 비해 용량이 훨씬 증가하게 된다. 그러나 이 현상을 일으키는 효소의 활성은 개인차가 크므로 개별적인 용량의 적정화에 어려움이 있다. 참고로 Codeine과 oxycodone은 경구와 비경구의 투여효과 비가 크 다. 아편계 약물은 혈장 단백에 결합하기도 하지만 혈액으 로부터 신속히 폐, 간, 비장, 신장 등 혈류가 많은 조직에 고농도로 축적된다. 근육에는 약물농도는 낮으나 그 용적 이 크므로 주요 저장소의 역할을 한다. 지방조직으로의 축 적은 fentanyl과 같은 지용성의 경우는 고용량 투여 시 주의 하여야 한다.
3. 약물의 작용 기전
아편계 약물은 비스테로이드성 진통제와 달리 효과의 정 점치가 없는 것이 특징이며 투여된 약물의 양에 따라 그 효 과가 증가한다. 따라서 외과적인 마취를 할 수 있는 수준으 로까지 진통효과를 낼 수 있다. 더불어서 부작용도 투여량 에 비례하여 늘어나는 것이 단점이다. 약물의 효과를 내는 부위는 중추신경계의 각 부분에서 진통을 유발하게 되는데 척수에서는 약물의 양에 비례하여 말초에서 중추로 통각이
아편계 약물을 이용한 만성 통증의 치료
인하대학교 의과대학 재활의학교실
김 창 환O pioid M anagem ent of C hronic P ain
Chang Hwan Kim, M.D.
Department of Physical Medicine and Rehabilitation, College of Medicine, Inha University, Incheon, Korea
The efficacy of opioids as analgesic agents in conditions of acute pain is well established. However, its effect in chronic pain has not been well described. In this review, classification of opioids in view of its biochemical properties, pharmaco- kinetics, and the mechanisms of action are presented. As problems such as tolerance to medication, physical and psychological dependence, and acute or chronic toxicity may occur in chronic pain patients receiving opioid prescriptions, a thorough understanding of these matters are crucial for the prescribing physician. The physician should also be familiar with the legal problems associated with opioid medication, and a team approach including a psychologist, anesthesiologist, physical therapist, pastor, nurse, dietician etc., is more effec- tive for the management of pain. Patients need to be informed of the adverse effects of opioid medication and preventive measures including diet control. A greater understanding of opioid medications may allow the physician to provide more effective measures in overcoming the devastating effects of chronic pain. (J Korean Assoc Pain Med 2002;1:103-107)
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접수일: 2002년 9월 3일, 게재승인일: 2002년 9월 18일 책임저자: 김창환, 인천시 중구 신흥동 3가
ꂕ 400-103, 인하대병원 재활의학과
Tel: 032-890-2480, Fax: 032-890-2486
E-mail: jacobKim@inha.ac.kr
전달되는 것을 차단한다. 기저핵의 수준에서는 척수에서 유입되는 통각을 조정하는 descending inhibitory system을 항 진시킨다. 또한 변연계에서는 통증에 대한 정서적인 반응 에 변화를 주어 좀 더 잘 견디도록 한다. 치료적인 진통제로 사용 시에는 날카로운 통증보다는 무디고, 지속적인 통증 에 대하여 보다 나은 통증경감효과를 보인다. 고용량의 사 용(2∼3 mg morphine/kg BW)에서는 모든 통증에 대한 자율 적인 반응이 사라지는 마취상태를 일으키게 된다.
4. 수용기와 그 기능
아편계 약물의 다양한 수용체 중에서 mu (morphine의 m 을 의미), delta, kappa가 중요하다. 주로 mu 수용기에 의하 여 척수 상부의 진통효과, 쾌감, 호흡중추의 기능저하 그리 고 신체적 의존성이 나타난다. Κ (Kappa) 수용기는 척수 마 취, 동공 수축, 그리고 진정작용을 유발하며 Δ (delta) 수용 기는 진통을 sigma 수용기는 dysphoria, 환각을 일으키며 호 흡 중추, 혈관 운동 조절 중추(vasomotor center)를 자극한다.
이들을 정리하면 중추신경계에서의 효과는 주로 진통작용 으로 진통, 쾌감, 진정, 호흡 억제이다.
진통 작용은 감각과 정서적인 요소로 구분되며 대부분의 경우 정서적 요소에 더 큰 영향을 발휘한다. 쾌감(Euphoria) 은 약물 투여 후 환자들이 불안이나 고민으로부터 벗어나 서 자유롭고 흥분되어 있으며 떠 있는 듯한 도취감을 느낀 다. 진정(Sedation) 효과에 의해 약간 졸리거나 몽롱한 상태 를 유발하며 기억소실은 없거나 적다. 아편에 의한 수면은 젊고 건강한 사람보다는 노인에서 많다.
5. 대사와 배설
대부분의 약제는 분극성 대사산물로 변화되고, esterase 등 에 의해 분해되어 신장으로 배설된다. 자유 hydroxyl group Table 1. Classification of Opioid
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Basic structure Strong agonist Moderate agonist Agonist/Antagonist Antagonist ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Phenanthrenes Morphine Codeine Nalbuphine Nalorphine
Hydromorphone Oxycodone Buprenorphine Naloxone
Oxymorphone Hydrocodone Naltrexone
Phenylheptylamines Methadone Propoxyphene
Phenylpiperidine Meperidine Diphenoxylate
Fentanyl
Morphinans Levorphanol Butorphanol Levallorphan
Benzomorphans Pentazocine
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Table 2. Comparison of the Potency of the Opioid Analgesics
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Duration of
Analgesic Potency ratio Dependency
action (hrs)
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Codeine 1/12 3∼5 middle
Tramadol 1/10 4∼5
Pethidine 1/8 2∼3
Ocxycodone 1 5∼6 middle
Methadone 3 to 4 6∼12 high
Levorphanol 5 6∼8 high
Hydromorphone 6 3∼5 high
uprenorphine 60 6∼8 low
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Table 3. Opioid Receptor Interactions
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Receptors
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Drugs Mu Delta Kappa1 Kappa2
Morphine +++ + +
Methadone +++
Etorphine +++ +++ +++ +++
Levorphanol +++ NA +++
Sufentanyl +++ + +
Naloxone －－－ － －－ －－
Naltrexone －－－ － －－－ －－
Nalorphine －－－ + +++
Pentazocine P ++ +
Nalbuphine －－ ++ ++
Endogenous Peptides
Met&Leu enkephalin ++ +++
Beta-endorphin +++ +++
Dynorphin A ++ +++ NA
Dynorphin B + + +++ NA
Alpha-Neoendophin + + +++ NA
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이 있는 화합물은 glucuronic acid와 반응하는 데, 그 예로 모 르핀과 levophanol을 들 수 있다. Ester계(Heroin, remifentanil) 은 조직에 공통적으로 있는 esterase에 의해 신속히 가수분 해 된다. 분극화된 아편계 대사물은 주로 소변으로 배출된 다. 일부는 장-간의 순환을 이루기도 하는데 이는 약리적으 로 매우 적은 부분이다.
6. 내성과 생리적인 의존
치료용량의 morphine 혹은 그 대용물의 반복적인 투여 시에 효과가 감소하는 현상을 내성이라 한다. 따라서 원래의 반 응을 유지하려면 더 많은 용량이 필요하며 이와 함께 생리 적인 의존이 발생된다. 생리적인 의존은 약물의 투여를 멈 추거나 길항제를 투여하였을 때 특징적인 금단 증후군(abs- tinence syndrome)을 나타낸다.
7. 독성과 부작용
1) 내성과 의존성: 아편계 약물에 의한 약물의존은 약물
에 대한 tolerance, 육체적인 의존을 의미하는 특이한 금단 증상, 정신적인 의존을 의미하는 약물의 갈구 등으로 구분 할 수 있다.
2) 내성: 대개 상용량에 빈번히 노출된 후 2∼3주 후에
임상적으로 발병한다. 내성은 대량의 약물이 투여의 간격 이 짧을 때 가장 쉽게 발생하며, 소량의 약물이 투여간격이 길면 쉽게 발생하지 않는다. 주로 진통, 환각, 호흡억제 효 과에 대하여 내성이 많이 발생한다. 아편계 약물에 의한 쾌 감, 호흡 억제에 대한 내성은 약물 투여를 중단한 후 수일 내에 소실된다. 구토 효과에 대한 내성은 약물 금단 후 여러 달 동안 계속될 수 있다. 교차 내성은 아편계 약물계 약물의 특징으로 주로 mu 수용체의 약물에서 잘 나타난다. Morphine, methadone, meperidine 그리고 그 계통의 약물은 진통뿐 아 니라 환각, 진정, 호흡효과에서도 교차 내성을 보인다.
3) 신체적 의존성(physical dependence): 반복투여에 의해
나타나며 금단증상은 콧물, 눈물, 하품, 오한, 소름, 호흡 항
진, 고열, 산통, 근육통, 구토, 설사, 두려움, 적개심 등이 나 타난다. 금단증상의 징후와 강도는 생리적인 의존도에 비 례한다. 이 생리적인 의존도는 Morphine의 경우 최종 투여 후 6∼10시간에 시작되어 36∼48시간에 가장 심해지고, 이 후 증상이 서서히 사라진다. 그러나 생리적 의존성은 소실 되어도 약물의 갈구는 수개월 이상 지속된다.
4) 정신적 의존: 아편계 진통제는 대개 도취감, 자극에 대
한 무관심과 진정을 유발한다. 중독자들은 격렬한 성적 극 치감과 연관된 복부의 효과를 경험한다. 이런 요소들은 약 물 남용의 주된 이유이고, 생리적인 의존유발로 현저하게 강화된다. 그러나 이런 위험에도 불구하고 심한 통증에서 약물치료는 심각하게 고려되어야 한다. 단지 남용가능성이 있고, 법률상 처방이 복잡하다는 이유만으로는 적절한 통 증치료를 포기해서는 안 되기 때문이다. 따라서 약물투여 전 몇 가지 원칙을 가지는 것이 중요하다.
(1) 아편계 약물 치료를 시작하기 전에 치료목표를 세운 다. 이것은 생리적 의존도를 최소화한다. 이 과정에 환자를 참여시키는 것도 좋다.
(2) 일단 치료 용량을 결정했으면 이 용량을 넘지 않도록 한다.
(3) 아편계 약물 외의 다른 진통제나 약물 투여의 중단 시 금단증상이 덜한 화합물의 적절한 사용을 한다.
(4) 환자의 아편계 약물 사용의 필요성을 자주, 정기적으 로 검토한다.
5) 치료의 금기사항
(1) 효현제와 길항제를 함께 사용하지 않는 것이 좋다.
(2) 두부 손상환자에서는 호흡억제를 일으킬 수 있으므로 사용하지 않는다.
(3) 임신 중의 태아도 상습적인 산모의 복용에 의해 중독 될 수 있다.
(4) 폐기능 부전 환자는 급성 호흡부전이 유발될 수 있다.
(5) 간기능, 신기능의 이상이 있는 경우
(6) 내분비 질환의 경우; 부신기능이상이나 갑상선 기능 저 Table 4. Receptors and Clinical Effects
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Receptors Clinical effects
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Mu2 Spinal analgesia, Respiratory depression, Slowing of gastric transit, Pruritis, Nausea, Vomiting, Most cardiovascular effects, Physical dependence, Euphoria
Kappa K1 Spinal analgesia, Diuresis, Sedation, Miosis K2 Low potential for abuse
K3 Supraspinal analgesia
Delta Modulation of mu-receptor activity, Spinal analgesia
Sigma No analgesia, Dysphoria, Hypertonia, Respiratory & vasomotor stimulation, Mydriasis
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
하증 환자에서는 반응이 길어지고 강하므로 주의해야 한다.
8. 임상적인 이용
Table 5는 아편계 약물의 상용 형태와 그 투여 시간을 정 리하였다.
만성 통증의 치료에는 장시간 작용하는 아편계 약물을 시간에 맞추어 사용하는 방법으로 주로 사용된다. 단시간 (3∼4시간) 동안에 작용하는 약제보다는 8∼12시간 혹은 그 이상의 기간에 작용하는 약물이 선호된다. Table 5에서는 주 로 만성 통증에서 사용되는 경구, 경피적인 약제를 제시하 였다. Meperidine과 propoxiphene은 중추신경계 독성이 있어 장기간의 사용에는 부적절하다. 또한 효현제와 길항제를 겸 하는 약제는 피하는 것이 좋은데 이에는 pentazocine, bu- torphanol, buprenorphine, nalbuphine 등이 있다. 이들은 금단 증상(withdrawal reaction)을 유발하기 쉽고, 한계 용량 효과 (ceiling dose effect)가 있으며, 환각과 인지기능의 이상(특히 pentazocine)을 일으킬 수 있기 때문이다. 또한 codeine은 이 들과 같이 한계 용량을 가지고 있으며, mu-수용기를 통한 효 과를 보이는 tramadol (Ultram)은 codeine-acetaminophen을 함 께 사용한 정도의 약제의 강도를 보인다. 또한 신체적 의존 과 부작용도 같으므로 반드시 점감 요법을 사용해야 한다.
1) 아편계 약물의 적정화와 유지요법: 약물의 적정화(ti-
tration)에는 충분한 진통 효과 혹은 치료에 곤란한 부작용 이 발생하기까지 이뤄진다. 이 기간은 외래 치료 시 수주에 서 수개월이 걸리며 수시로 전화문답을 필요로 한다. 노인 의 경우 단시간 작용하는 약물을 사용하며 이는 약물의 혈 중 농도가 증가하기 때문이다. 따라서 노인의 경우 IV patient controlled anesthesia (PCA)로 3∼5일간 약물의 용량 을 결정하는 것이 바람직하다. 이 용량을 기준으로 외래에 서는 경구 혹은 경피로 투여할 약의 종류와 양을 결정한다.
일반적으로 유지용량은 통증의 정도와 성격 그리고 개인적 인 환자별로 결정되며 경구 투여는 30∼600 mg까지 매우 다양하게 사용된다.
9. 일반적인 아편계 약물의 사용 시 문제와 해결 1) 신체적 의존화와 금단 증상: 일반적으로 약물이 적절
하게 조절되지 않는다고 판단이 되면 약 2∼3주간에 걸쳐 서 서서히 약물을 감량한다. 때로 민감한 환자에서는 clonidine 을 0.2∼0.4 mg/d로 투여하여 금단증상(e.g., restlessness, di- aphoresis)을 막는다.
2) 약물 중독과 가성 중독: 통증의 치료에서 발생하는 ad-
diction은 주로 처방된 지시를 따르지 않고 환자가 임의로 사용하는 경우에 발생하기 쉽다. 이때 환자들은 약물의 처 방을 강요하고, 경구 처방제를 자가 주사하기도 하며, 동시 에 다른 약물들 예를 들면 주정 중독에 걸려있고, 가정과 사회적인 안정이 깨어져 있는 경우(예를 들면, 이혼, 실직 등)가 많다. 따라서 장기적인 통증의 약물치료가 필요한 경 우 아편계 약물을 사용할 때 반드시 환자와의 서약을 만들 어 두어야 한다.
(1) 마약 사용에 대한 계약서
(2) 정신과 혹은 심리상담의 잦은 면접을 유도하며 주기 적인 외래진료가 필요
(3) 처방의 범주를 매우 정확히 지키는 것
(4) 처방은 반드시 한 사람의 의사와 약사를 통할 것 (5) 불시에 혈중 및 소변 중 약물의 농도를 측정할 것 (6) 기타의 약제(barbiturate, benzodiazepine, cocaine) 등의 중독에 유념한다.
일반적으로 치료 중에는 아편계 약물의 중독은 거의 발 생하지 않으며 환자의 성격이 바뀌거나 위에서 언급한 변 화들이 보이는 경우 주의한다.
3) 진통 내성과 가성 내성(pseudotolerance): 내성(tolerance)
은 약물의 치료 용량을 증가해야 치료 효과를 유지할 수 있 는 경우를 말한다. 치료에서 아편계 약물의 tolerance는 반드 시 피할 수 없는 것이거나 만성통증에서 제한요소만은 아 니다. 임상적으로는 유지 용량의 조절이 내성(tolerance) 때 문으로만 변화가 필요한 것은 아니기 때문이다. 환자의 평 가를 위해 아래의 내용을 조사하야 할 필요가 있다.
∙치료의 배경이 된 질환의 진전이나 변화를 조사한다.
∙통증을 유발했던 질병과 관련이 있거나/없는 새로운 병변의 발생 유무
∙증가된 신체활동 여부; 요통의 경우 활동량의 증가로 인해 발생가능함.
∙의사의 처방에 잘 따르지 않는 환자인가?; 약을 빼먹거 나 오용하는 경우
∙상품명이 바뀌는 경우 성분이 같지만 혈중의 농도에 변화가 있을 수 있다.
∙함께 처방된 다른 약제와의 상호관계로 인한 변화 ∙약물의 중독
Table 5. Recommended Opioid Preparations
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Opioid analgesics Dosing schedule ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
CR morphine (MS contin) q 8∼12 hr po CR oxycodone (Oxycontin) q 8∼12 hr po Transdermal fentanyl (Duragesic) q 72 hr (skin patch)
Methadone q 8 hr po
Levorphanol q 8 hr po
Hydrocodone CC q 6 hr po
Hydromorphone CC q 6 hr po
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만일 약물의 투여가 진정한 의미의 내성을 일으킨 것으 로 나타난 경우 NMDA receptor antagonist인 dextromethorphan 을 morphine 사용량에 비례한 1：1의 용량으로 추가하여 예 방하거나 내성을 치료할 수 있다.
10. 아편계 약물 치료제의 부작용
아편계 약물은 일반적으로 변비, 구역질, 구토, 호흡중추 의 억제, 졸림, 쾌감, 가려움증, 두통, diaphoresis, 요 저류, 근 경축(myoclonus), 담관의 경축, 부종, 성욕 저하를 일으킨 다. 이중 변비를 제외하고는 이 부작용에 대한 적응이 잘 일어난다. 이 부작용들은 약물의 투여를 중단과 함께 가역 적으로 해소된다.
변비는 가장 흔하며 예측이 가능한 질병이다. 치료는 섬 유소가 많은 식사, 수분 섭취량 증가, 하제(fish oil gel capsules) 를 일반적으로 권한다. 필요한 경우라면 삼투성 하제(e.g., Lactulose)를 처방할 수 있다. Fecal impaction이 때로 발생할 수 있으며 이때는 관장을 시행한다. 구토와 구역질은 약물 이 전정 기관과 속질의 화학수용체 영역(chemoreceptor zone) 을 자극하여 구역질을 일으킬 수 있다. 전정기관과 중추의 영향에 대하여는 내성이 곧 생기지만 gastroparesis에 대한 내성은 생기기 어렵다. 전정기관에 의한 구역질에 대하여 서는 hydroxyzine을 10∼25 mg 투여한다.
호흡 기능의 저하 즉 호흡 중추 억제는 곧 내성이 유발된 다. 문제가 되는 경우는 보행기능에 제한이 있는 호흡기관
에 이상이 있는 환자군이다. 따라서 자극제를 함께 투여할 수 있다(e.g., phemoline or methylphenidate).
참 고 문 헌
