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인공심장판막치환환자의 응급센터 내원시 warfarin에 의한 합병증에 관한 연구
송효숙b,d·장병철c#·곽혜선a,b*
a이화여자대학교 약학대학, b이화여자대학교 임상보건과학대학원,
c연세대학교 의료원 심장혈관외과, d연세대학교 의료원 약무국
Analysis of Warfarin-induced Complications in Patients with Mechanical Heart Valve Replacement in Emergency Center
Hyo Sook Songb,c, Byung Chul Changc#, and Hye Sun Gwaka,b*
aCollege of Pharmacy, Ewha Womans University
bGraduate School of Clinical Health Sciences, Ewha Womans University
cDepartment of Thoracic & Cardiovascular Surgery, Yonsei University Medical Center
dDivision of Pharmacy, Yonsei University Medical Center
Purpose: This study aimed to evaluate the factors on bleeding complications and thromboembolism in patients on war- farin with mechanical heart valves visiting emergency center.
Methods: Among 560 patients who were operated at Y Cardiovascular Hospital between November 2001 and October 2006, we reviewed the records of 83 patients who had mechanical heart valve and visited emergency center.
Results: There were 6 major thromboembolic events, 18 major bleeding events and 25 minor bleeding events from 83 patients who visited emergency center. The mean international normalized ratio (INR) was 4.30±13.29 in patients visit- ing emergency center, 6.07±3.86 in patients with major bleeding, and 5.89±2.80 in patients with minor bleeding compli- cation. There was statistically significant difference in INR between bleeding complication groups and no bleeding groups (p = 0.001 in patients with major bleeding, p<0.0001 in patients with minor bleeding). However, there was no difference in time in therapeutic range (TTR) when the therapeutic target range of INR was 1.8~3.0 (p = 0.730). With risk analysis, serum albumin level was significantly low and weekly warfarin dose was significantly high in patients with bleeding complication (p≤0.05).
Conclusions: There were differences in the values of INR, albumin and weekly warfarin dose among major bleeding, minor bleeding and no complication groups even though TTR was not significantly different among the groups. To reduce anticoagulation related complications, close monitoring and systemic anticoagulation education should be offered by experienced and knowledgeable pharmacists.
□ Key words − Warfarin, mechanical heart value, bleeding, thranboembolism
Warfarin은 1940년 말에 처음으로 소개된 경구용 항응고제 로 인공심장 판막질환 또는 심방세동, 정맥내 혈전색전증 환 자의 전신적인 색전증, 말초동맥 질환 환자의 급성 심근경색,
뇌졸중, 재발성 경색, 급성 심근경색으로 인한 사망, 심근경 색 위험인자가 높은 환자의 혈전증의 장기치료와 예방에 효 과적이라는 임상결과를 바탕으로 널리 사용되고 있다.1,2)
Warfarin은 약효가 장시간 지속되는 장점을 지닌 가장 유 용한 경구용 항응고제로 평가되고 있다. 이 약물은 혈액 내 에 존재하는 여러 응고인자 중 비타민 K를 필요로 하는 응 고인자인 II, VII, IX, X과 단백질 C, S의 생합성을 억제함 으로 항응고 작용을 나타내며2) 경구로 투여 시 95% 이상 흡수된다.3)투여 후 0.3 - 0.8시간에 최고 혈중농도를 나타내 고 혈액 내에서 97.4 - 99.9%가 알부민과 같은 혈장단백질 과 결합한다. Warfarin은 S와 R의 두개 이성체를 가지고 있 는데 보다 강력한 S-warfarin은 주로 간 대사효소인 CYP
*Correspondence to :곽혜선
이화여자대학교 약학대학/임상보건과학대학원 서울특별시 서대문구 대현동 11-1
Tel: +82-2-3277-4376, Fax: +82-2-3277-2851 E-mail: hsgwak@ewha.ac.kr
#Co correspondence to :장병철
연세대학교 의료원 심장혈관외과 서울특별시 서대문구 신촌동 134
Tel: +82-2-2228-1100, Fax: +82-2-313-2992 E-mail: bcchang@gumc.yonsei.ac.kr
2C9에 의해 대사되며 상대적으로 짧은 반감기를 가지는 반 면 R-warfarin은 반감기가 길고 CYP 1A2, CYP 3A4 등에 의해 대사된다.4)
Warfarin의 대표적인 부작용인 심각한 출혈을 경험하는 환
자는 매년 100명 당 1-7명이고 심각한 혈전색전증 환자의 경우에는 매년 100명 당 1-2명이다.5) Warfarin의 항응고 효 과는 international normalized ratio(INR)로 평가되는데, 용량 대 효과의 관계는 개체 간 차이뿐만 아니라, 개체 내 차이도 크기 때문에 철저한 모니터링이 필수적이다.
Warfarin은 좁은 치료 범위를 갖기 때문에 용량과 반응 면 에서 작은 용량 변화에도 혈전색전증이나 출혈의 위험이 있 으며, 투여 후 최대효과까지 약효가 지연되는 약리학적 특성 을 가지고 있다. 다양한 약물 상호 작용이나 환자의 식이, 질병상태 등 환자의 여러 요인에 의하여 항응고 효과가 다 를 수 있으며, 약물 유지량에 문제가 있거나 복용을 부주의 하게 했을 때 출혈 합병증이나 혈전 색전증 등과 같은 원하 지 않는 심각한 결과가 초래 될 수 있다.6-11)
인공심장판막치환술을 받은 환자에게 warfarin은 사망률과 이환율을 줄여주는 표준화된 치료법이다. 인공심장판막치환 술을 받은 환자에게 수술 후 발생하는 색전증은 중요한 위 험요인이 된다. 따라서 인공심장판막치환술을 받은 환자는 판막 혈전증이나 전신 색전증을 예방하기 위해서 평생 항응 고 치료가 필요하다.6-8) 인공심장판막치환술을 받은 환자에 있어 warfarin에 대한 민감성이 증가하므로 효과는 극대화하 고 이 약으로 인해 발생할 수 있는 부작용을 줄이려면 세심 한 모니터링이 요구된다.11)
본 연구에서는 평생 항응고 치료가 필요한 인공심장판막치 환술을 받은 환자 중 응급실 내원환자를 대상으로 항응고상 태를 후향적으로 분석하고 warfarin에 의한 합병증인 출혈 및 혈전증에 영향을 주는 위험인자들을 조사하여 안전하고 효과적인 항응고 치료를 유지하는데 기여하고자 하였다.
연구방법
연구대상
2001년 11월 1일부터 2006년 10월 31일까지 60개월간 단 일 병원에서 외과의에게 인공심장판막치환수술을 받은 560 명의 환자로서 항응고 치료로 warfarin을 투약 받고 있는 환 자 중에서 응급실에 내원한 환자 83명을 대상으로 하여 기 록된 환자의 의무기록지를 통한 후향적 연구방법으로 실시하 였다.
연구 대상 환자의 조건으로서는 만 18세 이상의 성인, mechanical heart valve로 인공심장판막치환술을 받은 환자 및 응급센터를 내원한 환자이었고 연구 제외 대상 환자의 조건 으로는 임산부 또는 의무기록지의 기록이 미비한 환자 이었다
자료수집 내용
자료수집의 항목으로는 환자의 나이, 성별, 판막 삽입 위 치, 병용 질환, 병용약물, baseline 알부민, baseline aspartate transaminase(AST), baseline alanine transaminase(ALT), baseline INR(입원시의 INR), 출혈시의 warfarin 복용용량(일 주일 총 투여량), 병원재원일수 등을 측정하였다.
분석내용
평가항목으로는 목표 INR(1.8-3.0)에 속하는 INR 횟수를 전체 INR 측정횟수로 나눈 백분율 값(fraction of INR's in range)12)으로 수술 후 2006년 10월 31일까지 환자의 지속적 인 목표 INR의 유지정도를 보여주는 항목인 time in therapeutic range(TTR)와 baseline INR, 알부민, AST, ALT 및 일주간 warfarin의 평균용량, 병원 재원일수, 판막위치 등 이 출혈정도와 어떤 상관관계를 갖는지 조사하였다. 출혈정 도는 심각한 출혈(major bleeding), 경미한 출혈(minor bleeding)으로 나누어 심각한 출혈은 위장관출혈, 맨눈혈뇨, 경막하혈종, 거미막밑출혈, 치명적 뇌출혈, 출혈에 의해 사망 한 환자, 출혈을 멈추기 위한 수술이나 angio-graphic intervention을 받은 경우, 출혈로 인해 hematocrit <20%
정도로 감소하거나 3U 이상의 수혈이 필요할 때로 정의하였 고 경미한 출혈은 심각한 출혈 이외의 출혈로 정의하였다.9) 또한 심각한 혈전색전증(major thromboembolism)을 일과성 허혈발작, 뇌졸중, 재발성 정맥 내 혈전색전증, 폐색전증, 전 신적인 색전증으로 정의하여13) 합병증(bleeding, thromboem- bolism)과 INR 구간14)간의 관계를 1.75미만, 1.75 - 2.75, 2.5 - 3.5, 3.0 - 4.5, 4.0이상으로 나누어 분류하였다. 심각한 출 혈을 일으킬 수 있는 위험인자 수와 출혈정도와의 상관관계 를 분석하는데 있어 심각한 출혈을 일으킬 수 있는 위험인 자를 최근의 심근경색(6개월이내), 위장관 출혈의 병력 또는 소화성궤양 병력, 65세이상, 뇌혈관질환의 병력, 다음의 한개 이상의 공존질환(심방세동, 울혈성심부전, 만성신부전, 당뇨, 고혈압, 암)으로 정의하였다.
통계방법
자료에서 연속형 변수는 평균(±표준편차)으로, 범주형 변 수는 퍼센트로 요약하였다. 두 집단의 평균 비교는 t-검정을 이용하였고 세 집단 이상의 평균 비교는 분산분석을 적용하 였으며, 귀무가설을 기각하는 경우에는, 다중비교로 Tukey검 정을 사용하였고 그룹간의 비율 비교는 카이제곱검정을 이용 하였다. 통계 프로그램은 SAS(Statistical Analysis System for Windows, Release 9.1)을 사용하였다.
연구결과
2001년 11월 1일부터 2006년 10월 31일까지 인공심장판막 치환술을 받은 환자는 560명이었고 그 중 응급센터에 내원
한 환자는 Table 1에 나타난 바와 같이 83명이었다. 성별은 남자 32명, 여자 51명으로 여자가 많았으며, 평균연령은 58 세였고, 65세 이상은 22명이었으며 연령범위는 22세에서 82 세까지 다양하였다. 응급센터에 내원하여 입원했을 때 평균 입원일수는 10.19±15.13일(0-99일)이었다. 응급센터에 내원은 2001년에 1건, 2002년에 6건, 2003년 17건, 2004년 25건, 2005년 25건, 2006년 9건이었다.
응급센터에 내원한 환자에서 warfarin 복용기간은 61.13± 84.32개월(9일-305개월)이었고 2001년 11월 이후 시행된 수 술 이전부터 심방세동이나 판막질환, 이전 수술경력 등으로 warfarin을 복용하고 있던 환자들이 30명이 있었고 TTR은 43.06±12.07%(11.71-71.74)이었다(Table 1).
Warfarin과 약물상호작용이 있는 약물의 병용은 25건이었 다. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs)는 8건(32
%)으로 제일 많았고, aspirin은 4건(16%), 각각 2건(8%)씩은 acetaminophen, allopurinol, ciprofloxacin, hydrochlorothiazide, sucralfate였고 1건(4%)씩은 amiodarone HCl, carbamazepine, valproate 등이 있었다. NSAIDs는 aceclofenac 2건, 1건씩은 etodolac, meloxicam, piroxicam, rofecoxib, tanniflumate 이었 고 개인의원에서 성분을 알 수 없는 진통제를 복용한 사람 이 1명이었다.
승모판치환술을 받은 환자가 INR을 증가시키는 약물을 병 용한 경우는 8건(40%), 대동맥치환술을 받은 환자는 2건
(10%), 대동맥판막과 승모판동시치환술을 받은 환자는 4
(20%)건이었다.
응급센터에 내원한 83명에 대한 평균 INR은 4.30±3.29 (Table 1)인데 반해 Table 2에 제시된 것처럼 심각한 출혈환 자의 평균 INR은 6.07±3.86을 나타내었다. 출혈합병증간의 INR값에는 통계적 유의성이 있었다(p<0.05). 심각한 출혈 환 자의 INR과 항응고 합병증과 관련이 없는 환자의 INR간에 Table 1. Characteristics of patients visited Emergency Center with prosthetic heart valve replacements
Emergency center group Total 83
Gender Male(%) Female(%)
32(38.6) 51(61.4) Age(years)
(range)
58±12 (22-82) Valve position(%)
Mitral Aortic A + M Tricuspid$
29(34.9) 26(31.3) 19(22.9) 9(10.8) INR
TTR(%)
4.30±13.29 (0.84-14.20) 43.06±12.07 (11.71-71.74)
A + M: Aortic and Mitral; $Tricuspid valve replacement with or without other valves replacement; INR: International normalized ratio; TTR: Time in therapeutic range.
Table 2. The effects of risk factors on bleeding complications
Major(n=18) Minor(n=25) None(n=34) p-value
Age (years) Weight (kg) Baseline INR
TTR (%) Albumin
(g/dl) AST (IU/L)
ALT (IU/L) Hospitalization
(days) Weekly Warfarin dose
(mg)
57.28 ± 12.36 (22-78) 56.61 ± 9.17
(45-75) 6.07a ± 3.86
(1.43-13.2) 40.99 ± 15.54
(4.5-51) 3.51c ± 0.44
(2.40-4.20) 37.28 ± 19.27 (16.00-103.00)
22.33 ± 7.80 (12.00-39.00) 17.39d ± 13.63
(2-49) 33.76e ± 10.32
(14-62.5)
61.20 ± 13.08 (22-82) 52.88 ± 9.42
(39-77) 5.89b ± 2.80 (2.14-12.60) 39.04 ± 14.90
(17-48) 3.91 ± 0.52 (3.00-4.70) 31.67 ± 13.26 (14.00-67.00) 21.13 ± 8.23 (8.00-37.00) 5.72 ± 6.77
(0-24) 29.21 ± 13.53
(14-62.5)
55.56 ± 11.95 (32-75) 57.47 ± 11.77
(38-86) 2.64 ± 2.42 (0.84-14.2) 42.00 ± 14.79
(12-65) 4.01 ± 0.66 (2.60-5.70) 42.32 ± 36.25 (15.00-217.00)
28.71 ± 28.00 (3.00-143.00) 9.35 ± 19.63
(0-99) 25.57 ± 7.75
(14-40)
n.s.
. n.s.
< 0.05 n.s.
< 0.05 n.s.
n.s.
< 0.05
< 0.05 n.s.: not significant; INR: International normalized ratio; TTR: Time in therapeutic range. Data are expressed as the mean ± S.D.(range).
ap = 0.001 vs. None
bp < 0.0001 vs. none
cp < 0.013 vs. none
dp = 0.0478 vs. minor
ep < 0.00441 vs. none
는 유의성(OR 3.4, 95% CI, 1.4-5.5; p = 0.001)이 있었고 경미한 출혈환자의 INR과 항응고 합병증과 관련이 없는 환 자의 INR간에도 유의성 (OR 3.2, 95% CI, 1.4-5.1; p<
0.0001)이 있었다.
합병증과 TTR과의 상관관계에서 TTR 평균은 43.06 ± 12.07%를 나타내었고 심각한 출혈 환자, 경미한 출혈 환자 및 항응고 합병증과 관련이 없는 환자 간의 TTR값에는 서 로 유의성 있는 차이가 없었다(Table 2).
응급센터 내원시 평균 알부민은 3.88±0.60 g/dl이었고 심 각한 출혈 환자와 경미한 출혈 환자 및 항응고 합병증과 관 련이 없는 환자에서 평균 알부민수치는 각각 3.51, 3.91, 4.01로 출혈합병증간의 알부민 수치에는 유의성이 있었다(p
<0.05). 또한 항응고 합병증과 관련이 없는 환자와 심각한 출혈 환자 사이에 유의성(OR 0.50, 95% CI, 0.10-0.90; p<
0.013)을 나타내었다.
응급센터 내원시 평균 AST와 ALT는 각각 40.91±43.43, 28.76±39.73 IU/L였고 심각한 출혈 환자와 경미한 출혈 환자 및 항응고 합병증과 관련이 없는 환자간에는 서로 유의성이 없었다.
응급센터에 내원한 환자의 평균재원일수는 10.19±15.13일 (0-99일)이었다. 출혈합병증과 재원일수간에는 통계적 유의성 이 있었고(p<0.05), 심각한 출혈 환자와 경미한 출혈 환자 사이에 유의성(OR 11.67, 95% CI, 0.47-22.87; p = 0.0478) 이 있었다.
응급센터에 내원 전 일주일간의 총 warfarin 투여량은 평 균이 28.84±11.33 mg 이었다. 심각한 출혈 환자, 경미한 출 혈 환자, 항응고 합병증과 관련이 없는 환자에서 각각 33.76, 29.21, 25.57mg을 나타내어 출혈합병증과 일주일 총 warfarin투여량 간에는 유의성이 있었다(p<0.05). 심각한 출혈 군과 항응고 합병증과 관련이 없는 환자 사이에는 유의성 (OR 8.198, 95% CI, 0.48-15.92; p<0.00441)이 있었다.
INR의 범위에 따른 합병증 발생을 보면 색전증은 1.75미 만(n = 16)에서 4건, 1.75-2.75(n = 19)에서 1건, 2.5-3.5(n = 21)에서 1건으로 baseline INR 이 낮을수록 색전증의 발생률 이 높고 출혈은 1.75미만에서 1건, 1.75-2.75에서 3건, 2.5- 3.5에서 11건, 3.0-4.5(n = 15)에서 11건, 4.0 이상(n = 29)에 서 26건으로 baseline INR이 증가할수록 출혈이 증가 한 것 으로 나타났다(Table 3).
Warfarin복용과 관련하여 출혈 경향에 유의하게 영향을 미 칠 수 있는 질환으로 83명의 환자 중에서 심방세동이 42명 으로 제일 많았고 암이 10명, 울혈성심부전이 21명, 만성신 부전 3명, 당뇨 13명, 고혈압 21명이 있었다. 병용질환이 3 개인 환자는 6명, 2개인 환자는 23명, 1개인 환자는 37명, 병용질환이 없는 환자는 17명이었다.
65세를 기준으로 연령에 따른 INR과 TTR의 비교에서 INR은 두 군간에 유의성 있는 차이를 나타내지 않았으나 TTR은 65세 이상환자가 65세 미만 환자와 비교하여 유의성
있게 낮은 수치를 나타내었다(p = 0.0172, Table 4).
심각한 출혈 환자 18명의 경우에 위험인자가 없는 경우가 2명(11%), 1개인 경우는 12명(67%), 2개인 경우가 4명(22
%), 3개인 경우는 없었다. 경미한 출혈 환자 25명의 경우에 위험 인자가 없는 경우가 5명(20%), 1개인 경우가 9명 (36%), 2개인 경우는 9명(36%), 3개인 경우가 2명(8%)이었 다. 심각한 출혈을 일으킬 수 있는 위험요인에 대하여 출혈 군 간에 유의한 차이가 없었다.(p = 0.845)
색전증은 6명(남녀 각 3명)에서 발생했고 평균연령은 60세 이었으며 평균체중은 67.5 kg이었고 대동맥판막치환술은 1명, 승모판치환술은 4명, 대동맥판막과 승모판막을 동시에 치환 받은 환자는 1명이었다. 임상적 표현형으로는 뇌경색이 4명, 폐색전증이 1명, 일과성 허혈발작이 1명이었다. 평균 INR은 2.18(0.89-2.81)이었고 일주일 총 warfarin용량은 29.83mg이 었으며 평균 재원일수는 13일이었고 TTR은 49.79%이었다.
고 찰
Warfarin은 많은 상호작용을 나타냄과 동시에 치료역이 좁 기 때문에 약물상호작용에 대한 연구의 중요성은 커지고 있 다. 특히, 고령화될수록 다제 병용의 경우가 많아지기 때문 에 적절한 복용지침과 혈액응고상태에 대한 면밀한 관리가 필요하다. 여러 연구보고에 따르면 항응고관리는 나이, 성별, 운동력, 시력, 항응고 적응증, 사회적 지위 등에는 영향을 받 지 않는다.15,16) 그러나 INR이 6.0이상 나타났던 높은 INR 군에서의 과잉항응고 유발율과 임상적 반응에 대한 연구에서 일정치 않은 INR 수치를 보이는 요인으로 약물상호작용이 43%로 가장 큰 비중을 차지했다.17) 따라서 약물 상호 작용 에 대한 의무기록이 미비하고 NSAIDs을 많이 사용하는 정 형외과, 신경외과, 재활의학과 등에서도 적극적인 항응고요법 의 모니터가 필요한 것으로 사료된다.
Table 3. Warfarin-induced complications by inter-national normalized ratio(INR).
INR Thromboembolic Event Bleeding Event <1.75
1.75 - 2.75 2.5 - 3.5 3.0 - 4.5 4.0<
4 1 1 0 0
1 3 11 11 26 Table 4. Values of INR and TTR according to age group
65 yrs (n = 22) < 65 years (n = 61) INR
TTR(%)
4.33±3.77(0.84-13.20) 37.10*±9.40(11.71-55.26)
4.32±3.37(0.89-14.20) 45.34±12.82(17.65-71.74)
*p = 0.0172 vs. < 65 years
INR: international normalized ratio; TTR: time in therapeutic range
_≥
본 연구에서 심각한 출혈을 일으킨 환자수는 18명이었고 경미한 출혈의 경우에는 25명, 혈전색전증 환자는 6명으로 나타났다. 한편 본 연구와 동일하게 Y병원을 연구 장소로 하였던 기존의 연구18)에서 외래에 방문하는 환자를 대상으로 하여 연구한 결과 심각한 출혈 1건, 경미한 출혈은 54건이었 다. 이렇게 본 연구에서 전체 출혈합병증을 갖는 환자 중 심 각한 출혈의 발생빈도가 상대적으로 큰 것은 연구대상 환자 의 선정기준이 응급센터 내원환자였기 때문으로 추정된다.
본 연구결과 TTR 평균은 42.09±13.85%로서 동일 Y병원 을 이용하여 보고된 기존의 TTR값19)과 유사하였으나 외국 의 경우인 33-92%의 보고치10)와 비교할 때 낮은 범위에 위 치하였다. 이는 실제 임상에서 의료진마다 기준으로 삼고 있 는 목표 INR범위가 다르기 때문으로 생각된다. 즉, 인공심장 판막의 경우에 외국에서는 목표 INR을 2.5~3.5범위로 채택 하고 있는 반면 본 원에서는 1.8~3.0으로 하여 환자를 치료 하기 때문으로 사료되었다. 또 다른 이유로는 본 연구에서 사 용한 TTR측정법은 목표 INR에 속하는 INR 횟수를 전체 INR 측정횟수로 나눈 백분율 값으로서 다른 측정법인 cross- section of the files법이나 equidivision method 혹은 linear interpolation method 등에 비해 전반적으로 TTR치를 낮게 평 가하는 것으로 알려져 있다. 이는 일반적으로 INR이 범위를 벗어나게 되면 그것을 재확인하기 위해 INR을 재측정하거나 약용량을 수정한 경우에는 용량변화에 따른 INR측정을 짧은 기간 내에 하게 되기 때문에 전체 INR측정횟수가 증가하게 되어 상대적으로 TTR값이 낮아지는 것으로 분석되었다.20)
이처럼 TTR값은계산방법에 따라 값이 가변적이고 특히 본 연구의 경우에 사용된 분석법의 경우에는 INR을 측정하 는 임상의들의 측정경향 등에 따라 영향을 받기 때문에 경 구용 항응고제의 합병증과 관련한 위험인자로서 한계점을 지 닌다. 본 연구에서 INR치는 출혈 합병증과 관련을 나타내었 으나 TTR의 경우에는 유의성 있는 관련성을 보이지 않은 것은 위와 같은 TTR이 갖는 문제점으로 인식되어 보정된 TTR분석법을 사용할 필요가 있다고 사료되었다.
일주일간 warfarin투여량이 항응고제 합병증과 유의성 있 는 관련이 있는 것으로 나타났는데 심각한 출혈을 나타낸 환자에 있어 투여량이 가장 높은 것으로 조사되어 항응고제 투여량은 출혈의 유무뿐만 아니라 출혈의 정도에도 영향을 주는 것으로 분석되었다. 한편, 알부민 수치가 낮을수록 심 각한 출혈을 나타낸 것은 warfarin의 대부분이 알부민과 같 은 혈장단백과 결합함을 고려할 때 감소된 알부민은 혈중 free warfarin농도를 증가시켜 출혈 합병증을 야기하는 것으 로 해석되었다.
Beyth 등21)에 의한 심각한 출혈의 출혈위험에 대한 예측 인자를 이용하여 그것의 예측도를 평가한 결과 심각한 출혈 군과 기타 군 간에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 이 에 대한 원인으로 공존질환에 최근 6개월내 심근경색, 당뇨 병, 신부전 이외에도 다른 연구에서 밝혀진 심방세동, 심부
전, 암 등을 포함시켰고 warfarin을 복용한 전체 환자가 아닌 인공심장판막치환 환자 중 응급센터에 내원한 환자로 국한 시켰기 때문인 것으로 생각된다. 앞으로 장기간동안 전체 warfarin 복용환자를 대상으로 주요 출혈에 관한 누진 발생 률 등을 통해 국내에서의 주요출혈에 관한 예측인자를 보다 체계적으로 검토할 필요가 있다고 생각된다.
본 연구에서 출혈합병증군 간의 재원일수에 유의성 있는 차이를 나타내었다. 특히 심각한 출혈의 경우에는 평균 13.6 일로 높은 수치를 나타내었는데 이는 재원일수가 출혈합병증 의 주요 요인이라기 보다 심각한 출혈 부작용으로 인해 재 원일수가 증가한 것으로 해석되었다.
INR의 측정간격은 환자의 복약순응도, 공존 질환, 일시적 인 상태변화, 다른 약물과의 상호작용, 식이변화, 용량조절, 치료의 시기 등에 따라 영향을 받는다. 일반적으로 INR 측 정간격은 3~5주로 보고되었다.10) 본 연구에서는 수술 후 퇴 원환자를 중심으로 연구하였으며 일반적으로는 수술 후 첫해 에는 매달, 그 이후 안정되면 약 2~3개월마다 검사를 실시 하였다. 그러나 INR의 변화가 심한 환자들의 경우는 고위험 군으로 간주하여 선진국처럼 자주 검사하는 것이 환자관리에 필요할 것으로 생각되었다.
일찍이 항응고제 복용관련 서비스를 행한 미국의 경우에는 환자를 치료에 적극적으로 참여하도록 유도하고 복약순응도 를 향상시키며 혈전생성 방지에 충분한 적정 INR 치료범위 를 유지하고 warfarin으로 인한 출혈 발생 등의 부작용을 최 소화하는 것을 목표로 적절한 치료영역을 유지하도록 하고 있다. 우리나라의 경우에도 항응고제 복용과 관련한 합병증 을 최소화하기 위해 보다 적극적인 복약상담과 교육을 통해 체계적이고 지속적인 관리가 필요할 것으로 사료된다.
또한 최근에는 약물유전체학과 warfarin요법과의 관계에 대한 연구가 활발히 진행되면서 경구용 항응고제를 복용 중 인 환자에게 정기적인 INR측정 이외에 약물유전체 검사도 시행해야 한다는 주장이 제기되고 있다. 특히 2007년 8월부 터 미국 FDA는 warfarin 제품설명서에 초기 용량 결정시 CYP2C9과 VKORC1 변이성을 주요 고려인자로 포함시키도 록 하였다. 아울러 현재 약물유전체학에 근거한 warfarin 약 용량 결정에 대한 가이드라인이 개발 중에 있다.22)
본 연구는 응급실에 내원한 인공심장판막환자의 warfarin에 의한 합병증을 분석한 것으로 출혈과 혈전증을 주요 합병증 으로 하여 평가하고자 하였으나 혈전증의 경우 6명만이 보고 되어 그 위험인자를 통계적으로 분석하는 것이 사실상 불가 능하였다. 따라서 다기관 연구 및 장기적 연구 등을 통한 많 은 환자의 확보를 통해 혈전에 영향을 주는 예측인자들에 대 한 연구도 체계적으로 이루어져야 할 것으로 생각되었다.
결 론
인공심장판막치환술을 받은 warfarin을 복용하고 있는 환
자가 응급센터를 내원한 경우 평균 INR은 4.30이고 TTR은 43%를 나타내었다. 심각한 출혈 환자는 18명, 경미한 출혈 환자는 25명, thromboembolism 환자는 6명이었고 INR, baseline 알부민, 평균재원일수, 일주일 총 warfarin투여량과 출혈 합병증간에 유의성 있는 상관관계를 보였다.
약물상호작용이나 음식물 섭취에 의한 일시적인 INR 상승 이 항응고 합병증의 주요한 원인이 되므로 평생 warfarin을 투여 받고 있는 환자들은 항응고 효과의 변동이 예기치 않 게 나타나서 관리가 어렵게 되는 경우가 있다. 비타민 K 섭 취의 변화, 비타민 K 또는 warfarin의 흡수변화, warfarin의 대사변화, 비타민 K 의존성 응고인자의 합성 또는 대사변화, 원인을 알 수 없는 다른 약물의 사용 및 환자의 복약순응도 등 다양한 원인이 있다. 이러한 요인을 잘 관리하도록 숙련 된 전문가와 조직화된 사후관리 시스템, 혈액응고 검사 모니 터링, 환자와의 대화, 교육이 필요하다.
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