• 검색 결과가 없습니다.

Medication in Multiple Myeloma: thalidomide

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Medication in Multiple Myeloma: thalidomide"

Copied!
6
0
0

로드 중.... (전체 텍스트 보기)

전체 글

(1)

학술강좌

Medication in Multiple Myeloma: thalidomide

남유경 서울대학교병원 약제부

다발성 골수종이란 단일클론에서 유래된 형질세포 질환이다. 형질세포란 B-cell이 항원의 자극을 받아 서 항체를 생산할 수 있는 단계의 세포로, 이 질환 환자들의 형질세포는 특이 항원의 자극없이도 항체 를 생산하고, 생산된 항체는 제 기능을 하지 못하는 데, 무한정 생산된 항체는 골수에 침착되어 혈액을 통해 온 몸을 순환하면서 임상증상을 나타내게 된 다. 골수 내에 형질세포의 축적으로 혈청, 소변 등에 서 항체나 항체의 부분 단백질이 검출되는 질환(B- Cell neoplasm)으로, 정상 면역글로불린 감소로 인 해 전반적인 면역기능 저하를 초래하는 혈액암이다.

WHO에서는 2000년 이후 다발성 골수종을 림프구 종양으로 분류하고 있다.

1. 역학 및 병인론

전체 종양의 1~2%를 차지하고, 혈액종양에서는 10%를 차지해서 비호지킨스 림프종 다음으로 많은 혈액암이다. 미국 통계에 따르면 10만명당 4~5명이 발명하고, 인종적 차이를 보여 흑인종, 백인종, 황인 종 순으로 호발한다. 남녀 성비는 3:2 정도로 남성에 게서 많이 발병하고, 평균발병 연령은 65세로 고령 이다. 병의 원인은 화학물질(아플라톡신, 납), 방사 선 조사, 바이러스(herpes virus-8), cytokine (IL-6), 유전적 요인(myc, ras, p53, Rb-1, chro- mosome 13) 등이 관여하는 것으로 알려져 있다.

2002년 한국 암등록 사업의 일환으로 행해진 통계 에 따르면 우리나라에서도 모든 암환자(99,025명)

중 비호지킨 림프종 2,246명(2.3%), 호지킨 림프종 147명(0.1%), 다발성 골수종 489명(0.5%)으로 다발 성 골수종이 혈액암에서 2위의 빈도를 차지한다.

2. 임상 증상

가장 특징적인 증상은 종양세포가 증식하여 파골 세포 활성인자(OAF)의 생산을 촉진해서 용해성 골 병변을 특징으로 하는 뼈의 통증이다. 이는 골다공 증, 신생골형성, 고칼슘혈증을 유발한다. 또, 다발성 골수종 환자들에게서 보이는 특징적인 단백질을 통 칭하여 M단백(Monoclonal malignant, Myeloma protein)이라고 하는데, 이런 M 단백이 혈중에 많 으면 혈액의 점도가 높아지고, 고점도 혈액과 고칼 슘혈증의 이유로 신세뇨관 파괴 등을 초래하여 신기 능 부전이 오게 된다. M 단백은 혈액응고인자 1,2,5,7,8 등과 작용하여 혈액응고기전에 장애를 초 래하여 출혈경향을 보인다. 신기능 부전과 출혈로 인해 빈혈이 발생하며 전반적인 면역기능저하로 인 해 감염이 잦다. 특히 폐렴으로 입원해서 심각할 경 우 패혈증으로 사망하는 예도 있다. 이 밖에 신경학 적 증상(기면, 허약, 우울증, 혼돈, 두통, 피로감 등) 이 특징이다.

3. 검사

CBC, 일반화학 검사, serum protein elec-

trophoresis/urine electrophoresis, serum vis-

(2)

cosity, free light-chain assay, IL-6 receptor, CRP, beta 2-microglobulin 등의 수치를 검사한 다. Radiograph or Magnetic resonance imagin 으로 용해성 골병변을 관찰하고, 골수 천자, 생검 등 으로 형질세포를 확인한다.

4. 진단기준

미국 SWOG (South West Oncology Group)에 서 제시한 진단기준을 전세계적으로 가장 많이 사용 한다.

<주요기준>

1. 조직생검상 형질세포종 2. 골수내 형질세포 증가( > 30%) 3. 단백전기영동상 단클론 M-단백

IgG > 3.5 g/dl, IgA > 2.0 g/dl

<보조기준>

a. 골수내 형질세표 10~30%

b. 단클론 M-단백이 있으나 상기보다 낮음 c. 용해성 골병변

d. 정상 IgM < 50 mg/dl, IgA < 100 mg/dl, IgG < 600 mg/dl

증상이 있고, 진행하는 환자에서 다음 조합(주요 기 준 2개 혹은 1+b, 1+c, 1+d, 2+b, 2+c, 2+d, 3+a, 3+b, 3+d, a+b+c, a+b+d)을 만족시킬 때 다발성 골수종으로 확진한다.

5. 병기

1975년 Durie-Salmon이 제시한 아래의 병기 분 류를 전세계적으로 가장 많이 사용된다.

1기(골수종 세포의 양 < 0.6 × 1,012 cells/m

2

) 아래의 모든 것을 만족시키는 경우

헤모글로빈 > 10 g/dl 혈청칼슘 정상(< 12 mg/dl)

골병변이 없거나(0도) 고립성 골수종만 있는 경우

M-단백의 양이 낮음

IgG < 5.0 g/dl, IgA < 3.0 g/dl, 24시간 소 변 경쇄분비 < 4 g/24h

2기 : 1기와 3기의 중간

3기(골수종 세포의 양 > 1.2 × 1,012 cells/m

2

) 아래의 어느 것이라도 만족시키는 경우

헤모글로빈 < 8.5 g/dl 혈청칼슘 > 12 mg/dl 진행된 골병변(3도) M-단백의 양이 높음

IgG > 7.0 g/dl, IgA > 5.0 g/dl, 24시간 소 변 경쇄분비 > 12 g/24h

A Serum creatinine < 2 mg/dl B Serum creatinine > 2 mg/dl

6. 치료

치료의 목적은 증상 완화, 생명기간 연장으로 삶의 질 향상에 있고, 아직까지 완치는 되지 않는 질병이다.

1) 대증요법

① 골병변 통증: Acetaminophen, Tramadol, Opiate, 국소적 방사선 요법 등

② 골절: 외과적 처치 PVP (Percutaneous vere- bropasty) 등

③ 고칼슘혈증: Steroids, 수분공급, 나트륨 배설 촉진, Bisphosphonate, 칼슘, 비타민 D

④ 빈혈: 철분, 엽산, 비타민 B12, 수혈, Erythro- poietin inj.

⑤ 감염: 항생제

⑥ 급성 신부전, 고점도증: 혈장반출술

2) 화학요법(항암치료)

(1) 표준요법: MP (Melphalan + prednisolone) (2) 복합화학요법

VAD (Vincristine + adriamycin + dexam-

ethasone) CVAMP (Cyclophosphamide +

vincristine + adriamycin + methylpred-

(3)

nisolone) VMCP (Vincristine + melphalan + cyclophosphamide + prednisone) EDAP (Etoposide + cisplatin + adriamycin + dexamethasone) High dose glucocor- ticoids (dexamethasone)

MP요법은 주로 고령인 환자, 이식을 고려하지 않 을 때 사용하는 방법으로 부분관해 50~60%, 완전관 해 3%, 생존율 24~30개월로 지난 40여 년간 쓰여 진 표준요법이다.

여기에 여러 항암제를 가감하여 복합화학요법을 사 용하는데, 이는 비교적 젊은 연령대의 환자가 단기간 에 증상 완화가 필요할 때 사용하고, 표준요법에 비 해 부작용은 조금 더 많은 것으로 알려져 있다. 표준 요법과 비교해서 반응률, 전체 생존율은 유사하다.

따라서, 효과와 부작용 측면을 고려하여 의료진이 적 절하게 선택한다.

3) 면역요법

알파인터페론, 감마인터페론 등이 사용되는데, 단 독으로 사용하지 않고, 관해 유도 후 유지 요법으로 주로 사용하고, 반응기간을 연장시키나 독성이 있고 생존율을 연장시키지는 못한다. GM-CSF, G-CSF, SCF등은 이식 전에 mobilization 목적으로 사용한 다. Erythropoietin은 빈혈의 대증요법으로 수혈과 함께 사용된다.

4) 방사선요법

통증에 대한 대증치료로 국소적으로 사용하고, 자 가 혹은 동종 골수 이식치료의 전처치 요법으로 항암 치료와 병행된다.

5) 고용량 화학요법 및 골수이식

이식은 병의 진행 정도, 이전에 행해진 치료의 반응 정도, 환자 나이(65세 기준), 환자 몸 상태에 따라 이 식의 가능 여부가 달라진다. 보통 다발성 골수종에서 는 Autologus peripheral blood stem cell transplantation을 가장 많이 하고, 최근에는 이식 을 6개월 간격으로 2번 행하는 tandem trans- plantation을 많이 하고 반응률도 더 좋은 것으로 되어있다. 초기에는 주로 불응성 및 재발성 골수종에

서 행해졌으나, 최근에는 이식의 적응증에 해당된다 면 첫 치료로서도 기존 치료보다 우수한 성적을 보인 다. 약제로는 먼저 유도치료(VAD)로 암세포의 수와 크기를 줄이고, 조혈세포(골수 또는 말초)를 채집해 서 오염세포 제거 후, 냉동시켜 두고, 그 사이 환자는 전처치로 고용량 화학요법 [melphalan(200 mg/m

2

)]과 전신 방사선조사를 병용투여 받은 후, 냉 동시켜 둔 조혈세포를 해동시켜 주입한다. 완전관해 율을 1~3%에서 17~44%로 생존기간을 30개월에서 60개월로 증가시키지만, 완전관해의 증가가 완치를 의미하진 않는다.

6) 새로운 약제

현재 완치를 목료로 여러 약제들이 개발, 임상시험 중에 있다. 그 예로 thalidomide (THALOMID )와 그 유사제제인 lenalidomide CC-5013 (REVLIM- ID ), CC-4047 (ACTIMID )가 있고, proteasome 억제제인 bortezomib(PS-341, LDP-341, MLN341)이 현재 사용되고 있으며, 비소유도체 (Arsenic trioxide), Farnesyl transferase 억제제 는 임상시험 중에 있다. 이 중에서 thalidomide에 대해서 조금 더 자세히 알아 보고자 한다.

(1) Thalidomide의 역사

1954년 독일 Chemie Gru

··

nenth에 의해 합성되 어, 1956년 non-barbiturate sedative로 시장에 소개 되었으며, 그 당시에는 아주 효과적이고 안전한 sedative로서 임신부들의 morning sickness치료 제로 발매되었다. 이후, 1957년 미국을 제외한 유럽, 호주, 아시아, 캐나다 등지에서 발매되어 사용되다가 최기형성과 관련된 여러 보고들이 발표되면서 1961 년 시장에서 철수되었다.

(2) Thalidomide의 최기형성

Thalidomide는 종특이성을 가진다. 즉, 부작용 발

현에서 종별 차이를 보인다. 설치류(rats, mice)는

최기형성에 저항하는 반면, 토끼나 인간은 최기형성

의 부작용에 민감하다. 임신 3~8주에 노출되면

100% 기형아가 발생하는데, 그 당시 thalidomide

를 복용한 임산부에게서 태어난 아기는 전세계적으

(4)

로 10,000~12,000명에 달한다. 이 중 70%는 현재까 지 살아 있다고 한다. 그 당시 유산율에 대해선 알려 지지 않았고, 태아 기형에는 사지가 완전히 없는 amelia, 사지 발달이 감소된 phocomelia, 뼈 형성저 하증 등의 태아기형이 포함된다. 또, 태어난 신생아 중에서 장폐색, 신장발달장애, 심장기형 등의 이유로 40% 정도의 신생아가 사망한 것으로 알려져 있다.

(3) Thalidomide 치료학적 특성

아직 정확한 작용기전이 밝혀지지 않았으나 아래와 같은 특성으로 다발성 골수종에 사용된다.

1) Immunomodulatory properties

① Inhibition and stimulation of cytokines

② Co-stimulation of primary human T cells

③ Modification of surface cell adhesion molecules

④ Induction of NK cells

2) Non-immunomodulatory properties

① Anti-angiogenic activity

② Anti-proliferative and pro-apoptotic activity

(4) Thalidomide(THALOMID ): immunomo- dulatory agent(IMiDs)

현재 미국의 Celgene社에서 제조되고, 미국, 일본, 중 국 3개 국 을 제 외 한 전 세 계 모 든 판 권 은 Pharmion社에 있다. 우리나라도 Pharmion社로부 터 약품을 공급받고, 한국 내에서의 보험이나 허가관 련 모든 업무는 Pharmion社의 한국 agency인 BL&H에서 담당하고 있다.

1) Thalidomide(THALOMID ) Description

① 분자식 및 성분명: Alpha-N-phthalimido glu- tarimide, C13H10N2O4(M.W.: 258.2) Glutarimide 부분에 한 개의 asymmetric cen- ter를 가져 thalidomide는 2가지의 광화학이성 질체의 racemic mixture이다. R(+) enan- tiomer는 sedative effect를 S(-) enantiomer

는 teratogenic effect를 가진다. Thalidomide 약화사건 이후로 신약의 허가관련 심사 시 최기 형성 관련 자료를 꼭 첨부하도록 하였고, 입체이 성질체 약물 중 효능이 탁월한 이성질체만을 분 리하여 등록하는 것을 권장하고 특허가 만료되 는 기존의 의약품에 대해서도 chiral drug으로 분리 재등록 시 신약으로 인정하는 법적 특허를 부여하는 지침을 발표하는 배경이 된다.

② 용법, 용량

미국의 Celgene社에서 제조되는 용량은 50, 100, 200 mg이 있으나, Pharmion社로부터 한 국에 공급되는 용량은 50 mg 뿐이다. 적절한 용 량은 효능과 부작용 측면을 고려하여 의료진이 판단한다. 대략 200~800 mg를 하루 한번 저녁 이나 잠자기 전에 복용한다. 고지방식이 후 약물 의 흡수가 증가하고, 공복 시 Tmax(mean time to maximum concentration)가 4시간, 음식 물 복용 이후 Tmax가 6.08시간으로 흡수가 지 연된다. 이런 이유와 어지러움, 현기증 등으로 저녁시간이나 잠자기 전 공복 시에 복용한다.

③ 부작용

어지러움, 현기증, 졸음, 피부발진, 가려움, 변비, 말초 신경병성 장애, 부종, 혈전, 정맥염, 최기형 성 등

④ FDA 승인 적응증

a. Erythema nodosum leprosum (ENL;나 병결절홍반): 1998년 7월 16일 승인

b. Multiple myeloma: 2006년 5월 25일 승 인, 새롭게 진단된 다발성 골수종에 dexam- ethasone과의 병용요법으로 새로운 추가 적 응증을 받았다.

⑤ 안전관리 프로그램

아래의 안전관리 프로그램을 통해 엄격히 관리 한다는 선 조건하에 FDA로부터 허가 적응증을 받았고, 식약청으로부터도 정식 품목 허가를 받 은 상태이다.

a. "System for Thalomid Education and

Prescribing Safety"(STEPS): Celgene社

로부터 공급받는 나라(미국, 일본, 중국)에서

의 안전관리시스템

(5)

b. "Pharmion Risk Management Program"

(PRMP): Pharmion 社로부터 공급받는 나 라(미국, 일본, 중국을 제외한 나라)에서의 안 전관리 시스템

PRMP 개요

1. 배 경: 기형아출산의 위험요소에 관한 자발적 관 리로는 그 한계가 있어 이를 철저히 차단할 수 있는 시스템 구축이 필요함.

2. 목 적: Thalidomide 약제에 태아가 노출되는 것을 방지할 수 있도록 안전한 사용을 위한 교육 과 관리를 목적으로 함.

3. 적용국가: 영국, 이태리, 이스라엘, 스페인, 스 위스 등 20개국 이상

4. PRMP 관리센터

① 총 관리센터 본부: 영국

② Intervention Service Center: 방콕

③ CCR (Customer Care Representative):

각국 공급(한국: BL&H社) 5. 허가진행관련

환자부담 완화를 위해 보험약가 등재가 꼭 필요 하여 한국 내 Pharmion社 agency인 BL&H社 에서 2006년 4월 7일자로 허가받았다.

1) 처방기준

① 50 mg/28캡슐(1팩)을 기준으로 처방일수는 최대 4주(28일)를 초과할 수 없다.

② 28캡슐의 배수로만 처방 가능하다.

③ 처방전 발행 후 7일 이내 조제가 되어야 하 고, 7일이 경과된 처방전은 사용이 불가하며 재발행 되어야 한다.

④ 후속 처방은 이전 처방이 7일 이내로 남았을 때만 가능하고, 이전 처방일로부터 8일 이상 남은 환자가 재 처방을 받으려고 할 경우 처 방의사는 PRMP센터로부터 확인 요청을 받 게 된다.

2) 제출서류

(1) 등록(초진 1회만)

① 대 상: 의사, 환자, 약사

② 내 용: PRMP에 의한 안전한 thalidomide 공급에 동의한다는 내용

③ 고유 ID 발급: 의사, 환자, 약사에 각각 발급 되며, 매 처방마다 고유 ID 사용함.

(2) 처방

① 의사조사서(초진: 초회 조사서, 재진: 조사서)

② 환자조사서(초진: 초회 조사서, 재진: 조사 서)-6개의 환자 군으로 분류

-남성: 소아, 성인

-여성: 임신가능성 없는 미성년 여아 임신가능성 있는 미성년 여아 임신 가능성 없는 성인 여성 임신 가능성 있는 성년 여성

③ 진단서(직인생략 가능)

④ 가임기 여성: 임신혈액테스트 결과지 한국희귀의약품센터를 통해 PRMP본부인 영국으로 팩스를 보내 고유ID 확인 후 thalidomide를 공급받을 수 있다.

참고문헌

1. Harrison’ s Principles of internal medicine 16th p 656~662

2. 임상 내과학 1st p1463~1474

3. MICROMEDEX(R) Healthcare Series Vol.

128 //ccis.snuh.org

4. International Multiple Myeloma: IMF //www.myeloma.org

5. Multiple myeloma research foundation:

MMRF //www.multiplemyeloma.org 6. N Engl J Med 1999 Nov 18; 341(21):1565-71 7. J Clin Psychiatry 2003; 5(2) Stereoche-

mistry in Drug Action

8. The Hematology Journal 2003; 4, 347~398 9. Am J Cancer 2004; 3(1):47~66

10. Joint Bone Spine 70(2003)175~186

11. Pharmion社 관련 자료

(6)

※ 맞으면 (A), 틀리면 (B)

1. 다발성 골수종은 B-cell specific hematologic malignancy이다. ( )

2. 한국에서도 해마다 증가하여 혈액암 중에선 1위 의 빈도를 차지한다.( )

3. 다발성 골수종은 저칼슘혈증을 주 증상으로 하면 서 칼슘공급이 꼭 필요하다.( )

4. 표준요법인 MP (Melphalan+prednisolone)요 법은 골수이식 전에 반응이 아주 좋은 화학요법이 다.( )

5. 모든 연령의 환자에서 골수이식은 반응률이 아주 좋아 다발성 골수종으로 확진 시 우선 선택하여 치료를 시작한다.( )

6. 이식 전에는 환자의 몸 상태를 고려하여 항암제 투 여는 저용량으로 점차 증량하여 치료한다.( )

7. 탈리도마이드는 발매초기 미국을 제외한 유럽, 아 시아, 아프리카 등지에서 아주 안전하고 효과적인 임신 오조 치료약으로 각광을 받았다.( )

8. 탈리도마이드 처방을 받기 위해선 의사, 약사, 환 자 모두 한국 공급사인 파미온사에 등록해야 한 다.( )

9. 임신가능한 성인 여성은 탈리도마이드 처방을 받 을 수 없다.( )

10. 다발성 골수종에 사용 중인 탈리도마이드는 아 직까지 FDA로부터 승인은 받지 못한 채 사용하 고 있다.( )

문 제

1. B 2. D 3. C 4. D 5. A 6. C

1호 정답

참조

관련 문서

적혈구(red blood cell, reticulocyte) 2. 백혈구(white

18 그러나 현 재는 증상이 없는 PP의 경우에는 크기에 상관 없이 중재적 시술은 필요하지 않고 3∼6개월 간격으로 초음파검사를 통 Interstitial

근원심 너비의 경우 자연치에 가장 근접한 크기는 resin veneered stainless steel 크라운은 3번, zirconia 크라운은 2번, celluloid strip 크라운은 3번이였 다. 순면

Median overall survival of 28 multiple myeloma patients treated with Cyclophosphamide-Prednisone combination regimens as a primary therapy was 115 weeks.. Median

– Embryonic stem cell : Pluripotent cells that can give rise to all tissue types. – Adult stem cell : Multipotent cells

• 가장 효율적인 방법으로 최고의 제품을 생산하는 기술이 없이는. • 가장 효율적인 방법으로 최고의 제품을 생산하는 기술이

Complete blood , white blood cell and platelet counts all showed statistically significantly differences (p&lt;0.05), as did. In other tests, PT and aPTT had

Approved clinical use of bone marrow stem cells for myocardial infarction treatment... Cardiac