학술강좌
Medication in Multiple Myeloma: thalidomide
남유경 서울대학교병원 약제부
다발성 골수종이란 단일클론에서 유래된 형질세포 질환이다. 형질세포란 B-cell이 항원의 자극을 받아 서 항체를 생산할 수 있는 단계의 세포로, 이 질환 환자들의 형질세포는 특이 항원의 자극없이도 항체 를 생산하고, 생산된 항체는 제 기능을 하지 못하는 데, 무한정 생산된 항체는 골수에 침착되어 혈액을 통해 온 몸을 순환하면서 임상증상을 나타내게 된 다. 골수 내에 형질세포의 축적으로 혈청, 소변 등에 서 항체나 항체의 부분 단백질이 검출되는 질환(B- Cell neoplasm)으로, 정상 면역글로불린 감소로 인 해 전반적인 면역기능 저하를 초래하는 혈액암이다.
WHO에서는 2000년 이후 다발성 골수종을 림프구 종양으로 분류하고 있다.
1. 역학 및 병인론
전체 종양의 1~2%를 차지하고, 혈액종양에서는 10%를 차지해서 비호지킨스 림프종 다음으로 많은 혈액암이다. 미국 통계에 따르면 10만명당 4~5명이 발명하고, 인종적 차이를 보여 흑인종, 백인종, 황인 종 순으로 호발한다. 남녀 성비는 3:2 정도로 남성에 게서 많이 발병하고, 평균발병 연령은 65세로 고령 이다. 병의 원인은 화학물질(아플라톡신, 납), 방사 선 조사, 바이러스(herpes virus-8), cytokine (IL-6), 유전적 요인(myc, ras, p53, Rb-1, chro- mosome 13) 등이 관여하는 것으로 알려져 있다.
2002년 한국 암등록 사업의 일환으로 행해진 통계 에 따르면 우리나라에서도 모든 암환자(99,025명)
중 비호지킨 림프종 2,246명(2.3%), 호지킨 림프종 147명(0.1%), 다발성 골수종 489명(0.5%)으로 다발 성 골수종이 혈액암에서 2위의 빈도를 차지한다.
2. 임상 증상
가장 특징적인 증상은 종양세포가 증식하여 파골 세포 활성인자(OAF)의 생산을 촉진해서 용해성 골 병변을 특징으로 하는 뼈의 통증이다. 이는 골다공 증, 신생골형성, 고칼슘혈증을 유발한다. 또, 다발성 골수종 환자들에게서 보이는 특징적인 단백질을 통 칭하여 M단백(Monoclonal malignant, Myeloma protein)이라고 하는데, 이런 M 단백이 혈중에 많 으면 혈액의 점도가 높아지고, 고점도 혈액과 고칼 슘혈증의 이유로 신세뇨관 파괴 등을 초래하여 신기 능 부전이 오게 된다. M 단백은 혈액응고인자 1,2,5,7,8 등과 작용하여 혈액응고기전에 장애를 초 래하여 출혈경향을 보인다. 신기능 부전과 출혈로 인해 빈혈이 발생하며 전반적인 면역기능저하로 인 해 감염이 잦다. 특히 폐렴으로 입원해서 심각할 경 우 패혈증으로 사망하는 예도 있다. 이 밖에 신경학 적 증상(기면, 허약, 우울증, 혼돈, 두통, 피로감 등) 이 특징이다.
3. 검사
CBC, 일반화학 검사, serum protein elec-
trophoresis/urine electrophoresis, serum vis-
cosity, free light-chain assay, IL-6 receptor, CRP, beta 2-microglobulin 등의 수치를 검사한 다. Radiograph or Magnetic resonance imagin 으로 용해성 골병변을 관찰하고, 골수 천자, 생검 등 으로 형질세포를 확인한다.
4. 진단기준
미국 SWOG (South West Oncology Group)에 서 제시한 진단기준을 전세계적으로 가장 많이 사용 한다.
<주요기준>
1. 조직생검상 형질세포종 2. 골수내 형질세포 증가( > 30%) 3. 단백전기영동상 단클론 M-단백
IgG > 3.5 g/dl, IgA > 2.0 g/dl
<보조기준>
a. 골수내 형질세표 10~30%
b. 단클론 M-단백이 있으나 상기보다 낮음 c. 용해성 골병변
d. 정상 IgM < 50 mg/dl, IgA < 100 mg/dl, IgG < 600 mg/dl
증상이 있고, 진행하는 환자에서 다음 조합(주요 기 준 2개 혹은 1+b, 1+c, 1+d, 2+b, 2+c, 2+d, 3+a, 3+b, 3+d, a+b+c, a+b+d)을 만족시킬 때 다발성 골수종으로 확진한다.
5. 병기
1975년 Durie-Salmon이 제시한 아래의 병기 분 류를 전세계적으로 가장 많이 사용된다.
1기(골수종 세포의 양 < 0.6 × 1,012 cells/m
2) 아래의 모든 것을 만족시키는 경우
헤모글로빈 > 10 g/dl 혈청칼슘 정상(< 12 mg/dl)
골병변이 없거나(0도) 고립성 골수종만 있는 경우
M-단백의 양이 낮음
IgG < 5.0 g/dl, IgA < 3.0 g/dl, 24시간 소 변 경쇄분비 < 4 g/24h
2기 : 1기와 3기의 중간
3기(골수종 세포의 양 > 1.2 × 1,012 cells/m
2) 아래의 어느 것이라도 만족시키는 경우
헤모글로빈 < 8.5 g/dl 혈청칼슘 > 12 mg/dl 진행된 골병변(3도) M-단백의 양이 높음
IgG > 7.0 g/dl, IgA > 5.0 g/dl, 24시간 소 변 경쇄분비 > 12 g/24h
A Serum creatinine < 2 mg/dl B Serum creatinine > 2 mg/dl
6. 치료
치료의 목적은 증상 완화, 생명기간 연장으로 삶의 질 향상에 있고, 아직까지 완치는 되지 않는 질병이다.
1) 대증요법
① 골병변 통증: Acetaminophen, Tramadol, Opiate, 국소적 방사선 요법 등
② 골절: 외과적 처치 PVP (Percutaneous vere- bropasty) 등
③ 고칼슘혈증: Steroids, 수분공급, 나트륨 배설 촉진, Bisphosphonate, 칼슘, 비타민 D
④ 빈혈: 철분, 엽산, 비타민 B12, 수혈, Erythro- poietin inj.
⑤ 감염: 항생제
⑥ 급성 신부전, 고점도증: 혈장반출술
2) 화학요법(항암치료)
(1) 표준요법: MP (Melphalan + prednisolone) (2) 복합화학요법
VAD (Vincristine + adriamycin + dexam-
ethasone) CVAMP (Cyclophosphamide +
vincristine + adriamycin + methylpred-
nisolone) VMCP (Vincristine + melphalan + cyclophosphamide + prednisone) EDAP (Etoposide + cisplatin + adriamycin + dexamethasone) High dose glucocor- ticoids (dexamethasone)
MP요법은 주로 고령인 환자, 이식을 고려하지 않 을 때 사용하는 방법으로 부분관해 50~60%, 완전관 해 3%, 생존율 24~30개월로 지난 40여 년간 쓰여 진 표준요법이다.
여기에 여러 항암제를 가감하여 복합화학요법을 사 용하는데, 이는 비교적 젊은 연령대의 환자가 단기간 에 증상 완화가 필요할 때 사용하고, 표준요법에 비 해 부작용은 조금 더 많은 것으로 알려져 있다. 표준 요법과 비교해서 반응률, 전체 생존율은 유사하다.
따라서, 효과와 부작용 측면을 고려하여 의료진이 적 절하게 선택한다.
3) 면역요법
알파인터페론, 감마인터페론 등이 사용되는데, 단 독으로 사용하지 않고, 관해 유도 후 유지 요법으로 주로 사용하고, 반응기간을 연장시키나 독성이 있고 생존율을 연장시키지는 못한다. GM-CSF, G-CSF, SCF등은 이식 전에 mobilization 목적으로 사용한 다. Erythropoietin은 빈혈의 대증요법으로 수혈과 함께 사용된다.
4) 방사선요법
통증에 대한 대증치료로 국소적으로 사용하고, 자 가 혹은 동종 골수 이식치료의 전처치 요법으로 항암 치료와 병행된다.
5) 고용량 화학요법 및 골수이식
이식은 병의 진행 정도, 이전에 행해진 치료의 반응 정도, 환자 나이(65세 기준), 환자 몸 상태에 따라 이 식의 가능 여부가 달라진다. 보통 다발성 골수종에서 는 Autologus peripheral blood stem cell transplantation을 가장 많이 하고, 최근에는 이식 을 6개월 간격으로 2번 행하는 tandem trans- plantation을 많이 하고 반응률도 더 좋은 것으로 되어있다. 초기에는 주로 불응성 및 재발성 골수종에
서 행해졌으나, 최근에는 이식의 적응증에 해당된다 면 첫 치료로서도 기존 치료보다 우수한 성적을 보인 다. 약제로는 먼저 유도치료(VAD)로 암세포의 수와 크기를 줄이고, 조혈세포(골수 또는 말초)를 채집해 서 오염세포 제거 후, 냉동시켜 두고, 그 사이 환자는 전처치로 고용량 화학요법 [melphalan(200 mg/m
2)]과 전신 방사선조사를 병용투여 받은 후, 냉 동시켜 둔 조혈세포를 해동시켜 주입한다. 완전관해 율을 1~3%에서 17~44%로 생존기간을 30개월에서 60개월로 증가시키지만, 완전관해의 증가가 완치를 의미하진 않는다.
6) 새로운 약제
현재 완치를 목료로 여러 약제들이 개발, 임상시험 중에 있다. 그 예로 thalidomide (THALOMID )와 그 유사제제인 lenalidomide CC-5013 (REVLIM- ID ), CC-4047 (ACTIMID )가 있고, proteasome 억제제인 bortezomib(PS-341, LDP-341, MLN341)이 현재 사용되고 있으며, 비소유도체 (Arsenic trioxide), Farnesyl transferase 억제제 는 임상시험 중에 있다. 이 중에서 thalidomide에 대해서 조금 더 자세히 알아 보고자 한다.
(1) Thalidomide의 역사
1954년 독일 Chemie Gru
··nenth에 의해 합성되 어, 1956년 non-barbiturate sedative로 시장에 소개 되었으며, 그 당시에는 아주 효과적이고 안전한 sedative로서 임신부들의 morning sickness치료 제로 발매되었다. 이후, 1957년 미국을 제외한 유럽, 호주, 아시아, 캐나다 등지에서 발매되어 사용되다가 최기형성과 관련된 여러 보고들이 발표되면서 1961 년 시장에서 철수되었다.
(2) Thalidomide의 최기형성
Thalidomide는 종특이성을 가진다. 즉, 부작용 발
현에서 종별 차이를 보인다. 설치류(rats, mice)는
최기형성에 저항하는 반면, 토끼나 인간은 최기형성
의 부작용에 민감하다. 임신 3~8주에 노출되면
100% 기형아가 발생하는데, 그 당시 thalidomide
를 복용한 임산부에게서 태어난 아기는 전세계적으
로 10,000~12,000명에 달한다. 이 중 70%는 현재까 지 살아 있다고 한다. 그 당시 유산율에 대해선 알려 지지 않았고, 태아 기형에는 사지가 완전히 없는 amelia, 사지 발달이 감소된 phocomelia, 뼈 형성저 하증 등의 태아기형이 포함된다. 또, 태어난 신생아 중에서 장폐색, 신장발달장애, 심장기형 등의 이유로 40% 정도의 신생아가 사망한 것으로 알려져 있다.
(3) Thalidomide 치료학적 특성
아직 정확한 작용기전이 밝혀지지 않았으나 아래와 같은 특성으로 다발성 골수종에 사용된다.
1) Immunomodulatory properties
① Inhibition and stimulation of cytokines
② Co-stimulation of primary human T cells
③ Modification of surface cell adhesion molecules
④ Induction of NK cells
2) Non-immunomodulatory properties
① Anti-angiogenic activity
② Anti-proliferative and pro-apoptotic activity
(4) Thalidomide(THALOMID ): immunomo- dulatory agent(IMiDs)
현재 미국의 Celgene社에서 제조되고, 미국, 일본, 중 국 3개 국 을 제 외 한 전 세 계 모 든 판 권 은 Pharmion社에 있다. 우리나라도 Pharmion社로부 터 약품을 공급받고, 한국 내에서의 보험이나 허가관 련 모든 업무는 Pharmion社의 한국 agency인 BL&H에서 담당하고 있다.
1) Thalidomide(THALOMID ) Description
① 분자식 및 성분명: Alpha-N-phthalimido glu- tarimide, C13H10N2O4(M.W.: 258.2) Glutarimide 부분에 한 개의 asymmetric cen- ter를 가져 thalidomide는 2가지의 광화학이성 질체의 racemic mixture이다. R(+) enan- tiomer는 sedative effect를 S(-) enantiomer
는 teratogenic effect를 가진다. Thalidomide 약화사건 이후로 신약의 허가관련 심사 시 최기 형성 관련 자료를 꼭 첨부하도록 하였고, 입체이 성질체 약물 중 효능이 탁월한 이성질체만을 분 리하여 등록하는 것을 권장하고 특허가 만료되 는 기존의 의약품에 대해서도 chiral drug으로 분리 재등록 시 신약으로 인정하는 법적 특허를 부여하는 지침을 발표하는 배경이 된다.
② 용법, 용량
미국의 Celgene社에서 제조되는 용량은 50, 100, 200 mg이 있으나, Pharmion社로부터 한 국에 공급되는 용량은 50 mg 뿐이다. 적절한 용 량은 효능과 부작용 측면을 고려하여 의료진이 판단한다. 대략 200~800 mg를 하루 한번 저녁 이나 잠자기 전에 복용한다. 고지방식이 후 약물 의 흡수가 증가하고, 공복 시 Tmax(mean time to maximum concentration)가 4시간, 음식 물 복용 이후 Tmax가 6.08시간으로 흡수가 지 연된다. 이런 이유와 어지러움, 현기증 등으로 저녁시간이나 잠자기 전 공복 시에 복용한다.
③ 부작용
어지러움, 현기증, 졸음, 피부발진, 가려움, 변비, 말초 신경병성 장애, 부종, 혈전, 정맥염, 최기형 성 등
④ FDA 승인 적응증
a. Erythema nodosum leprosum (ENL;나 병결절홍반): 1998년 7월 16일 승인
b. Multiple myeloma: 2006년 5월 25일 승 인, 새롭게 진단된 다발성 골수종에 dexam- ethasone과의 병용요법으로 새로운 추가 적 응증을 받았다.
⑤ 안전관리 프로그램
아래의 안전관리 프로그램을 통해 엄격히 관리 한다는 선 조건하에 FDA로부터 허가 적응증을 받았고, 식약청으로부터도 정식 품목 허가를 받 은 상태이다.
a. "System for Thalomid Education and
Prescribing Safety"(STEPS): Celgene社
로부터 공급받는 나라(미국, 일본, 중국)에서
의 안전관리시스템
b. "Pharmion Risk Management Program"
(PRMP): Pharmion 社로부터 공급받는 나 라(미국, 일본, 중국을 제외한 나라)에서의 안 전관리 시스템
PRMP 개요
1. 배 경: 기형아출산의 위험요소에 관한 자발적 관 리로는 그 한계가 있어 이를 철저히 차단할 수 있는 시스템 구축이 필요함.
2. 목 적: Thalidomide 약제에 태아가 노출되는 것을 방지할 수 있도록 안전한 사용을 위한 교육 과 관리를 목적으로 함.
3. 적용국가: 영국, 이태리, 이스라엘, 스페인, 스 위스 등 20개국 이상
4. PRMP 관리센터
① 총 관리센터 본부: 영국
② Intervention Service Center: 방콕
③ CCR (Customer Care Representative):
각국 공급(한국: BL&H社) 5. 허가진행관련
환자부담 완화를 위해 보험약가 등재가 꼭 필요 하여 한국 내 Pharmion社 agency인 BL&H社 에서 2006년 4월 7일자로 허가받았다.
1) 처방기준
① 50 mg/28캡슐(1팩)을 기준으로 처방일수는 최대 4주(28일)를 초과할 수 없다.
② 28캡슐의 배수로만 처방 가능하다.
③ 처방전 발행 후 7일 이내 조제가 되어야 하 고, 7일이 경과된 처방전은 사용이 불가하며 재발행 되어야 한다.
④ 후속 처방은 이전 처방이 7일 이내로 남았을 때만 가능하고, 이전 처방일로부터 8일 이상 남은 환자가 재 처방을 받으려고 할 경우 처 방의사는 PRMP센터로부터 확인 요청을 받 게 된다.
2) 제출서류
(1) 등록(초진 1회만)
① 대 상: 의사, 환자, 약사
② 내 용: PRMP에 의한 안전한 thalidomide 공급에 동의한다는 내용
③ 고유 ID 발급: 의사, 환자, 약사에 각각 발급 되며, 매 처방마다 고유 ID 사용함.
(2) 처방
① 의사조사서(초진: 초회 조사서, 재진: 조사서)
② 환자조사서(초진: 초회 조사서, 재진: 조사 서)-6개의 환자 군으로 분류
-남성: 소아, 성인
-여성: 임신가능성 없는 미성년 여아 임신가능성 있는 미성년 여아 임신 가능성 없는 성인 여성 임신 가능성 있는 성년 여성
③ 진단서(직인생략 가능)
④ 가임기 여성: 임신혈액테스트 결과지 한국희귀의약품센터를 통해 PRMP본부인 영국으로 팩스를 보내 고유ID 확인 후 thalidomide를 공급받을 수 있다.
참고문헌
1. Harrison’ s Principles of internal medicine 16th p 656~662
2. 임상 내과학 1st p1463~1474
3. MICROMEDEX(R) Healthcare Series Vol.
128 //ccis.snuh.org
4. International Multiple Myeloma: IMF //www.myeloma.org
5. Multiple myeloma research foundation:
MMRF //www.multiplemyeloma.org 6. N Engl J Med 1999 Nov 18; 341(21):1565-71 7. J Clin Psychiatry 2003; 5(2) Stereoche-
mistry in Drug Action
8. The Hematology Journal 2003; 4, 347~398 9. Am J Cancer 2004; 3(1):47~66
10. Joint Bone Spine 70(2003)175~186
11. Pharmion社 관련 자료
※ 맞으면 (A), 틀리면 (B)
1. 다발성 골수종은 B-cell specific hematologic malignancy이다. ( )
2. 한국에서도 해마다 증가하여 혈액암 중에선 1위 의 빈도를 차지한다.( )
3. 다발성 골수종은 저칼슘혈증을 주 증상으로 하면 서 칼슘공급이 꼭 필요하다.( )
4. 표준요법인 MP (Melphalan+prednisolone)요 법은 골수이식 전에 반응이 아주 좋은 화학요법이 다.( )
5. 모든 연령의 환자에서 골수이식은 반응률이 아주 좋아 다발성 골수종으로 확진 시 우선 선택하여 치료를 시작한다.( )
6. 이식 전에는 환자의 몸 상태를 고려하여 항암제 투 여는 저용량으로 점차 증량하여 치료한다.( )
7. 탈리도마이드는 발매초기 미국을 제외한 유럽, 아 시아, 아프리카 등지에서 아주 안전하고 효과적인 임신 오조 치료약으로 각광을 받았다.( )
8. 탈리도마이드 처방을 받기 위해선 의사, 약사, 환 자 모두 한국 공급사인 파미온사에 등록해야 한 다.( )
9. 임신가능한 성인 여성은 탈리도마이드 처방을 받 을 수 없다.( )
10. 다발성 골수종에 사용 중인 탈리도마이드는 아 직까지 FDA로부터 승인은 받지 못한 채 사용하 고 있다.( )
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