Synthesis of 4-Hydroxy-2-Methyl-N-(Cyclohexyl)-2H-1,2-Benzothiazine-3-Carboxamide-1,1-Dioxide via 1,3-Oxazine Compounds

1, 3-Oxazine화합물로부터 4-Hydroxy-2-Methyl-N- (Cyclohexyl) -2H-1, 2-Benzothiazine-3-

Carboxamide-1,1-Dioxide의 합성

서 정 진 • 홍 유 화 유한양행 중앙연구소

(Received May 27，1987)

Synthesis of 4- H ydro x y - 2- M eth yl- N - (C y clo h e x y l) -2H-1, 2 - B e n zo th ia zin e - 3 -

Carboxamide 1，1-Dioxide via 1，3-Oxazine Compounds Jung Jin Suh and You Hwa Hong

Yuhan Research Center, Kyonggi-Do 171，Korea

A bstract—

2-Cyclohexylimino-3-cyclohexyl-5-methyl-4-oxo-2H, 5H-1, 3-oxazino [5,

-C〕-l,

benzothiazine-

,

-dioxide 2 was hydrolized in d-HCl/

to give 5-methyl-3-cyclohexyl-2H, 5H-1, 3-oxazino〔 5,

-C〕-l, 2-benzothiazine-2, 4(3H) -dione

，

-dioxide 3 in 82% yield. The alkaline hydrolysis of 3 afforded to 4-hydroxy-2-methyl-N- (cyclohexyl) -2H-1, 2-benzothiazine-3- carboxamide-1,1-dioxide 4 in

yield. On the other hand 3 was synthesized from 4 and ethyl- chloroformate on the reversed procedure.

최 근 1 ，

-benzothiazine 화합물에 관련된 연구 는 진통， 항염효과등 생 리활성을 갖는 물질을 찾기위하여 활발히 이루어지고 있으며 수많은 연구결과가 발표되고 있다 . 1， 2) 특히 항염효과가

뛰어나 상품으로 이미 시판되고 있는 piroxicam

을 위시하여

，

-benzothiazine-

-carboxamides

(oxicams) 는 이들 화합물연구의 주류를 이루고

있다 . 3) 이에 따라 oxicams 의 합성은 중요시되어 왔으며 여러 연구자에 의하여 많은 방법들이 개 발되었다 . 4에 그런데 출발물질로 유리산 (2 -치 환 -

-hydroxy-

H -

, 2— benzothiazine-3-carboxylic acid

，

-dioxide) 과 amine 을 탈수축합제로서 dicyclohexylcarbodiimide (D CC) 등을 사용하여

3

-carboxamide 를 합성하는 경우에 경제적인 수

율을 기대한다는 것은 아주 곤난하다 . 이와같은

결과는 유리산이 /3-ketoacid 구조에 서 있을 수

있는 탈탄산이 용이하게 일어나는 점으로도 생 각할 수 있으나 유리 산이 탈수죽합제와 반응하 는 것으로 추정되 었으며 실제 저자들은 반응계

에 서 유리산 1 과축합제 D CC 롤 C H 2C12 용액 중에 서 반응시킨 결과 축합환화반응이 일어 나는 것을

알았으며 생성물을 분리하여 그 구조를 확인하 였다 . 10) 이 경우에 DCC 는 peptide1 X) /3-lactam12) 등의 합성에 있어서와 같이 탈수제로서만 작용 하지 않고 유리 산 1 분자에 DCC 2 분자가 반응하 였으며 1 분자는 탈수축합제로 이용되고 나머지 1 분자는 직접 유리산과 반응하여 축합생성물이

얻어졌다 . 2 번 위치가 methyl 로 치환된 경우

2-cyclohexylimino- 3 -cyclohexyl-5-methyl- 2H,

5H-1, 3 - o x a z in o 〔 5 ， 6-c 〕 - l ， 2-benzothiazine-4

(3H)-one-6 ， 6-dioxide (2) 의 구조를 갖는 것으로

확인되었고 이 반응은 Loev 13)등에 의한 thio-

salicyic acid 와 DCC 의 반응으로 3-cyclohexyl-2-

cyclohexylimino - 3 ， 4-dihydro - 4H-1, 3- benzo-

thiazine-4-one 생 성 이 나 Skuratovskaya14) 등의

N-acylanthranilic acid 와 D C C 의 반응으로 2-

methyl-4-oxo-3,1-benzoxazine 의 6 환 화합물이

생성되는 반응과 유사한 것으로 생각된다 . 15， 1&>

220

r c 6 Hn

OH o

ᄋ

人

"6 11

Scheme 1.

저 자들은 화합물 2 가 1, 3-oxazine 구조인 것을 재 확인하고 가수분해에 의하여 새로운 경로에 의 한

-hydroxy

-methyl-N- (cyclohexyl) -

H- 1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,l-dioxide (4) 의 합성가능성을 확인할 목적으로 본실험을 실 시 하였 다 . 13,17) (Scheme 1)

화합물 2 룰 9%HC1 과 C H 3CN 동량의 혼액중에 서 반응시 키 면 1 분자의 cyclohexyl amine 이 떨 어 져 나가고 새 로운 1 ， 3 ᅳ oxazine 화합물인 5_

methyl - 3-cyclohexyl-2H, 5H-1 ， 3 - o x a z in o 〔 5 ， 6-c] -1，2-benzothiazine-2, 4(3H) -dione 6，6- dioxide (3 ) 이 82 %의 수율로 얻어졌다 . 3 은 m.

p. 180 〜 1820C, I R ： 1,779, 1 ， 691cm-1 (C =())로써 1 ， 779cm-1 에 새로운 carbonyl band 가 생성되었 음을 알수 있었고 1H - N M R : 8 0 .74 〜 2. 58(m ， 10H, cyclohexyl), 3 .24(s, 3H, N-CH3), 4. 70(m, lH , C H ), 7.39 〜 8.22 (m ， 4H, phenyl ) 에 의하여 cyclohexyl 기가 하나만 결합된 새로운 1,3-

oxazine 화합물임을 확인할 수 있었다 . 다시 화

합물 3 을 N aO H 의 C H 3O H 수용액중에서 가열 하여 3-carboxamide 인 4-hydroxy-2-methyl-N-

(cyclohexyl) -2H-1, 2-benzothiazine-3-carboxamide 1 ,1-dioxide (4 ) 가 88 % 의 수율로 얻어 졌다 . m.

p. 178 〜 179°C 로써 Lombardino 18)에 의하여 출 발물질로서 3 ， 4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazine-l, 1-dioxide 와 cyclohexylisocya- nate 로부터 합성한 화합물의 111.1).177 〜 17900 ： 와 일치하였다 • (수득율 기재않됨 ) IR : 3345(NH), 1, 618cm-1 (C = 0 ) 로 amide 의 생 성을 알 수 있 었고 ^ - N M R ： 8 1 .76(m, 10H, cyclohexyl) 2 .80 (s ， 3H ， N-CH3), 3. 80(m, lH , C H ), 7. 92 (s, 4H, phenyl), 8. 50 (d, lH , N H ), 14. 66 (s, lH , O H ) 로서 예상구조와 일치하였다 .

한편 위에서 합성된 화합물 3 과 4 의 구조를 확실히 규명하기 위하여 출발물질을 다르게하는 역과정에 의하여 화합물 3 및 4 의 합성을 시도 하였다 . (Scheme 2) Lambardino4) 등 및 Zinnes 등 8J 의 방법 에 의하여 ester 5 와 cyclohexylamine 을 xylene 중에서 반응시켜 수율 18 % 로 화합물 4 를 합성하였다 . m.p. 178 〜 1790C 로서 화합물 3

의 alkali 가수분해로 생성된 화합물과 일치하였

다 . IR 및 iH -N M R data 도 일치하였다 . 다음

0^2 、 CH3

C6HllNH2

r ᄋ- n

r - o c o o c2h5 _

r 圆 C 6 H l 1 ^ C ^ ^ ^ s ^ C O N H C e H i i

( ) f I C l C O O C ^ H c i、

- C H 3

- _

N a + r e a r r a n g e m e n t

Scheme 2.

화합물 4 로부터 화합물 3 의 합성 은 Rasmussen9) 의 방법에 의하여 화합물 4 를 ethyleneglycol dimethylether 용액 중에 서 NaH 및 ethylchloro- formate 와 반응시 킨후 H A C 산성 조건하에 서 환화 시켜 화합물 3 을 50 % 의 수율로 합성할 수 있었 다 . 화합물 3 이 생성되는 반응기구는 Rasmussen 에 따르면 화합물 4 가 N aH 와 반응하여 중간체 6 를 형 성 한 후 다시 ethylchloroformate 와 반응하 여 화합물 7 이 생성되고 이어서 rearrangement 가 일어나 화합물 8 로 되고 산조건하에서 환화반응 이 일어나 화합물 3 이 합성되는 것으로 추정된 다 . 생성된 화합물 3 의 m .p •는 182 〜 184 ᄋ C 로 화 합물 2 의 산가수분해에 의한 생성물의 m .p •와 일치하였다 . I.R 및 iH - N M R spectra 는 완전히 일치하였다 .

이로써 화합물 1 과 D CC 의 축합환화 생성물인

1, 3-oxazine 화합물 2 로부터 산가수분해 에 의 하여 cyclohexylamine 1 분자가 떨어져나간 새로운 1 ， 3-oxazine 3 의 생성 이 가능했으며 다시 화합 물 3 의 alkali 가수분해에 의하여 목적한 3-car­

boxamide 4 를 새 로운 경 로에 의 하여 높은 수율로 얻을 수 있었다 . 한편 역과정으로 화합물 4 의 환

화반응에 의한 화합물 3 의 합성도 성취되어 m .p .，

I.R 및 ^ - N M R data 룰 비 교한 결과 완전히 일 치하는 결과를 얻었다 .

실 험 방 법

융점은 Mettler F P 5 melting point apparatus 로 측정하였고， iH - N M R spectra 는 H itachi R-600 spectrometer 로 내부표준물질인 tetra- methylsilane 을 사용하여 기 록하였다 . I R spectra 는 Perkin-Elmer 467 spectrometer, mass spect- rum 은 Herolett-Packard 5985B GC-mass sestem 을 이용하였다 . 반응진행의 확인은 E. M-erck Co•의 pre-coated silicagel G F 254 sheets로 T L C 를 시행하였다 .

2-Cyclohexylim ino-3-cyclohexyl -5-m ethyl -4-OXO-2H, 5 H -1,2-oxazino〔 5，6-C〕- l，2-ben z o th ia z in e 6，6-dioxide (2) 의 합성 一2-methyl-

4

-hydroxy-l,

-benzothiazine-

-carboxylic acid

1

，

-dioxide7， 20) 10. l g (0.04mole) 을 C H

C1

200

m l 에 용해하고 빙수욕상에서 냉각한다 . 여기에

C H

C1

m l에 N ，N'-dicycldiexyl carbodiimide

18.15g (0.088mole ) 을 용해 한 용액 을 서서 히 적

가한 후 실온으로하여 30 분간 교반한다 . 반응액

을 ᅳ 40oC 로 하여 30 분간 교반한 후 여과한다 .

여 액을 농축하고 n-hexane 을 가하면 백색 결정 이

생성된다 . 생성된 결정을 여과분리하여 건조하

고 EtOAc 로 재결정하였다 . 수득량 13.2g (7 4.5

222 서 정 진 • 홍 유 화

%\ m.p.186 〜 1870C ， C23H 29N 3O 4S, Anal. Calcd. ： C ： 62.29 H ： 6.59 N ： 9.47, Found ： C ： 62.21 H ： 6.57 N ： 9.41, IR (K B r): 2,921 (CH 2), 1671 (C = 0 ), 1,347 ， 1 ,180cm-1 (S 0 2), lR- N M R (C DCI

) ： 8 1,2 〜 2. 5 (m, 20H, cyclohexylx 2), 3.22 (s, 3H, N-CH3), 3.9 (m, 2H, C H x 2 ), 7. 82 (m,

H, phenyl), M S ： m /e

(M +).

화합물 2 의 가수분해에 의한 5-methyl-3-cy- clohexyl-3H, 5H-1, 3 - o x a z in o 〔 5，6-C]-l, 2- benzothiazine-2,4(3H)-dione 6, 6-dioxide (3) 의 합성一 C H 3CN 50ml 와 9% HC1 50ml 의 혼액 에

-cyclohexylimino-

-cyclohexyl-

-methyl-l, 3-oxazino 〔 5, 6-C〕- l， 2-benzothiazine-4 (3H)- one 6 ， 6-dioxide (2) 4 .2g (0.01 mole) 을 가하고 가열하여 환류시킨다 . 1 시 간동안 환류한 후 반 응액을 감압농축하여 생성된 결정을 여과 분리 하였다 . EtOAc 로 재결정하여 5-methyl-3-cyclo- hexyl-2H ， 5H-1, 3 - o x a z in o 〔 5 ， 6-C 〕 -l, 2-benzo- thiazine-2,4(3H)-dione 6 ， 6-dioxide (3) 을 2. 8g (81. 6% ) 의 수율로 얻었다. m.p. 180〜 1820C，

C 17H 18N 20 5S, Anal. Calcd. ： C ： 56.34 H ： 5.01 N ： 7.73, Found. C ： 56.22 H ： 5.24 N ： 7.57, IR (K B r) ： 2,931 (CH2), 1779, 1691(C=0), 1356，

1184 (S 0 2)cm -1, iH - N M R (CDC13) ： 5 0.74 〜 2. 58 (m, 10H, cyclohexyl) 2.24 (s, 3H, N-CH3) 4.70 (m, lH , C H ), 7. 39 〜 8. 22(m ， 4H ， phenyl).

화합물 3 의 a lk a li 가수분해에 의한 4-hy- droxy-2-methyl- N - (cyclohexyl) - 2H- 1，2 - benzothiazine-3-carboxamide 1，1-dioxide (4) 의 합성一물 10ml ^， CH3OH 10ml ^{를 혼합하고 여} 기에 N aO H 0.3g 을 가하여 용해한다 . 여기에 5-methyl-3-cyclohexyl-2H, 5H-1, 3-oxazino〔 5，

6-C]-l, 2- benzothiazine-2, 4 (3H) -dione 6, 6- dioxide(3) lg (2. 8 m mole )을 가하고 서 서 히 가온 하여 반응물을 완전히 용해시킨다 . 30 분간 환류

하고 냉각한다 . C H 3O H 롤 감압증류하여 제거한

후에 물 50ml 를 가하고 9% HC1 로 산석하여 생

성된 결정을 여과 분리한다 . C H 3O H 로 재결정

하였다 . 수득량 0.82g (8 8 .4 % ), m.p. 178 〜 179°C (ref.18) 177 〜 179°C), IR (K Br) ： 3345 (NH), 1618 (C = 0 ), 1345, 1178cm*-1 (S 0 2), lR-

N M R (DMSO-d6) ：

1.76 (m, 10, cyclohexyl), 2.80 (s，3H，N-CH3), 3.80 (broad s，lH ，C H ), 7.92 (s, 4H, phenyl) 8.50(d, lH , N H ) 14.66 (s, 1H, -OH).

Ester 5

로부터 화합물

의 합성 ᅳ Xylene

에 4-hydroxy-2-methyl-2H - l ， 2-benzothiazine-3 -carboxylic acid methyl ester 1 ， 1-dioxide21) (5) 2 .7g (0. Olmole) 과 cyclohexylamine 1. 3g (0. 013 mole ) 을 혼합하고 20 시 간 동안 환류시킨다 . 반

응액을 잔량이 50ml 가 되도록 농축한 후 새로

운 xylene 50ml 와 cyclohexylamine 0 .7g ( 7 .1 m mole )을 가한 후 4 시 간동안 환류시 킨 다 . 반응액 을 농축하고 냉각하여 생성된 갈색결정을 여과 분리하고 xylene 으로 수회 세척 하여 건조하였다 . 조생 성 물 2. 7g 을 C H 3O H 로 2 회 재 결정 하였다 . 수 득 량 : 0 .6 g (1 8 % )， m.p. 178〜 1790C， I.R

(K Br) ： 3345(N H ), 1618(C=0), 1,345， 1,178 cm-1 (S 0 2) , XH -N M R (DM SO-d6) ： 8 1.76 (m,

10H, cyclohexyl), 2.80 (s, 3H, N-CH3) 3.80 (broad s, lH , C H ) 7. 92 (s, 4H, phenyl), 8.50 (d, 1 H ,N H ), 14.66(s, lH , -OH).

C arbox am ide 4 로부터 화합물 3 의 합성一 Na H (20% in mineral oil) 0. 4g (0.0036 mole) 을 n-pentane 으로 세 척 해 낸 후 ethyleneglycoldime- thylether 8ml 에 현탁시 킨후 4-hydroxy-2-methyl -N- (cyclohex y 1) -

H-

， 2-benzothiazine-3-carbo- xamide 1 ， 1-dioxide(4) 0. 5g(0. 0015 mole) 을 5 분간에 걸쳐 서서히 가하였다 . 수소발생이 끝난 후 ethylchloroformate 0 .18g (0. 00165 mole) 를

1 분간에 걸쳐서 서서히 가한 후 3 시간동안 교반

하였다 . 다시 ethylchloroformate 0 .05ml 를 추가 한 후 1 시 간 동안 교반하였다 . 반응액에 빙초산 을 가하고 1 분간 교반한 후 감압증류하고 잔 사를 15 분동안 가온하여 완전히 건조한 후 빙 수를 가하여 생성된 결정을 여과분리하였다 . E tO A c 로 재결정하였다 . 수득량 0.3g (56% ), m.p, 182〜 1840C ， IR (K B r) ： 2931 (CH 2), 1779, 1691 (C = 0 ), 1356, 1184cm-1 (S 0 2), XH -N M R (CDCI

) ：

0. 74〜 2. 58 (m,

H , cyclohexyl) 3 .24(s,3H, N-CH3), 4 .70(m, lH , C H ), 7. 3 9 -

8

.

(m,

H, phenyl).

J. Pharm. Soc. Korea

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