Journal of Bacteriology and Virology 2011. Vol. 41, No. 4 p.309 – 311 http://dx.doi.org/10.4167/jbv.2011.41.4.309
Cell Death and Immunity
Eun-Ju Lee, Jung-Ah Cho
*and Seung-Yong Seong
Department of Microbiology & Immunology and Department of Biomedical Sciences, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Dying cells interact with living cells and release molecules that can signal to immune system. Based on the morphology of the dying cells, there are three types of cell death, which are apoptotic cell death (Type I), autophagic cell death (Type II) and necrotic cell death (Type III). The immune response is different according to the pathway of cell death as apoptosis or necrosis regulates immune response via caspase activation or cytokine secretion, respectively. Here, we discuss the different modes of cell death and the nature of the immune response elicited by the released molecules from the cell death.
Key Words: Cell death, Apoptosis, Necrosis, Authophagy, Immunity
모든 세포는 죽으면서 살아있는 세포와 상호작용을 하며, 특히 면역 시스템에 신호를 보내는 물질을 내보낸 다. Cell death는 죽은 세포의 형태에 따라 세 가지 종류 로 나뉘는데, type I인 apoptotic cell death와 type II인 autophagic cell death, 그리고 type III인 necrotic cell death 가 있다. 세포가 죽는 경로에 따라 면역반응은 다르게 나 타날 수 있는데, apoptosis의 경우에는 caspase의 활성화를, necrosis의 경우는 다양한 사이토카인 분비를 통해 면역 반응을 제어 또는 유발한다. 본 글에서는 세포가 죽어가 는 경로에 따라 분비되는 물질의 조합이 유발하는 면역 반응에 대해 정리하여 편집자에게 전하고자 한다.
Cell death에 대해서 19세기에 Virchow와 Ramony Cajal 에 의해 처음으로 설명되었지만, 1990년대까지도 연구가 활발하게 진행되지는 않았다. 그러나, 지난 20년간 cell death에 대한 분자생물학적 원리가 많이 밝혀지면서 이 분야에 대한 관심이 폭발적으로 증가하였다. 죽은 세포가
면역반응을 일으킨다고 간혹 알려지긴 했지만 실제적으 로는 다른 형태의 cell death 때문이 아니라 생체의 생리와 병리에 의한 death의 유형이 면역반응에 영향을 미친다.
최근까지, 세포의 형태에 영향을 미치지 않으면서 세포가 죽도록 하는 분자생물학적 과정에 의해 조절되는 "active"
cell death에는 type I, II가 포함되어 있었고, type III인 necrosis는 세포가 살아남을 수 없을 정도의 광범위한 손 상 때문에 "passive" cell death라고 불렸다. 또한, necrosis 는 염증 및 면역 반응을 유발하며, apoptosis는 면역학적 으로는 silent or actively tolerogenic으로 간주되고 있다 (1).
Apoptosis는 염색질의 응축과 원형질막에 생기는 수포, 그리고 막으로 싸인 소체로 세포가 분열되는 것이 특징 이다. 이 과정은 기질에 있는 aspartic acid 잔기에 특이적 인 cysteine protease, 즉 caspase들의 조합을 통해 조절된 다. 포유동물에서는 일반적으로 mitochondrial pathway가 가장 우세한데, 이는 mitochondrial 외막의 응집력을 조절 하는 기능을 가지는 BCL-2 family라 불리는 단백질에 의 해 조절된다. 이 단백질은 다양한 스트레스에 반응해서 발현되고 조절되어서, mitochondrial 외막의 투과를 유발 한다(mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP).
Mitochondrial intermembrane 공간에서 분비되는 단백질인 cytochrome C는 이 경로에서 adaptor 단백질로 작용하는 APAF-1을 올리고머화하고, initiator caspase인 caspase-9를 309
Received: December 1, 2011/ Revised: December 3, 2011 Accepted: December 7, 2011
*Corresponding author: Jung-Ah Cho. Department of Microbiology &
Immunology and Department of Biomedical Sciences, Seoul National University College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-799, Korea.
Phone: +82-2-3668-7650, Fax: +82-2-743-8301 e-mail: jungahcho@ymail.com
Letter to the Editor
310 E-J Lee, et al.
활성화시킨다. 또한, death receptor pathway는 일부 tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamily를 포함하는데 이들의 결합은 initiator caspase-8를 활성화하는 또 다른 adaptor인 Fas-associated death domain (FADD)의 올리고머 화를 유도한다. 또 다른 pathway는 pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) 또는 damage-associated molecular patterns (DAMPs)에 대한 반응으로 일어난다 (2). 이들 은 caspase-1에 대한 adaptor 단백질이 모이도록 하고 caspase-1을 자극한다. 마지막으로, heat shock과 세포 미 소관 분열, 물질대사 중에 오는 스트레스와 같은 특정 세 포의 스트레스는 adaptor molecule을 유도하고 caspase-2 를 활성화시킨다. Caspase-2는 caspase-8, caspase-1과는 다 르게 mitochondrial pathway가 효과적으로 작동하기 위해 반드시 필요한 executioner caspase를 직접적으로 자르고 활성화시킬 수 있다 (3).
Type II cell death는 lysosome을 깨는 물질 같은 특정 약 물이나 tumor suppressor signal에 대한 반응에 의해 일어 날 수 있다. 형태상으로는 큰 액포를 가지고 있는 세포로, apoptosis와 구별되며 autophagy가 일어난다. Autophagy는 이중 막 소포를 새로 만들어 세포질의 성분들을 집어 삼 킨 후 lysosome과 합쳐져 분해하는 "self-eating" 즉, 자기 소모의 과정이다. 일반적으로 autophagic 과정은 세포의 생존을 촉진하며, autophagy의 억제는 type II 조건에서 더 많은 cell death를 일으킨다. 따라서 이러한 형태의 cell death는 종종 autophagy를 동반하는 cell death라 불린다 (4, 5).
Necrosis는 세포 소기관이 팽창되면서 원형질막의 응집 력을 잃어버리는 특징을 가지며, 과도한 손상이나 cata- strophic 에너지의 손실에 의해 일어날 수 있다. 최근 들 어 necrosis는 조절되고 통제되는 과정의 결과라는 증거들 이 나오고 있다. 즉 "programmed"란 것이다. 먼저, necrosis 와 관련된 active process의 한 가지 형태는 apoptosis에서 의 MOMP와는 다른 mitochondrial permeability translation (MPT)이다. 비록 매우 일부분만 밝혀져 있긴 하지만, MPT는 mitochondrial transmembrane potential의 갑작스러 운 손실과 matrix 팽창의 결과로서, mitochondrial matrix protein cyclophilin D (CYPD)가 이 과정에 포함된다. 이 러한 형태의 necrosis는 ischemia/reperfusion injury와 같 이 칼슘과 활성산소가 높아질 경우에도 일어날 수 있다.
Programmed necrosis의 또 다른 형태는 receptor interacting protein kinase-1 (RIPK1)과 -3 (RIPK3)의 반응을 통해 일어
나는데, 이것은 death receptor나 toll-like receptor 3 (TLR3) 와 TLR4와의 결합에 의해 유도된다. 또한, 세포 표면 수 용체와 관계없이 DNA 손상의 결과로 일어나기도 한다.
뿐만 아니라, caspase-8과 같은 caspase 때문에 억제되기 도 하기 때문에 이러한 형태는 특정 caspase가 억제된 환 경에서도 나타날 수 있다. RIPK1과 RIPK3로 인해 일어나 는 necrosis의 기전에 대한 연구들이 활발하게 진행 중이 며, necroptosis라고 불리기도 하는 RIPK-dependent necrosis 는 type II (autophagic) cell death와 같다고 보기도 한다.
그러나 inducer를 비롯한 effector와 regulator들의 작용이 autophagy에서도 동일하게 작용하는지는 명확하게 밝혀 지지 않았다 (6, 7).
사이토카인들과 DAMPs, 그리고 다른 세포 내 단백질 의 복잡정교함을 포함하여 여러 가지 기전으로 죽은 세 포에 의한 내인성 면역관용과 면역성의 가능성에 대해 설명하려는 노력들이 이루어져 왔다. Apoptotic 림프구들 은 죽을 때 면역억제성의 사이토카인인 IL-10과 TGF-β 를 만드는 반면, 면역성의 HMGB1, heat shock protein, uric acid, mammalian DNA, RNA, IFN-α, CD154와 같은 DAMP도 분비한다. 이러한 DAMP는 advanced glycation end products (RAGE) 수용체나 toll-like receptors (TLRs)와 같은 pattern recognition receptors (PRR)에 의해 인식되어, 수지상 세포를 성숙시키고 면역반응을 일으킨다. 또한, necrotic 세포는 caspase-1을 절단시키고 IL-1β와 IL-18을 분비하게 하는 inflammasome(염증조절복합체)을 활성화 시킨다. 세포사멸 과정의 결과로 만들어지거나 분비되 는 다양한 pro- 그리고 anti-inflammatory 물질들과 관련 된 서로 다른 기전이 면역관용 또는 면역반응에 기여한 다. 흥미로운 것은 물질들의 분비가 항상 예측 가능하지 않다는 것인데 이는 세포사멸 과정에서 분비되는 물질 의 면역원성(immunogenicity)이 스스로 바뀔 수 있기 때 문이다. 모든 apoptotic 세포는 DAMP를 분비할 수 있지 만 apoptosis의 과정에서 이 면역촉진물질이 면역반응보 다는 면역관용을 일으키도록 바뀔 수 있다는 것이다. 예 를 들어, 정맥으로 주사한 necrotic 세포는 HMGB1의 분 비와 연결된 기전을 통해 항원특이적인 면역반응을 유 도하지만, 활성화된 HMGB1이 없을 경우에는 관용을 유 도하게 된다. 반면, apoptotic 세포는 caspase 활성화가 억 제되어 있거나 caspase-3와 -7이 없으면 면역관용적이기 보다는 면역반응을 유발할 수 있다 (8).
조직손상에 의해 일어나는 염증반응의 기전은 복잡하
Cell Death and Immunity 311
고 아직 완전히 밝혀지진 않았지만, 상처로 인해 일어나 는 염증반응의 초기 자극 중에서 necrotic 세포사멸은 중 요하다. 그러나 염증성의 necrotic 세포사멸과 항염증성의 apoptotic 세포사멸의 초기 구별이 약간 어려워지고 있고, 따라서 국부손상과 세포사멸의 연결이 어떻게 염증과 사 이토카인의 생산을 유발하고 종양에 어떤 영향을 주는지 를 살펴보는 것이 중요하다. 정상적인 apoptotic 세포사멸 은 염증반응을 억제하는데, 감염된 세포의 apoptotic 사멸 이나 necrotic 세포의 사멸, 또는 스트레스를 받은 세포가 분비하는 물질들은 T, B 림파구, 수지상 세포, 대식세포와 같은 면역세포를 활성화시킨다. 이후에 만들어내는 사이 토카인은 세포의 생존과 증식에 대해 긍정적이거나 또는 부정적인 영향을 미치며 또한 종양형성의 여러 다른 단 계를 조절하게 된다. 긍정적인 영향을 주는 사이토카인에 는 IL-1, IL-6, TNF, EGF, LT가 있고, 부정적인 영향을 주는 사이토카인에는 FasL, TRAIL, IFN-αβ, IFNγ, TNF가 있다.
또한, 대식세포와 수지상 세포는 다른 면역세포를 종양 미세환경으로 끌어들이고 종양의 면역성에 영향을 준다 (9). 손상을 입었거나 가까이 있는 상피세포들은 다양한 사이토카인을 분비할 수 있고, 또한 세포의 생존과 성장 을 조절할 수 있다.
종합해보면, 조직손상 등에 의한 세포사멸은 면역반응 을 억제 또는 유발시킬 수 있으며, 이는 매우 복잡하고 정교하게 조절된다. 면역반응의 결과는 세포사멸의 형태 에 의해 구분될 수 있지만, 주변 세포 및 환경에 대해 직 접적 또는 간접적으로 영향을 미칠 수도 영향을 받을 수 도 있다. 그러한 반응들의 기전이 아직 완전히 밝혀지지 않은 상태이므로, 세포사멸로 인한 면역반응에 대한 상당
부분은 향후 많은 연구가 필요할 것으로 보인다.
참 고 문 헌
1)Edinger AL, Thompson CB. Death by design: apoptosis, necrosis and autophagy. Curr Opin Cell Biol 2004;16:663-9.
2) Seong SY, Matzinger P. Hydrophobicity: an ancient-associated molecular pattern that initiates innate immune responses. Nat Rev Immunol 2004;4:469-78.
3) Green DR. A Means to an End-Apoptosis and Other Cell Death Mechanisms. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Press, 2011.
4) Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis.
Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8:741-52.
5)Singh R, Cuervo AM. Autophagy in the cellular energetic balance. Cell Metab 2011;13:495-504.
6) Green DR. The end and after: how dying cells impact the living organism. Immunity 2011;35:441-4.
7)Green DR, Oberst A, Dillon CP, Weinlich R, Salvesen GS.
RIPK-Dependent Necrosis and Its Regulation by Caspases: A Mystery in Five Acts. Mol Cell 2011;44:9-16.
8) Kuraishy A, Karin M, Grivennikov SI. Tumor Promotion via Injury- and Death-Induced Inflammation. Immunity 2011;35:
467-77.
9) Cho NH, Cheong TC, Min JH, Wu JH, Lee SJ, Kim D, et al.
A multifunctional core-shell nanoparticle for dendritic cell- based cancer immunotherapy. Nat Nanotechnol 2011;6:675-82.
