Anticancer chemotherapy의 기본원리는 정상 세포에 비해 증식속도가 빠른 암세포를 사멸시키는 것으로 암세포를 인지하여 선택적으로 죽이는 것이 아니다. 그러므로 상대적으로 증식속도가 빠른 정상 세포들도 죽이게 되며, 이로 인해 인체내 강한 독성 을 가지게 된다. 특히 성장속도가 빠른 골수나 점막 과 같은 부분의 독성이 크게 나타나게 된다. 이러한 비선택성에서 야기되는 문제를 감소시키기 위해 많 은 연구가 이루어져 왔는데, 그 결과 최근에는 암세 포만 분리하여 죽일 수 있는 molecular targeted t h e r a p y가 anticancer chemotherapy의 새로운 개념으로 등장하게 되었다. Molecular targeted t h e r a p y는 정상 세포에 대한 영향없이 암세포만을 t a r g e t으로 죽인다는 원리이다. 대표적인 것이 monoclonal antibody로서 최근 모든 암의 새로운 치료제로 부각되고 있는데, 그 가운데 유방암의 치료 제로 사용되는 t r a s t u z u m a b에 대해 알아보도록 하 겠다.
1. HER2 : Human Epidermal growth fac- tor Receptor-2
H E R 2는 Human Epidermal growth factor R e c e p t o r - 2의 약자로서, HER2/neu, c-erbB-2 로도 불리운다. HER2는 모든 유방상피세포에서 발 현되며, 정상 l e v e l에서 유방의 성장과 발달을 조절 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 H E R 2와 유방암과 의 관계가 알려지기 시작한 것은, 유방암 환자의
20~30% 정도에서 H E R 2가 과발현( o v e r e x p r e s- s i o n )되어있다는 연구결과가 나오면서부터이다. 연 구초기에는 두 인자사이의 관계가 명확하게 인식되 지 않았으며, 30년 정도의 오랜 연구결과 H E R 2가 과발현되어있는 유방암 환자에서 병의 진행이 훨씬 p r o g r e s s i v e하다는 것이 밝혀지게 되었다.
H E R 2가 과발현된 세포는 정상 세포에 비해 다음 과 같은 특징을 갖게 된다.
1) gene amplication increased gene copies 2) increased mRNA transcription
3) increased number of HER2 receptors protein overexpression
4) released extracellular domain
이러한비정상적인H E R 2의증가로인해, H E R 2 / n e u ligand activation tyrosine kinase activity
signal transduction to nucleus g e n e activation : cell division으로 이어지는 m e c h a- n i s m에서 tyrosine kinase가 a u t o - a c t i v a t i o n되 는 것으로 여겨지고 있다.
즉, HER2의 정상적인 s i g n a l i n g과는 무관한 s i g n a l i n g이 증가하게 되고, 결국 암세포의 증식을 초래하게 되는 것이다. 아직 H E R 2에 대한 작용기전 이 명확히 규명되지는 않았지만, 이러한 작용 때문에 H E R 2가 과발현된 유방암에서 정상 HER2 환자에 비해 a g g r e s s i v e한 진행을 보이게 된다고 여겨지고 있다. 현재 유방암에서 H E R 2는 다음과 같은 의미를 갖고있다.
학술강좌
Mole cu lar Ta rg et ed Therapy T ra stu z u mab
황혜숙
삼성서울병원혈액종양내과병동약국
1. prognostic value (예후인자)
- association with aggressive disease and poor clinical outcome
2. predictive value (치료 예측인자)
- prediction of relative sensitivity to antracycline-and taxane-based regi- m e n s
- indication of decreased sensitivity to tamoxifen and CMF
- identification of patients likely to bene- fit from trastuzumab
HER2 testing methods
H E R 2가 breast cancer에서 질병 예후인자나 치 료 예측인자로서 중요한 인자로 작용하기 때문에, 이 에 대한 정확한 검사가 요구되어진다. HER2 over- e x p r e s s i o n에 대한 검사법으로는 다음과 같은 방법 들이 이용되고 있다
1) DNA
- fluorescence in-situ hybridisation (FISH) - chromogenic in-situ hybridisation (CISH) - polymerase chain reaction (PCR) 2) Protein (translation)
- immunohistochemistry (IHC) - ELISA (serum)
IHC (immunohistochemistry)
HER2 protein expression을 염색정도로 판단하 는 검사법으로서, 비용이 싸고 간편하여 널리 이용되 고 있으나, 검사자에 따라 주관적인 판단을 내리게 됨에 따라 그 정확도가 떨어지는 단점이 있다.
IHC scoring : 0, 1+ ⇒ n e g a t i v e
2+ ⇒ equivocal (FISH로 재검 사 요구)
3+ ⇒ p o s i t i v e
FISH (fluorescence in-situ hybridisation) HER2 gene amplication을 측정하여 알아보는 검사법으로서, 비용이 고가인 단점이 있으나, 객관적 인 판독이 가능하고 I H C에 비해 민감도와 특이도가 높은 장점이 있다.
FISH scoring : positive/negative
2. Trastuzumab : humanized anti- HER2 monoclonal antibody
Mechanism of action
T r a s t u z u m a b은 humanized anti-HER2 mon- oclonal antibody로서 유방암에 있어서 HER2 과 발현을 t a r g e t으로개발된제제이다. 이 t r a s t u z u m- a b의 작용기전은 아직 명확하지 않지만, HER2의 extracellular site에 결합함으로써 다음과 같은 작 용기전을 나타내는 것으로 여겨지고 있다.
1) antagonism of signal transduction medi- ated by HER-2 kinase
2) anti-angiogenic effects
3) inducing antibody-dependent cell medi- ated cytotoxicity (ADCC)
FDA labeled indications
For treatment of patients with metastatic breast cancer who have tumors that overex- press HER2
1) in combination : with paclitaxel for first- line therapy
2) as monotherapy : for 2nd & 3rd-line treatment
<비고> 우리나라 건강보험 급여 세부 인정기준 1) 투여대상 : HER2 과발현(IHC 3+ or FISH+)이
있는 전이성 유방암 (stage IV) 환자 2) 투여방법
- 1차 요법시 : p a c l i t a x e l과의 병용요법을 인 정하나, paclitaxel은 1 0 0 / 1 0 0 을 본인부담
- 2차 요법시 : a n t h r a c y c l i n e계 및 t a x a n e계 항암제 중 1가지 r e g i m e n만 사 용 후 trastuzumab 단독투여 한 경우 의사소견서가 있는 경우 에는 인정
- 3차 요법시 : a n t h r a c y c l i n e계 및 t a x a n e계 항암제를 투여하여 실패한 경우
trastuzumab 단독투여시 인정 D o s a g e
< A d u l t >
1) Loading dose : 4 mg/kg IV over 90 min (Do not IV push or bolus) 2) Maintenance : 2 mg/kg IV over 30 min
weekly
Cf> unapproved dosing
1) Loading dose : 8 mg/kg IV over 90 min (Do not IV push or bolus) 2) Maintenance : 6 mg/kg IV over 90 min
every 3 weekly with pacli- taxel 175 mg/m2 IV over 3 hrs
<Pediatric> Not established
Pharmacokinetics
아직까지 거의 밝혀진 바 없으나, half life는 약 5.8 days (1~32 days)이고, BBB를 통과하지 못하 는 것으로 알려져 있다.
Treatment duration until disease progression
Preparation for administration
1) reconstitution : add 7.2 ml of sterilized water for injection
2) dilution : add to 250 ml 0.9% sodium chloride (Do not use 5DW - 단백질 응집 가 능성)
Storage
1. trastuzumab 150 mg vial : stable at 2~8 d e g r e s s
2. after reconstitution : stable at 2~8 degress for up to 48 hrs
3. after dilution : stable at 2~8 degress or room temperature for up to 24 hrs
Adverse Effects 1. Common side effects
- mild infusion-related symptoms occur in 40% of patients with the first infu- sion (fever, chills)
2. Serious adverse events
- exacerbation of anthracycline-related c a r d i o t o x i c i t y
- rare, severe, infusion-related reactions
Infusion-related reactions
발현 빈도수는 0.3% 정도로 매우 드물지만, 사망 에 이를 수 있는 치명적인 부작용으로서 대부분 첫 투여시, 또는 투여 2시간 이내 발현하는 것으로 나타 난다. Mild symptoms이 나타날 경우에는 m e p e r i d i n e이나 p a r a c e t a m o l과 같은 a n a l- gesic/antipyretic 혹은 d i p h e n h y d r a m i n e과 같은 a n t i h i s t a m i n e으로 치료될 수 있다. Serious s y m p t o m s이 나타날 경우에는 trastuzumab 투여 를 중단하고 oxygen, beta-agonist, corticos- t e r o i d s와 같은 supportive therapy로 치료한 후 에, 환자의 상태에 따라 재투여를 고려할 수 있다.
Cardiac effects
Left ventricular dysfunction이나 CHF 등을 야 기시킬 수 있는 위험이 있으며, 발현빈도는 2 . 7 %정 도이다. 대부분 a n t h r a c y c l i n e과 병용시에 나타나 는 특징이 있으며, paclitaxel과 병용시나 trastuzumab 단독투여 시에는 거의 나타나지 않는 것으로 여겨지고 있다. Cardiac dysfunction을 판 별하고 치료하기 위해 약물투여전 baseline car- diac assessment (ECG, echocardiogram or MUGA scan)와 약물투여 중 monitoring (e.g.
every 3 months)이 요구된다. Asymptomatic disease in left ventricular function인 경우에는 투여를 지속하며, ACE inhibitors, beta blockers, d i u r e t i c s와같은약물로치료할수있다. S y m p t o m a t i c heart failure인 경우엔 투여를 중단하고, 이후 환 자상태에 따라 재투여를 고려할 수 있다.
<risk factors>
- prior anthracycline exposure (high cumulative dose)
- concomitant use of anthracycline - cardiac risk factors (hyperlipidemia) - history of cardiac disease
- LVEF < 50%
- old age
Drug interations
1. anthracyclines /cyclophosphamide - 작용 : cardiac dysfunction risk 증가 - onset / severity : delayed / major
2. warfarin
- 작용 : extreme hypothrombinemia risk 증가
- onset / severity : delayed / moderate Pregnancy category : B
Breast feeding : unknown (potential risk 있 으므로 trastuzumab 투여 중
& last dose 후 6개월간 모유 수유 금지)
Trastuzumab 시험 문제 ( 2 0 0 5 . 4 )
1. 다음 중 옳지 않은 것은?
① H E R 2는 HER2/neu, c-erbB-2와 같은 의 미로 사용된다.
② H E R 2는 일부 breast epithelial cell에서 발 현된다.
③ 정상 l e v e l에서 breast growth and devel- o p m e n t의 r e g u l a t i o n을 담당한다.
④ breast cancer 환자의 20~30% 정도에서 H E R 2가 과발현되어있다.
2. 다음 중 HER2 overexpression되어있는 breast cancer 환자의 특징이 아닌 것은?
① association with aggressive disease and poor clinical outcome
② prediction of relative sensitivity to anthracycline-and taxane-based regi- m e n s
③ indication of increased sensitivity to tamoxifen and CMF
④ identification of patients likely to ben- efit from trastuzumab
3. HER2 overexpression positive를 판별하는 다음의 검사에서, trastuzumab을 투여할 수 있 는 경우는?
① IHC 1+
② IHC 2+
③ IHC 3+
④ FISH -
4. 다음중 t r a s t u z u m a b의 작용기전으로 적절하지 않은 것은?
① antagonism of signal transduction mediated by HER-2 kinase
② inhibition of tubulin polymerization
③ anti-angiogenic effects
④ inducing antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC)
5. 현재(2005.4) trastuzumab의 FDA 적응증은 무엇인가?
① localized breast cancer
② non-metastatic breast cancer
③ all metastatic breast cancer
④ metastatic breast cancer overexpressed H E R 2
6. 현재(2005.4) trastuzumab 치료법에 대한 FDA 인정기준이 아닌 것은?
① in combination : with paclitaxel for first-line therapy
② in combination : with doxorubicin for first-line therapy
③ as monotherapy : for 2nd-line treat- m e n t
④ as monotherapy : for 3rd-line treat- m e n t
7. 다음 중 t r a s t u z u m a b의 투여용량/투여방법으 로 옳은 것은?
① Loading dose : 4 mg/kg IV over 30 min
② Loading dose : 2 mg/kg IV over 90 min
③ Maintenance : 4 mg/kg IV over 30 min every 2 week
④ Maintenance : 2 mg/kg IV over 30 min w e e k l y
8. trastuzumab의 조제법으로 옳은 것은?
① reconstitution : add 7.2 ml of 0.9%
Sodium chloride
② reconstitution : add 7.2 ml of 5% dex- trose
③ dilution : add to 250 ml 0.9% Sodium chloride
④ dilution : add to 250 ml of 5% dextrose
9. trastuzumab의 보관방법으로 옳지않은 것은?
① trastuzumab 150 mg vial : stable at 2~8 degress
② after reconstitution : stable at 2~8 degress for up to 48hrs
③ after dilution : stable at 2~8 degress or room temperature for up to 24hrs
④ after dilution : stable at 2~8 degress or room temperature for up to 48hrs
10. t r a s t u z u m a b의 부작용에 대한 설명으로 옳지 않은 것은?
① common side effects : mild infusion- related symptoms occur in 40% of patients with the first infusion (fever, c h i l l s )
② serious adverse events : exacerbation of anthracycline-related cardiotoxicity
③ serious adverse events : exacerbation of paclitaxel-related cardiotoxicity
④ rare, severe, infusion-related reactions
