Korean J Gastroenterol Vol. 65 No. 1, 66-69 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2015.65.1.66 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869
RESEARCH UPDATE
Korean J Gastroenterol, Vol. 65 No. 1, January 2015 www.kjg.or.kr
대장암 환자의 일촌 가족에서 반복적인 면역화학 분변잠혈검사가 진행성 대장 종양의 발견에 효과적인가?
천재영, 임종필
서울대학교 의과대학 내과학교실 및 간연구소
Are Repeated Fecal Immunochemical Tests Effective for Detecting Advanced Colorectal Neoplasia in First-degree Relatives of Patients with Colorectal Cancers?
Jaeyoung Chun and Jong Pil Im
Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Article: Equivalency of Fecal Immunochemical Tests and Colonoscopy in Familial Colorectal Cancer Screening (Gastroenterology 2014;147:1021-1030.e1)
CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Copyright © 2015. Korean Society of Gastroenterology.
교신저자: 임종필, 110-744, 서울시 종로구 대학로 101, 서울대학교 의과대학 내과학교실 및 간연구소
Correspondence to: Jong Pil Im, Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno- gu, Seoul 110-744, Korea. Tel: +82-2-740-8112, Fax: +82-2-743-6701, E-mail: [email protected]
Financial support: None. Conflict of interest: None.
요약: 대장암 환자의 일촌 가족(first-degree relatives)은 대장암의 평균 위험(average risk)을 보이는 무증상의 일반 인구에 비하여 대장암의 발병 위험이 높은 것으로 알려져 있 다. 대장내시경검사는 일반적으로 대장암 환자의 일촌 가족의 대장암 검진을 위한 검사방법으로 추천되고 있지만, 대장내시 경검사와 비침습적인 다른 검사 간의 대장암을 발견하는 임상 적 효능을 비교한 전향적인 연구는 아직까지 부족한 실정이 다. 따라서 Quintero 등1은 대장암 환자의 일촌 가족을 대상 으로 매년 1회씩 3년간 반복적인 면역화학 분변잠혈검사 (fecal immunochemical tests, FIT)가 1회의 대장내시경검 사와 동등하게 진행성 대장종양(advanced colorectal neo- plasia)을 발견할 수 있는지를 평가하는 전향적인 무작위배정 비교 연구를 시행하였다.
2006년부터 2010년까지 스페인의 약 375,000명이 거주하 는 지역에서 가족 구성원 중 한 명이 대장암으로 진단된 시점 에 대장암 고위험군 전문클리닉에 방문할 것을 권유받은 일촌 가족 6,472명 중 실제로 클리닉에 방문하여 진료받은 1,918 명이 이 연구의 대상이 되었다. 선정기준은 40세 이상이거나
대장암으로 진단된 가족 중 가장 젊은 환자의 연령보다 10세 이하인 무증상의 일촌 가족이면서 이 연구에 동의한 경우로 하였다. 대상자는 반복적인 면역화학 분변잠혈검사 또는 대장 내시경검사군에 각각 1：1로 가족 단위로 무작위 배정되었 다. 무작위 배정 후, 이전에 대장암 검진을 받은 적이 있거나, 유전성 대장암 증후군(hereditary colorectal cancer syn- drome)에 속하거나, 염증성 장질환 또는 선종, 대장암 등 대 장 종양의 과거력이 있는 경우, 직장 출혈, 배변 습관의 변화, 빈혈 등 대장 질환을 의심할 만한 증상이 있는 경우, 또는 중 증 기저질환이 있는 경우는 제외하였다. 최종적으로 반복적인 분변잠혈검사군에 784명, 대장내시경검사군에 782명이 배정 되었다. 분변잠혈검사군은 매년 1회씩 3년간 연속해서 면역화 학 분변잠혈검사(OC-Sensor; Eiken Chemical Co., Tokyo, Japan)를 시행하였다. 진행성 종양 진단의 민감도를 높이기 위하여 대변 1 g당 헤모글로빈 10 g 이상(1 mL당 헤모글로 빈 50 ng 이상)의 낮은 절단값(cut-off)을 양성으로 간주하였 으며, 이 경우 6주 이내에 대장내시경검사를 시행할 것을 권유 하였다. 분변잠혈검사가 음성인 경우에는 위음성(false-neg-
Chun J and Im JP. Repeated Fecal Immunochemical Tests in Relatives of Patients with Colorectal Cancers
67
Vol. 65 No. 1, January 2015
ative) 여부를 판별하기 위하여 연구 종료시점에 대장내시경 검사를 시행하였다. 대장내시경검사군으로 배정된 대상자는 대장내시경검사를 시행한 후 결과에 따라 진행성 종양이 없는 경우에는 5년 후, 진행성 종양으로 폴립절제술을 시행한 경우 에는 3년 후 추적 대장내시경검사 시행을 권고받았다. 진행성 종양은 크기가 10 mm 이상이거나 융모상 구조(tubulovillous or villous architecture) 혹은 고도 이형성(high-grade dys- plasia)을 동반한 선종 또는 점막내암(intramucosal carcino- ma, pTis)으로 정의되는 진행성 선종(advanced adenoma) 이거나, 점막근층(muscularis mucosa) 이상을 침범한 침습 암(invasive cancer)으로 정의하였다. 대상자는 본인에게 배 정된 검사를 원하지 않을 경우 반대의 검사를 선택할 수 있도 록 허용되었다. 주요 평가지표(main study outcome)는 양 군 간의 진행성 종양을 검출할 확률(probability)의 비교로 하 였고, 그 차이의 절대값이 95% 신뢰구간(95% confidence in- terval)으로 ±3% 오차를 벗어나지 않는 경우를 ‘동등하다’고 정의하였다.
연구 결과 양 군 간에 인구학적 특성과 각 검사의 순응도에 있어서는 차이가 없었지만, 분변잠혈검사군에서 대장내시경으 로 변경을 원한 대상자가 대장내시경검사군에서 분변잠혈검 사 시행을 원한 대상자보다 유의하게 많았다(6.5% vs. 1.9%;
p＜0.001). 그리고 실제로 분변잠혈검사를 시행한 대상자 748명 중에서 3회 모두 완료한 경우는 37.5%에 불과하였으 며, 2회와 1회만 시행한 경우는 각각 35.1%, 27.3%였다. 분변 잠혈검사에서 양성 판정을 받은 112명(15.5%)은 모두 대장내 시경검사를 시행하였고 29명에서 진행성 종양이 발견되었으 며, 그 중 23명(79.1%)은 첫 번째 분변잠혈검사에서 양성 판 정을 받은 대상자였다. 반면, 대장내시경검사를 시행한 대상 자 798명 가운데 48명(6.0%)에서 진행성 종양이 확인되었는 데, 이는 분변잠혈검사를 시행하여 발견된 진행성 종양(4.0%) 과 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.08). 검진의향 분석 (intention-to-screen analysis) 결과 진행성 종양의 발견율은 대장내시경검사군이 분변잠혈검사군보다 약간 높은 경향성을 나타냈지만 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았으며 (5.6% vs. 4.2%; p=0.14), 이는 계획서순응 분석(per-protocol analysis)에서도 동일한 결과를 보였다(5.8% vs. 3.9%;
p=0.08). 또한 분변잠혈검사의 참여도가 대장내시경검사보다 5-20% 더 높다고 가정하고 시행한 동등성 분석(equivalence analysis) 결과, 대장내시경검사와 반복적인 분변잠혈검사의 진행성 종양의 발견율 차이는 모든 설정된 참여도에서 95%
신뢰구간으로 ±3% 오차를 벗어나지 않았다. 즉, 각 검사의 참여도에 관계없이 대장내시경검사와 반복적인 분변잠혈검사 의 진행성 종양의 발견율에는 차이가 없었다. 진행성 종양 1 개를 발견하기 위하여 검진을 받아야 하는 대장암 환자의 일
촌 가족의 수는 분변잠혈검사군에서 25명, 대장내시경검사군 에서 16명이었다. 그러나 실제로 시행한 대장내시경검사를 기준으로 하면, 대장내시경검사군(18명)이 분변잠혈검사군(4 명)보다 1개의 진행성 종양을 발견하기 위하여 대장내시경검 사를 필요로 하는 대상자 수가 4배 이상 더 많았다. 마지막으 로 대장내시경 추적검사 결과, 41개의 진행성 종양 중 16개 (39%)는 분변잠혈 검사에서 놓친 것으로 확인되었지만 그 중 대장암이 포함된 경우는 없었다.
결론으로 매년 1회씩 3년간 반복적인 면역화학 분변잠혈검 사는 대장암의 고위험군인 대장암 환자의 일촌 가족에서 진행 성 종양을 발견하는 데 있어 대장내시경검사와 동일한 진단적 효능을 보인다. 그러므로 면역화학 분변잠혈검사가 대장내시 경검사보다 높은 검사 순응도를 보이는 지역에서는 분변잠혈 검사가 대장내시경을 대체하여 대장암 환자의 일촌 가족에서 진행성 종양을 발견하기 위한 검진방법으로 고려될 수 있으 며, 이로 인하여 불필요한 대장내시경검사를 줄이는 효과를 기대할 수 있겠다.
해설: 유전 요인은 대장암의 가장 큰 위험 인자 중 하나로 알려져 있다. 60세 이후에 진단된 대장암 환자의 일촌 가족은 그렇지 않은 경우에 비하여 대장암의 발병 위험이 약 2배이 며,2 55세 이전에 대장암이 진단된 경우에는 약 4배까지 높아 지는 것으로 보고되었다.3 또한 대장암으로 진단된 일촌 관계 의 가족이 2명 이상이면, 대장암으로 진단된 가족이 1명인 경 우보다 평생 대장암에 걸릴 확률이 약 2배 더 높다.3 따라서 대장암의 위험이 매우 높은 유전성 대장암 증후군이 아니더라 도, 대장암의 가족력이 있는 사람은 대장암의 평균 발병 위험 을 보이는 일반인에 비하여 대장암의 발병 위험이 유의미하게 높은 고위험군이라고 할 수 있다. 이에 근거하여 미국과 유럽 의 대장암 검진 가이드라인에 따르면 대장암의 가족력이 있는 일촌 가족은 40세 또는 대장암에 진단된 가족 구성원의 연령 보다 10세 이하부터 대장내시경검사를 시행하고 매 5년마다 추적 검사를 받도록 권유하고 있다.4,5 그러나 이러한 검진 가 이드라인은 가족성 대장암의 고위험군에서 대장내시경검사의 검진 효과를 입증하는 충분한 연구 결과에 바탕을 둔 것이 아니라 전문가의 의견에 근거하여 만들어진 것이므로, 증거의 수준이 약하다는 비판에서 자유롭지 못하다는 문제점을 가지 고 있다.
뿐만 아니라, 대장내시경검사는 잘 알려진 것처럼 침습적 이면서도 대장 종양의 발견 또는 대장암의 예방에 있어서 완 벽하지는 않다는 단점을 가지고 있다. 대장내시경검사는 대장 전체를 직접 눈으로 관찰할 수 있고 시술 중 병변을 제거할 수도 있기 때문에 미국, 캐나다, 독일 등 많은 지역의 일반 인 구에서 대장암 검진의 일차 표준 검사로 현재 추천되고 있다.6
68
천재영, 임종필. 대장암 환자 가족에서의 반복적 면역화학 분변잠혈검사The Korean Journal of Gastroenterology
그러나 검사 방법의 침습성 때문에 실제 임상에서 무증상의 일반 인구를 대상으로 하여 대장내시경검사로 대장암 검진을 진행해보면 수검률이 매우 낮다고 보고되고 있다.7 또한 검진 의 예방적인 효과 측면에서 볼 때 대장내시경검사가 증상이 없는 대장암 평균 위험의 일반 인구에서 원위부 대장암에 의 한 사망률을 감소시킨 반면, 근위부 대장암에 의한 사망률도 유의하게 감소시키는지는 뚜렷하지 않았다.8,9 그러므로 증상 이 없어 대장암 검진의 필요성을 충분히 자각하지 못하지만 일반인에 비하여 대장암 또는 진행성 선종의 발병 위험이 높 은 고위험군, 특히 무증상이면서 대장암 환자의 일촌 가족의 대장암 검진을 위해서는 검사 순응도를 좀 더 향상시키면서 동시에 대장암 또는 선종의 발견율을 적절하게 유지할 수 있 는 효과적인 대안을 모색할 필요성이 있다.
그런 점에서 Quintero 등1이 최근 발표한 이번 연구는 시 사하는 바가 크다고 할 수 있다. 면역화학 분변잠혈검사는 특 이 항체를 이용하여 인체 글로빈(human globin)을 검출하는 검사법으로, 기존의 guaiac 분변잠혈검사(guaiac fecal oc- cult blood test)에 비하여 진행성 대장 종양의 진단 민감도가 높다고 알려져 있다.6 저자들은 면역화학 분변잠혈검사가 대 장암 환자의 일촌 가족인 무증상의 검진 대상자에서 대장내시 경검사와 비교하여 만족할만한 진행성 종양의 발견율을 보인 기존의 관찰 연구결과10,11에 기초하여, 반복적인 면역화학 분 변잠혈검사가 대장내시경검사와 동등한 수준의 진행성 대장 종양의 발견율을 보일 것이라고 가정하고, 검진 대상군에서 두 검사의 진단적 효용을 비교하는 최초의 전향적 무작위 배 정 연구를 진행하였다. 이번 연구는 단일 기관에서 진행되었 음에도 불구하고 많은 대상수를 연구에 등록시켰고, 중앙 추 적기간 4년 7개월이라는 비교적 장기간의 연구기간에도 불구 하고 중도 탈락자의 비율이 5% 미만일 정도로 추적 관찰이 매우 잘 진행되었으며, 대상자가 무작위 배정된 결과에 관계 없이 스스로 검사 방법을 변경할 수 있는 자율권이 허용됨으 로써 윤리적인 문제도 최소화하는 등 연구의 전반적인 설계와 진행 관리가 잘 이루어졌다는 강점을 가지고 있다. 연구 결과, 주요 평가지표였던 진행성 종양의 발견율에서 반복적인 면역 화학 분변잠혈검사는 대장내시경검사에 비하여 수치상 열등 한 경향성을 보였지만 통계적으로 유의한 수준은 아니었다.
또한, 가족성 대장암의 고위험군에서 면역화학 분변잠혈검사 로 대장내시경검사의 시행 여부를 결정하였을 때 진행성 종양 1개 당 필요로 하는 대장내시경검사의 필요 대상수를 1/4 이 하로 줄일 수 있다는 결과를 볼 때, 특히 대장내시경 시술이 보편화되어 있지 않고 의료 자원이 충분하지 않은 지역에서 분변잠혈검사가 가족성 대장암의 고위험군에서 대장암 검진 의 대안이 될 수 있음을 뒷받침하는 지표가 될 수 있을 것으로 보인다.
그러나 이번 연구에서 반복적인 면역화학 분변잠혈검사를 통해서 모든 대장암을 놓치지 않고 분변잠혈검사로 발견할 수 있었다는 주장은 다소 위험해 보인다. 이전에 대장암 검진을 받은 적이 없는 가족성 대장암의 고위험군을 대상으로 했음에 도 불구하고, 대장내시경검사 또는 분변잠혈검사를 실제로 시 행한 1,522명 중에서 연구 기간 중 대장암이 발견된 환자는 총 10명(6.6%)에 불과했다. 실제로 대장암 검진을 받은 적이 없는 1,256명의 일반 인구를 대상으로 면역화학 분변잠혈검 사와 대장내시경검사를 모두 시행한 다른 연구에서, 면역화학 분변잠혈검사 음성인 경우 매우 낮은 비율(0.09%)이기는 하 지만 대장암의 발견을 보고하고 있다.12 따라서 2회 이상 분변 잠혈검사 음성인 대상수가 485명에 불과했던 이번 연구에서 면역화학 분변잠혈검사의 대장암에 대한 진단 민감도(100%) 는 실제보다 과장되었을 가능성이 있다.
더구나 이 연구에서 면역화학 분변잠혈검사의 진행성 선종 진단의 위음성률(false-negative rate)은 40%에 육박했으며, 분변잠혈검사로 놓친 진행성 선종의 약 70%는 우측 대장에 위치해 있었다. 이는 일반 인구를 대상으로 한 기존의 연구와 일관되는 결과로, 우측 대장의 진행성 선종의 진단 민감도가 상대적으로 떨어지는 이유는 이론적으로는 글로빈이 대장을 통과하면서 분해되기 때문으로 생각된다.6 따라서, 일반 인구 보다 대장암과 진행성 선종의 위험이 높은 대장암 환자의 일 촌 가족에서 면역화학 분변잠혈검사가 대장내시경검사의 수 준만큼 대장암을 진단하고 대장암으로 인한 사망을 예방할 수 있을지에 대해서는 좀 더 장기간의 전향적인 비교연구가 필요 할 것으로 생각된다. 특히, 대장내시경검사가 이미 보편화되 어 있고 내시경검사에 대한 접근성이 좋은 국내의 가족성 대 장암의 고위험군에서도 반복적인 면역화학 분변잠혈검사가 대장내시경검사를 대체할 수 있을지, 혹은 대장내시경검사와 구분하여 어떤 고위험 대상군에서 우선 고려하는 것이 적절할 지에 대한 고민이 필요하겠다.
REFERENCES
1. Quintero E, Carrillo M, Gimeno-García AZ, et al. Equivalency of fecal immunochemical tests and colonoscopy in familial color- ectal cancer screening. Gastroenterology 2014;147:1021- 1030.e1.
2. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, Hunter DJ, Speizer FE, Willett WC. A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331:1669-1674.
3. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer 2006;42:216-227.
4. Lieberman DA, Rex DK, Winawer SJ, Giardiello FM, Johnson DA, Levin TR; United States Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Guidelines for colonoscopy surveillance after screening
Chun J and Im JP. Repeated Fecal Immunochemical Tests in Relatives of Patients with Colorectal Cancers
69
Vol. 65 No. 1, January 2015 and polypectomy: a consensus update by the US Multi-Society
Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2012;143:
844-857.
5. Castells A, Marzo-Castillejo M, Mascort JJ, et al. Clinical practice guideline. Prevention of colorectal cancer. 2009 update.
Asociación Española de Gastroenterología. Gastroenterol Hepatol 2009;32:717.e1-58.
6. Kuipers EJ, Rösch T, Bretthauer M. Colorectal cancer screen- ing--optimizing current strategies and new directions. Nat Rev Clin Oncol 2013;10:130-142.
7. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al; The National Polyp Study Workgroup. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. N Engl J Med 1993;329:1977-1981.
8. Baxter NN, Goldwasser MA, Paszat LF, Saskin R, Urbach DR, Rabeneck L. Association of colonoscopy and death from color- ectal cancer. Ann Intern Med 2009;150:1-8.
9. Singh H, Nugent Z, Demers AA, Kliewer EV, Mahmud SM,
Bernstein CN. The reduction in colorectal cancer mortality after colonoscopy varies by site of the cancer. Gastroenterology 2010;139:1128-1137.
10. Gimeno-García AZ, Quintero E, Nicolás-Pérez D, Hernández- Guerra M, Parra-Blanco A, Jiménez-Sosa A. Screening for fami- lial colorectal cancer with a sensitive immunochemical fecal oc- cult blood test: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:1062-1067.
11. Hazazi R, Rozen P, Leshno M, et al. Can patients at high risk for significant colorectal neoplasms and having normal quantita- tive faecal occult blood test postpone elective colonoscopy?
Aliment Pharmacol Ther 2010;31:523-533.
12. de Wijkerslooth TR, Stoop EM, Bossuyt PM, et al. Immunochem- ical fecal occult blood testing is equally sensitive for proximal and distal advanced neoplasia. Am J Gastroenterol 2012;107:
1570-1578.