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메트로니다졸에 의해 유발된 뇌증 2예

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대한소화기학회지 2005;45:195-200

서 론

메트로니다졸은 1963년 미국에서 시판이 허용된 이래 질 편모충증, 람블편모충증, 아메바증, 혐기성 감염, Helicobac- ter pylori 감염 및 간성 혼수 치료에 널리 사용되고 있는 5-nitroimidazole 계열의 항생제이지만, 부작용으로 말초 신 경병증, 경련, 뇌증 및 소뇌의 기능 이상 등의 심각한 신경 증상을 유발할 수 있다.

메트로니다졸에 의해 유발된 뇌증에 관한 외국의 문헌 보 고는 현재까지 10여 편이 있으나 뇌 MRI의 변화를 동반하 는 뇌증에 관한 보고는 몇 편에 불과하고, 국내의 문헌보고 는 1예뿐이며, 더욱이 간성 혼수가 동반된 간경변 환자에서 발생한 메트로니다졸 유발 뇌증은 세계적으로 보고된 예가 없다. 저자들은 최근 간성 혼수와 다발성 농양으로 각각 치 료받던 간경변 환자의 뇌 MRI 및 자기공명분광검사에 나타 난 전형적인 이상 소견과 임상경과를 근거로 진단한 메트로

메트로니다졸에 의해 유발된 뇌증 2예

영남대학교 의과대학 내과학교실, 진단방사선과학교실*

김국현 최재원 이지은 김태동 백종해 이은주 오현아

김준환 장병익 김태년 정문관 이헌주 변우목

*

Two Cases of Metronidazole-induced Encephalopathy

Kook Hyun Kim, M.D., Jae Won Choi, M.D., Ji Yun Lee, M.D., Tae Dong Kim, M.D., Jong Hae Paek, M.D., Eun Ju Lee, M.D., Hyun A Oh, M.D., Jun Hwan Kim, M.D.,

Byeong Ik Jang, M.D., Tae Nyeun Kim, M.D., Moon Kwan Chung, M.D., Heon Ju Lee, M.D., and Woo Mok Byun, M.D.*

Departments of Internal Medicine and Radiology*, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea

Metronidazole is a 5-nitroimidazole compound known as an antimicrobial agent widely used for the treatment of protozoal infection, anaerobic infection, Helicobacter pylori infection and hepatic encephalopathy. It may produce a number of neurologic side effects including peripheral neuropathy, seizure, encephalopathy, ataxic gait and dysarthritic speech. There have been ten or more reports of metronidazole-induced encephalopathy in the literatures including a few reports of brain imaging changes by magnetic resonance images (MRI). However, none of the case of metronidazole-induced encephalopathy in patients with hepatic encephalopathy has been reported yet. Re- cently, we experienced two cases of metronidazole-induced encephalopathy in patients with liver cirrhosis caused by chronic hepatitis B, which were diagnosed by brain MRI and MR spectroscopy. In this report, we present 2 cases of metronidazole-induced encephalopathy with MR imaging and MR spectroscopic changes including follow- up imaging performed after the discontinuation of the metronidazole with a review of the literatures. (Korean J Gastroenterol 2005;45:195-200)

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Key Words: Metronidazole; Metronidazole-induced encephalopathy; MRI; Hepatic encephalopathy

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연락처: 이헌주, 705-717, 대구광역시 남구 대명5동 317-1번지 영남대학교 의과대학 내과학교실

Tel: (053) 620-3834, Fax: (053) 654-8386 E-mail: HJLEE@med.yu.ac.kr

2004년 제10차 춘계간학회에서 포스터 발표되었음.

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Department of Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, 317-1 Daemyoung-dong, Nam-gu, Daegu 705-717, Korea Tel: +82-53-620-3834, Fax: +82-53-654-8386

E-mail: HJLEE@med.yu.ac.kr

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196 대한소화기학회지: 제45권 제3호, 2005

니다졸 유발 뇌증 2예를 경험하였다. 이에 저자들은 이들 환 자들의 메트로니다졸 투여 중단 전과 후의 MRI 및 자기공명 분광검사의 영상 변화를 문헌 고찰과 함께 보고한다.

증 례

증례 1

57세 남자가 4년 전부터 만성 B형 간염에 의한 간경변으 로 진단받고 치료받던 중 발생한 의식 변화를 주소로 내원 하였다. 과거 수차례 간성 혼수로 입원한 적이 있으며, 가족 력에 특이 사항은 없었고 음주나 흡연력도 없었다. 신체검 사에서 내원 당시 혈압 110/70 mmHg, 호흡수 20회/분, 맥박 수 72회/분, 체온 36.5oC였으며, 의식은 기면 상태를 보였고, 퍼덕이기 진전은 저명하지 않았다. 복부진찰에서 복수는 없 었고 압통이나 반사통도 없었다. 말초혈액검사에서 백혈구 2,770/mm3, 혈색소 10.3 g/dL, 혈소판 79,000/mm3이었다. 생 화학검사에서 총 단백 7.0 g/dL, 알부민 2.7 g/dL, 총 빌리루 빈 1.8 mg/dL, 프로트롬빈 시간은 21.2초, 암모니아는 45

μmol/L이었고, Child-Pugh 분류는 C군이었다. AST 25 IU/L, ALT 12 IU/L, LDH 601 IU/L, 알칼리 포스파타제 180 IU/L, Na 141 mEq/L, K 3.6 mEq/L, BUN 6.5 mg/dL, 크레아티닌 0.6 mg/dL, 혈당 112 mg/dL였다. 간염표지자검사에서 HBsAg 양성, HBeAg 음성, anti-HBe 양성, HBV DNA는 음성이었으 며, 종양표지자검사에서 α-FP은 13.5 ng/mL였다. 환자는 6 개월째 라미부딘을 복용 중이었고, 간성 혼수의 예방과 치 료를 위해 약 8개월간 간헐적으로 메트로니다졸을 250 mg 하루 3회 복용하여 총 60 g을 경구 복용 중이었다. 초음파 검사에서 복수는 없었으며, 간은 경변과 함께 우엽이 위축 되어 있었고 비장은 다소 커져 있었으나 종괴는 보이지 않 았다.

메트로니다졸을 간헐적으로 경구 투여한 지 약 4개월 후 환시, 환청, 피해 망상, 관계 망상 및 공격적 행동 등을 보여 본원 정신과에 입원하여 치료를 받았으며, 당시 시행한 MRI에서 중뇌, 기저핵 및 뇌량 부위에 비정상적이며 약한 고신호 강도가 T2 강조 영상에서 관찰되었다. 그 당시의 MR 영상을 만성 간질환에 의한 병변으로 간과하고 그 이후 에도 간헐적으로 메트로니다졸을 복용했으며 그로부터 약

Fig. 1. T2-weighted images (A-C) during symptom period show high signal intensities in dentate nucleus (A, arrows), midbrain (B, arrows), basal ganglia (C, red arrows) and corpus callosum (C, green arrows). The MR spectroscopy demonstrates a doublet peaks of lactate above the baseline at a center of frequency of 1.33 ppm (D, arrows).

Fig. 2. Follow-up T2-weighted images (A-C) after 3 weeks of discontinuation of metronidazole show dramatic resolution of previously noted area of signal intensity abnormality. The MR spectroscopy demonstrates the reduction of the peaks of lactate compared with the previous images (D, arrows).

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김국현 외 12인. 메트로니다졸에 의해 유발된 뇌증 2예 197

4개월 후에 다시 입원했을 때 환자는 시간, 장소 및 사람에 대한 지남력과 운동 및 감각에 대한 신경 검사는 정상이었 으나, 가벼운 구음 장애, 하지 무력감 및 보행 장애를 호소 하였다. 다시 시행한 T2 강조 영상에서 양쪽 뇌에 대칭적으 로 치아핵, 중뇌, 기저핵 및 뇌량 부위에 이전보다 강한 고 신호 강도가 관찰되었다(Fig. 1A-1C). 또한 자기공명분광검 사에서 1.33 ppm 위치에서 특징적인 젖산의 이중 흡수띠 (doublet peak)가 관찰되었다(Fig. 1D). 저자들은 MRI 및 자 기공명분광검사에 근거하여 메트로니다졸에 의해 유발된 뇌증으로 진단하고 메트로니다졸 투여를 중단하였다. 약제 투여 중단 3주 후에 경과 관찰을 위해 다시 MRI 및 자기공 명분광검사를 시행하였다. T2 강조 영상에서 이전에 고신호 강도로 보이던 부위는 거의 소실되었으며(Fig. 2A-2C), 자기 공명분광검사에서는 이전에 보이던 젖산의 이중 흡수띠도 거의 사라졌다(Fig. 2D). 또한 환자의 임상증상도 상당히 호 전되어 외래에서 추적관찰 중이다.

증례 2

56세 여자가 3년 전부터 만성 B형 간염에 의한 간경변 및 제2형 당뇨병으로 치료하던 중 10일간의 상복부 동통으로 내원하였다. 환자는 과거에 복수 조절을 위해 입원한 적이 있으나, 간성혼수 병력은 없었으며 가족력에 특이 사항은

없었다. 음주나 흡연력은 없었고 혈당은 인슐린으로 잘 조절 되고 있었다. 신체검사에서 내원 당시 혈압 110/80 mmHg, 호 흡수 22회/분, 맥박수 90회/분, 체온 38oC였으며, 의식은 명 료하였고 퍼덕이기 진전은 없었다. 결막은 약간 창백하였으 며 공막에는 황달이 관찰되었다. 오른쪽 폐의 청진음이 감 소되어 있었으며, 복부에 이동 둔탁음과 수액파장이 있었고 압통이나 반사통은 없었으며 영상 검사에서 흉수와 복수로 확인되었다. 복수 검사에서 백혈구 175/mm3, 다핵구 43%, 알부민 0.2 g/dL, serum-ascites albumin gradient>1.1이었으며 복수 배양검사는 음성이었고 좌측 대퇴부에 팽윤과 함께 압 통이 있었다. 말초혈액검사에서 백혈구 12,770/mm3, 혈색소 11.2 g/dL, 혈소판 95,000/mm3이었고, 생화학검사에서 총 단 백 7.4 g/dL, 알부민 2.4 g/dL, 총 빌리루빈 3.9 mg/ dL, 프로 트롬빈 시간은 30.2초였고 간경변의 Child-Pugh 분류는 C였 다. AST 39 IU/L, ALT 15 IU/L, LDH 649 IU/L, 알칼리 포스 파타제 217 IU/L, Na 134 mEq/L, K 3.5 mEq/L, BUN 20.2 mg/dL, 크레아티닌 0.6 mg/dL, 혈당 185 mg/dL였다. 간염표 지자검사에서 HBsAg 양성, HBeAg 양성, anti-HBe 음성, HBV DNA는 186.2 pg/mL였으며 적혈구 침강속도는 126 mm/hr였다.

입원 후 시행한 복부 전산화단층촬영에서 허리근, 콩팥주 위, 대퇴부 및 엉덩근 부위에 다발성 농양 및 혈종이 발견되

Fig. 3. Axial fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) images at symptom onset show high signal intensities in dentate nucleus (A, arrows), midbrain (B, arrows) and corpus callosum (C, arrows). Apparent diffusion coefficient (ADC) map shows high signal intensity in both of the dentate nucleus (D, arrows).

Fig. 4. Follow-up fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) im- ages (A-C) after 2 weeks of dis- continuation of metronidazole show dramatic resolution of previously noted areas of signal intensity ab- normality.

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198 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 45, No. 3, 2005

어 흡인 및 배농을 시행하면서 ceftriaxone (2 g/d)과 함께 메 트로니다졸 (1,500 mg/d)의 정맥투여를 시작한 지 약 6주 후 에 환자가 갑자기 중등도의 구음 장애, 보행 장애 및 어린이 같은 행동을 보였다. 당시 시행한 암모니아 수치는 65μmol/

L이었고 퍼덕이기 진전은 저명하지 않았다. 환자는 시간, 장소 및 사람에 대한 지남력은 정상이었으며, 운동 및 감각 에 대한 신경 검사는 정상이었고, 뇌파검사에서 경도의 뇌 증 소견이 관찰되었다. MRI를 이용한 fluid-attenuated inver- sion recovery (FLAIR) 영상에서 양쪽 뇌에 대칭적으로 중심 앞이랑, 뇌량, 중뇌, 치아핵 및 연수 부위에서 특이하게 강 한 고신호 강도가 관찰되었다(Fig. 3A-3C). 또한 현성 확산 계수 영상(ADC)에서 치아핵 부위에 강한 고신호 강도가 관 찰되었다(Fig. 3D). 한편 자기공명분광검사에서 1.33 ppm 위 치에서 특징적인 젖산의 이중 흡수띠가 관찰되어 저자들은 MRI 및 자기공명분광검사에 근거하여 메트로니다졸에 의 해 유발된 뇌증으로 진단하고 메트로니다졸 투여를 중단하 였다. 환자는 약제를 중단한 지 2주 후에 시행한 MRI의 FLAIR 영상과 T2 강조 영상에서 이전의 고신호 강도로 보 이던 부위는 거의 소실되었으며(Fig. 4A-4C), 자기공명분광 검사에서 보이던 특징적인 젖산의 이중 흡수띠도 완전히 소 실되었고, 환자의 임상 증상도 호전되어 퇴원 후 현재 외래 에서 추적관찰 중이다.

고 찰

메트로니다졸은 인체의 원충 감염, 혐기성 감염 및 간성 혼수의 치료에 흔히 사용되고 있는 항생제로, 투여 경로에 관계없이 체내에 비슷하게 분포하고 반감기는 6-8시간이다.

혈장 속 약제의 반감기는 콩팥 기능의 장애와는 크게 관계 가 없으나, 간기능 장애가 있는 경우 체외 배설이 지연될 수 있다. 약제의 30-60%가 간에서 대사되며, 이들 대사산물이 항균작용을 나타낸다.1 간성 혼수 환자에서는 정상인에 비 하여 메트로니다졸의 분포 용적은 영향을 받지 않으나 제거 율은 1/3로 감소되어 있고 반감기는 약 3배 정도 증가되어 있다.2 한편 약제의 심각한 부작용으로 말초 신경병증, 경련, 뇌증 및 소뇌의 기능 이상 등이 유발되지만, 유발 기전에 대 해서는 잘 알려져 있지는 않다.3-5 메트로니다졸에 의해 유 발된 뇌증은 지금까지 세계적으로 10여 편 정도 보고된 드 문 질환이며, 국내에선 염증 치료를 위해 메트로니다졸을 사용하던 환자 총 4예(크론병 환자 2예, 담도염 환자 1예 및 복부 농양 환자 1예)가 보고되었다.6-8

메트로니다졸과 같은 5-nitroimidazole 유도체가 카테콜라 민 등의 신경전달물질에 의해 산화 과정을 거쳐서 세포에 독성을 유발하는 라디칼을 생성하고, 이들 라디칼에 의해 금속 이온을 함유하고 있는 뇌의 신경세포가 손상을 받음으

로써 신경 증상이 유발된다.9 최초의 증례 보고는 45세 여자 가 30일간 약 35 g의 메트로니다졸을 복용한 후 오심, 구토, 현기증 및 구음 장애 등을 주소로 내원했는데 뇌 MRI에서 뇌량 및 소뇌 부위에서 대칭적으로 비정상적인 신호 강도가 보였으며, 환자는 메트로니다졸 투여를 중단한 후 6주경에 시행한 추적 MRI에서 이전에 보이던 비정상적인 고신호 강 도 부위가 거의 소실된 예였다.10

대부분의 보고는 간담도계 염증, 복부 농양, 봉소염, 경막 외 농양, 뇌막염, 수술 후 염증, Helicobacter pylori 감염 및 크론병 등에서 염증을 치료하기 위하여 메트로니다졸을 투 여한 경우이며, 크론병을 제외하면 약제 투여 후 약 2-8주경 에 주로 첫 증상으로 구음 장애 및 보행 장애 등을 보였고, 총 투여 용량은 약 33-180 g이었다. 대개 투여 중인 약제를 중단한 지 3일-16주에 증상이 호전되었다.10-15 한편 C형 간 염의 경우는 Child-Pugh 분류 C군에 해당하는 34세 남자가 세균성 뇌막염의 치료를 위해 약 55일간 총 66 g 정도의 메 트로니다졸을 복용 후에 진단된 보고13가 있지만, 이번 증례 의 경우처럼 만성 B형 간염에 의한 간경변 환자에서 보고 된 예는 없으며, 특히 증례 1은 장기간 간성 혼수로 치료를 받아오던 중에 메트로니다졸에 의한 뇌증으로 진단된 경우 이다. 간경변과의 연관 관계에 대해서는 간기능 장애로 인 한 약물의 체내 축적과 연관이 있을 것으로 추측되며 뇌증 을 유발하는 메트로니다졸의 사용 기간, 투여 경로, 호발 연 령 및 유발 용량에 대해서는 알려진 바가 없다.1,2 지금까지 보고된 환자의 MRI 병변은 주로 소뇌의 치아핵 주위에 국 한되어 고신호 강도를 보였으나, 이번 증례들에서와 같이 치아핵 외에도 뇌량, 중뇌 및 기저핵 등을 포함하는 광범위 한 부위에 걸쳐서 고신호 강도를 보이는 경우는 드물었다.

또한 자기공명분광검사는 뇌의 대사 장애가 의심되는 경 우 뇌혈류 및 생화학 변화를 in vivo 상태에서 정량화할 수 있는 검사 방법이다. 메트로니다졸 유발 뇌증 환자의 경우 에 특징적으로 1.33 ppm 부위에서 젖산의 이중 흡수띠가 관 찰된다. 뇌손상이 생기는 경우 뇌에 젖산이 축적되는 현상 은 특징적이지는 않으나, 자기공명분광검사에서 젖산의 흡 수띠가 저명하게 상승함은 뇌실질의 손상으로 인한 결과로 서 미토콘드리아에 의한 뇌세포의 대사과정이 호기성에서 혐기성으로 전환됨을 의미한다.12

현성 또는 불현성의 간성 뇌증이 있는 환자는 정상인에 비해서 MR 영상에서 시상을 제외한 모든 기저핵과 후두엽 의 백색질에서 고신호 강도를 보이며, 특히 T1 강조 영상에 서 대칭적인 창백핵(globus pallidus)의 신호강도는 간성 뇌 증을 유발하는 암모니아 농도와 상관관계가 높으나, 메트로 니다졸 유발 뇌증의 경우는 백색질 및 기저핵 외에도, 특히 소뇌의 치아핵, 뇌량 및 중뇌에서 고신호 강도를 보인다. 수 소 자기공명분광검사에서 건강한 사람이나 간성 뇌증 환자

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Kim KH, et al. Two Cases of Metronidazole-induced Encephalopathy 199

의 경우 모두에서 각 대사물질들은 각각 고유의 흡수 스펙 트럼을 보이는데, myoinositol (MI)은 3.5 ppm, choline (Cho) 은 3.15 ppm, N-acetyl-L-aspartate (NAA)는 2.0 ppm과 2.45- 2.7 ppm, creatinine (Cr)은 3.0 ppm과 3.9 ppm, 그리고 gluta- mine 또는 glutamate (Glx)는 2.15-2.45 ppm에 흡수 스펙트럼 이 위치한다. 간성 뇌증 환자는 건강인에 비해서 각 대사물 질의 creatinine에 대한 상대 농도비를 측정할 때 MI/Cr, Cho/

Cr은 유의한 감소를 보이지만, NAA/Cr은 크게 변화가 없다.

그런데 이번 증례의 경우처럼 메트로니다졸에 의해 유발된 뇌증의 경우는 특징적으로 간성 뇌증 환자에서 보이지 않는 젖산의 이중 흡수띠가 1.33 ppm 부위에서 관찰된다.16,17 이 번 증례의 환자들은 메트로니다졸 투여를 중단한 후 시행한 추적 MRI에서 이전의 고신호 강도를 보이던 병변부위는 거 의 소실되었다. 따라서 이는 수초 탈락보다는 신경 축삭의 부종에 의한 급성 증상 때문이라고 추측되며, 자기공명분광 검사에서 1.33 ppm 부위에서 보이던 흡수띠도 사라지고 임 상 증상 또한 호전되었다.7,10-15

감별 진단으로는 베르니케 뇌병증과 Marchiafava-Bignami 병 등이 있다.쥐를 이용한 동물실험에서는 소뇌 및 뇌간에 서의 조직 소견이 베르니케 뇌병증과 유사하지만, 베르니케 뇌병증의 경우는 영상검사 결과 주로 중뇌와 간뇌 부위에 분포하며, Marchiafava-Bignami병은 알콜 중독자와 영양실조 환자의 경우 뇌량 부위에 수초탈락과 축삭의 소실이 있으며 소뇌, 백질부, 회백질부 및 뇌교 부위에 위축이 동반된 다.18-20

메트로니다졸 유발 뇌증은 일단 진단이 되면 사용 중이던 메트로니다졸을 중단한 후에는 증상이 호전되는 가역적인 질환이다. 메트로니다졸을 장기간 사용한 환자 중 이번 증 례처럼 간경변 환자 중에서 간성 혼수를 유발하는 원인을 교정했음에도 불구하고 증상이 호전되지 않거나, 평소의 간 성 혼수 때와 다른 행동 및 신경 증상을 보이는 경우 또는 염증 치료를 위해 메트로니다졸을 장기간 사용한 후 갑자기 신경 증상이 동반되는 경우에 즉시 MRI 및 자기공명분광검 사를 시행해 보는 것이 환자의 진단에 도움이 될 것이다.

MRI에서 특징적으로 양쪽 뇌에 대칭적으로 소뇌의 치아 핵 및 뇌량 등의 부위에서 고신호 강도가 있고, 자기공명분 광검사에서 젖산의 이중 흡수띠를 보이면 메트로니다졸 유 발 뇌증을 진단할 수 있다. 그러나 이 같은 특징적인 영상 검사가 없더라도 메트로니다졸에 의한 뇌증이 의심되는 경 우 약 2-5주 정도 약제 투여를 중단한 후 증상이 호전되는 경우에 치료적인 진단이 가능하며, 특히 메트로니다졸이 간 성 혼수 치료제로 사용되므로 간성 혼수에서 임상 구별이 중요하다.

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수치

Fig.  1.  T2-weighted  images  (A-C)  during  symptom  period  show  high  signal  intensities  in  dentate  nucleus  (A,  arrows),  midbrain  (B,  arrows),  basal  ganglia  (C,  red  arrows)  and  corpus  callosum  (C,  green  arrows)
Fig.  3.  Axial  fluid-attenuated  inversion  recovery  (FLAIR)  images  at  symptom  onset  show  high  signal  intensities  in  dentate  nucleus  (A,  arrows),  midbrain  (B,  arrows)  and  corpus  callosum  (C,  arrows)

참조

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