JKSPEN Vol. 5, No. 2, 2013
62
Received April 4, 2013 Revised July 22, 2013 Accepted July 29, 2013
Correspondence to Hyo Jung Park
Department of Pharmaceutical Services, Samsung Medical Center, 81, Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea
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중환자실 재원 환자에서의 L-alanyl-L-glutamine (디펩티벤주) 투여 후 임상 효과 평가
삼성서울병원 약제부, 1중환자의학과, 2외과
박효정ㆍ박수진ㆍ이영미ㆍ박치민1ㆍ서정민2
Efficacy of Parenteral Nutrition with Intravenous L-alanyl-L-glutamine (Dipeptiven Inj) in Intensive Care Unit Patients
Hyo Jung Park, R.Ph., M.Sc, Su Jin Park, R.Ph., M.Sc, Young Mee Lee, R.Ph., M.Sc, Chi Min Park, M.D., Ph.D.1, Jeong Meen Seo, M.D., Ph.D.2
Departments of Pharmaceutical Services, 1Critical Care Medicine, and 2Surgery, Samsung Medical Center, Seoul, Korea Purpose: Intravenous glutamine may decrease complica- tions arising out of infections, hospital length of stay, and mortality in critically ill patients who require parenteral nu- trition (PN). The aim of this study was to evaluate the ef- fects of administration of L-alanyl-L-glutamine on the clin- ical outcome and serum glutamine concentrations in these patients.
Methods: In a population of critically ill patients who need PN at least for 5 days due to difficulty with oral/tube feeding, selected patients after inclusion were randomized into two groups: a study group (n=3) supplied with L-alan- yl-L-glutamine administration and a control group (n=6) without it. Patients were supplied with 1.5 g/kg/day of amino acids and 20∼25 kcal/kg/day of energy. The study group received target amount of amino acids (1.5 g/kg/day) including 0.5 g/kg/day of L-alanyl-L-glutamine.
The serum glutamine level and clinical outcomes were measured just before and after 4 and 8 days of PN administration.
Results: We could not find out any significant differences of hospital stay, death at hospital, PN-induced complica-
tions, and serum glutamine concentrations between the two groups. In the study group, the number of deaths and intensive care unit (ICU) length of stay were much higher than the control group.
Conclusion: Due to the lack of randomization in this study, the benefits from parenteral glutamine supplement have not been proved. However, it is the first study to measure serum glutamine concentrations of ICU patients in Korea. Further trials are needed to determine the exact effects of parenteral glutamine administration. (JKSPEN 2013;5(2):62-66)
Key Words: Parenteral, Glutamine concentration, Inten- sive care unit
중심 단어: 정맥영양, 글루타민 혈중농도, 중환자
서 론
Glutamine은 체내 유리형 아미노산 중 50% 이상을 차지 하는 아미노산으로 아미노산과 탄수화물 대사 및 생합성 과정에 관여하며 림파구나 장세포와 같이 증식이 빠른 세 포의 성장에 영향을 미치는 것으로 알려졌다.1 동물실험을 통해서 일정 농도 이하의 glutamine 배지에서 세포를 배양 시켰을 때 세포의 성장이 정지하는 것이 확인된 바 있다.2 특히 중환자실의 위중한 상태에서는 glutamine의 체내 요 구량이 합성되는 양보다 갑자기 증가하여 혈중농도가 크게 감소하므로 조건부 필수 아미노산으로 불리며, 중환자에게 는 외부에서 추가로 glutamine을 공급하는 것이 추천된다.3 최근의 연구결과4를 살펴보면 glutamine의 투여가 환자의 재원일수를 단축시키고 감염 또는 대사이상과 같은 부작용 은 감소시켰으나 뚜렷한 임상적 효과의 향상이나 환자의 생존율에 대한 결과는 불확실하였고 glutamine의 혈중농도 와 임상 효과간의 상관관계에 대해서도 자료가 부족한 실 정이다. 또한 한국에서 중환자의 혈중 glutamine 농도를 확 인한 연구는 없다.
본 연구에서는 영양지원팀(Nutrition Support Team)에 협 진을 의뢰한 환자 중 정맥영양수액 공급이 필요한 중환자 실 입원 환자를 대상으로 glutamine 투여 후 혈중농도와 임 상적 효과와의 관련성을 확인하고자 하였다.
대상 및 방법
1. 연구대상
2011년 1월부터 6월까지 내과 계와 외과 계 중환자실에 입실한 환자 중 경구/경관을 통한 영양공급이 어려워 최소 5일 이상 정맥영양수액 공급이 필요한 환자로 하였다.
연구대상의 제외기준은 다음과 같다. 1) Severe obesity:
body mass index≥35, 2) pregnancy, 3) lactation, 4) persistent hemodynamic failure: systolic blood pressure＜80 mmHg, 5) hypertriglyceridemia: triglyceride＞400 mg/dL, 6) head trauma:
Glasgow score＜5 at admission, 7) steroid therapy: ＞0.3 mg/kg/day, 8) immunosuppressive therapy or constitutive im- mune deficiency, 9) human immunodeficiency virus infection, 10) enrollment in another study, 11) life expectancy＜7 days, 12) liver dysfunction, 13) kidney dysfunction.
환자가 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 서면으로 동 의하고, 연구 기간 동안 glutamine 혈중농도검사를 실시하 여, 선정기준 및 제외기준에 적합한 피험자에 한하여 시험 군 또는 대조군에 무작위 배정을 실시하였다.
2. 연구방법
L-alanyl-L-glutamine (디펩티벤주; Fresinius Kabi, Bad Homburg vdH, Germany)을 투여한 시험군과 투여하지 않은 대조군으로 무작위로 나누어 모두 동일한 열량의 중심정맥 용 영양수액을 공급받았다. 목표 영양공급량은 환자 몸무게 를 바탕으로 아미노산 1.5 g/kg/day, 열량 20∼25 kcal/kg/day 로 하였다. 정맥영양수액은 삼성서울병원 약제부에서 조제 하여 공급하였으며 시험군은 아미노산 공급 목표치인 1.5 g/kg/day 중 0.5 g/kg/day의 아미노산을 L-alanyl-L-glutamine 으로 공급하였다. L-alanyl-L-glutamine 내 glutamine 함량은 70%로 glutamine으로 0.35 g/kg/day 투여되었다. 대조군은 시 험군과 동일한 아미노산 양과 열량을 공급하되 아미노산 중 L-alanyl-L-glutamine이 함유되어 있지 않도록 하였다.
디펩티벤주는 보험인정기준에 따라 중심정맥영양이 필 요한 중환자실 입원환자, 무균치료실 입원환자(조혈모세포 이식 환자에 한함)에서 허가사항 범위 내에서 최대 8일까지 요양급여를 인정하므로, 연구 대상기간을 8일로 하였다.
Glutamine 혈중농도는 시험군과 대조군 모두 영양수액 투 여시작 예정 1일째 정맥영양수액 투여 전과 영양수액 투여
후 4일째와 8일째에 정해진 시간에 측정하였다. Glutamine 혈중농도 확인과 함께 해당 날짜에 일반혈액검, 간기능신기 능검, 전해질, 혈당, 중성지방을 확인하였다. 정주용 영양수 액 공급 후 추적 조사하여 병원 입원 기간 동안의 생존율을 확인하였다.
3. 통계 분석
수집된 모든 자료의 값은 백분율(%) 또는 평균±표준편차 로 나타냈다. 대상자 수가 매우 적어 통계분석을 시행하지 않았다.
4. 피험자 보호
본 연구는 피험자의 안전보호에 관한 대책들을 포함한 연 구 계획을 삼성서울병원 윤리심의위원회(Institutional Review Board)로부터 승인(IRB No. 20009-07-080)받았으며 전향적 open-labeled 연구로 피험자 동의를 받아 실시되었다.
5. 검체분석방법
검체분석은 삼성서울병원 내 임상시험센터에 의뢰하여 분석하였다. 검체는 채혈 후 즉시 분석센터로 보내져 3,500 rpm, 약 5분간 원심분리 후 plasma 100 μL 당 20% sulfosali- cylic acid, 25 μL를 분주 후 13,000 rpm, 약 4분간 원심 분리 하여 상층액을 분석 전까지 −70oC에서 보관하였다.5 이후 liquid chromatography/mass spectrometry를 이용하여 분석하 였다.
결 과
연구에 등록된 환자는 모두 14명이었으나 환자 상태 변 화로 정맥영양수액 투여가 중단되거나 중환자실에서 일반 병동으로 이동하여 glutamine 혈중농도를 3회 모두 채혈하 지 못한 경우를 제외하여 L-alanyl-L-glutamine을 투여한 시 험군은 3명, 투여하지 않은 대조군은 6명이었다.
대상환자의 특성은 Table 1에 나타내었다. 연구 대상 총 9명 중 남성(8명)이 많았으며, 평균 연령은 64.0±11.4세, 체 중은 58.5±8.9 kg이었다. 입원 당시의 기저질환은 모두 암으 로 이중 고형암이 8명을 차지하였다. 입원 당시 환자 모두 영양 불량상태였으며 시험군에서는 2명이, 대조군에서는 3 명이 중증 영양불량이었다.
1. 정맥영양수액 공급
목표 영양공급량은 환자 몸무게를 바탕으로 아미노산 1.5 g/kg/day, 열량 20∼25 kcal/kg/day로 하였으나 대조군 6 명의 연구 대상 8일간 정맥영양수액으로 열량 20.8±2.4
Table 1. Characteristics of the patients enrolled in the study
Characteristic Total (n=9) Study group (n=3) Control group (n=6)
Gender Male Female Age (y)
Body weight (kg) Height (cm) SAPS II Day 1 Day 4 Day 7
CliClinical condition Cancer
Nutrition status at ICU admission Severe malnutrition
Moderate malnutrition ICU
Surgical Medical
8 1 64.0±11.4 58.5±8.9 163.3±3.6
42.75±16.50 37.35±16.08 37.13±21.07
9
5 4
7 2
3 0 63.9±10.4 57.6±9.7 164.3±5.9
49.67±3.79 44.33±14.43 49.33±4.93
3
2 1
3 0
5 1 64.3±10.2 59.4±9.5 163.7±4.4
38.60±20.29 33.40±17.10 29.80±24.21
6
3 3
4 2 SAPS II = simplified acute physiology score II; ICU = intensive care unit.
Table 2. Serum glutamine concentrations of patients Patient Serum glutamine concentration (mmol/L)
Day 1 Day 4 Day 8
Control group KHY IHB NKY KJK HTS KSS Mean±SD
Study group PSH YYH KHJ Mean±SD
Drop-out YKH JJY JSY SHS KYJ Mean±SD
Total (mean±SD)
0.36 0.32 0.45 0.40 0.50 0.72 0.46±0.14
0.48 0.46 0.45 0.46±0.01
0.47 0.31 0.40 0.30 2.01 0.70±0.74 0.55±0.44
0.39 0.30 0.46 0.42 0.60 0.62 0.46±0.12
0.70 0.51 0.69 0.63±0.10
0.52±0.14
0.48 0.42 0.56 0.49 0.43 0.60 0.50±0.07
0.60 0.62 0.51 0.57±0.06
0.52±0.07 SD = standard deviation.
kcal/kg/day, 용량 18.1±2.5 mL/kg/day, 탄수화물 2.4±0.3 g/kg/day, 아미노산 1.2±0.2 g/kg/day, 지방 0.8±0.1 g/kg/day 공 급되었다. 시험군에 포함된 3명은 열량 20.8±1.9 kcal/kg/day, 용량 15.6±2.3 mL/kg/day, 탄수화물 2.4±0.3 g/kg/day, 아미노 산 1.3±0.1 g/kg/day, 지방 0.8±0.1 g/kg/day 공급되었다. 시험 군에서 아미노산 공급량 중 0.5 g/kg/day는 L-alanyl-L-gluta- mine으로 공급하였다.
2. Glutamine 혈중농도
Glutamine의 혈중농도는 시험군과 대조군 모두 영양수액 투여시작 예정 1일째 영양수액 투여 전, 영양수액 투여 후 4일째, 8일째에 측정하였다. 예정된 총 3회 농도를 확인한 경우는 시험군 3명과 대조군 6명이었다. 정맥영양수액 투여 시작 전 15명, 환자의 glutamine 혈중농도를 확인하였으나 환자 상태 변화로 정맥영양수액 투여가 중단되거나 중환자 실에서 일반병동으로 이동하여 glutamine 혈중농도를 3회 모 두 채혈하지 못한 경우는 시험군에서 4명, 대조군에서 1명이 었다. 측정된 glutamine 혈중농도 결과는 Table 2와 같다.
3. 임상결과
연구기간 동안 환자들의 simplified acute physiology score II (SAPS II) 변화와 중환자실 재원기간, 총 병원 재원일수, 재원 사망률을 Table 3에 나타냈다.
대상 환자가 적어 통계적 의의를 확인할 수는 없으나 총 병원 재원일수는 대조군과 시험군의 평균이 유사하나, 중
환자실 재원일수와 재원 사망률은 시험군에서 훨씬 컸다.
환자의 위중도를 나타내는 SAPS II는 glutamine 혈중농도 측정 시 함께 산출하였다. SAPS II의 통계적 의의는 확인할
Table 3. Clinical outcomes
Patient Death at hospital LOS SAPS II
Hospital ICU Day 1 Day 4 Day 8
Control group KHY IHB NKY KJK HTS KSS Mean±SD Study group PSH YYH KHJ Mean±SD
Death 1/5
Death Death 2/3
41 22 69 73 20 52 46.17±22.68
45 34 64 47.67±15.18
21 6 4 9 9 51 16.67±17.83
20 34 24 26±7.21
26 16 32 65 54 38.6±20.29
47 54 48 49.67±3.79
29 16 23 39 60 33.4±17.1
36 61 36 44.33±3.79
20 16 20 20 73 29.8±24.21
47 55 46 49.33±4.93 LOS = length of stay; SAPS II = simplified acute physiology score II; ICU = intensive care unit.
수 없으나 대조군의 경우 측정 3회에 걸쳐 점차 감소하는 경향을 보였으나 시험군에서는 중환자실 입원 시와 7일후 에 거의 차이가 없었다.
고 찰
Griffiths 등6은 중환자실 재원 환자 중 정맥영양수액 공급 이 필요한 환자를 대상으로 하여 glutamine 투여군과 비투 여군으로 나누어 생존율을 비교하였다. 각 군에 대하여 동 일한 열량과 단백질을 함유한 영양수액을 공급하는 전향적 무작위 제어 시험을 시행한 결과, glutamine 투여군에서 중 환자실 및 총 병원 재원일수가 50% 감소되고 6개월 생존율 이 향상된 것을 확인하였다.
Goeters 등7은 중환자실 재원일수가 5일 이상으로 예상되 며 정맥영양수액이 필요한 환자에게 탄수화물 3 g/kg/day, 아미노산 1.5 g/kg/day, 지방 1 g/kg/day의 정맥영양수액을 공급하였다. 연구 결과 아미노산의 구성 성분 중 glutamine 0.3 g/kg/day를 9일 이상 투여한 군에서 6개월 생존율이 크 게 증가된 것을 보고하였다.
Déchelotte 등8은 중환자실 재원 환자 중 정맥영양수액 공 급이 필요한 환자를 대상으로 시행한 전향적 무작위 제어 시험에서 동일한 열량과 아미노산을 공급하고 glutamine을 투여한 시험군과 L-alanin과 L-proline을 투여한 대조군을 비 교하였다. 그 결과, glutamine 투여 군에서 감염률과 고혈당 발현율이 현저히 감소한 것을 확인하였다. 이와 같은 연구 결과들과 달리 본 연구에서는 glutamine 투여로 중환자실 재원일수나 총 병원 재원일수에 변화가 있는 것을 확인할 수 없었고 오히려 glutamine 투여군에서 중환자실 재원일수
나 총 병원 재원일수가 더 길어지고 사망률이 더 큰 것이 관찰되었다. 이는 glutamine 투여의 영향보다는 연구대상 환자 수가 적고 대조군과 시험군의 대상환자의 특성이 큰 차이가 있어 시험군에서 입원 첫날 측정된 SAPS II 점수가 대조군보다 훨씬 높았으며 연구 연구기간 동안 감소하지 않아 위중도가 높은 환자군이 시험군에 더욱 많이 포함되 어 연구 대상환자의 무작위 배정에 실패한 것이 주원인으 로 유추된다. 따라서 위중도가 높은 환자가 시험군에 몰리 게 되어 L-alanyl-L-glutamine 공급의 장점을 확인할 수 없었 다. 고혈당은 시험군에서 2명, 대조군에서 1명이 관찰되었 으며 refeeding syndrome은 대조군에서 1명 관찰되어 시험군 과 대조군에서 L-alanyl-L-glutamine 공급으로 인한 부작용 의 차이 역시 확인할 수 없었다.
미국경정맥영양학회(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN)의 성명서에는 정주용 glutamine 투여는 정맥영양 공급이 필요한 중환자에서는 감염 합병증 을 감소시키며 총 병원 재원일수를 줄이고 사망률을 감소 시키므로 glutamine 투여가 유익할 것으로 권고하고 있다.9 본 연구는 진행기간 동안 ASPEN 성명서가 발표되어 윤 리적 문제로 연구가 중단되었다.
연구는 종결되었으나 한국인, 중환자를 대상으로 gluta- mine 혈중농도를 측정한 논문으로 연구 의의가 있다.
Oudemans-van Straaten 등10에 따르면 중환자실 재원환자 에서 입원 당시의 glutamine 혈중농도가 0.42 mmol/L 미만 인 환자군과 이상인 환자군을 비교하였을 때 glutamine 혈 중농도가 농도가 0.42 mmol/L 미만인 환자군에서 연령이 높고 패혈증 환자가 많았으며 병원 치사율이 통계적으로 유의하게 높았다고 한다.
본 연구의 시험군에서는 L-alanyl- L-glutamine 투여 후 혈 중 glutamine 농도가 모두 0.42 mmol/L 이상을 유지한 데 반 하여 대조군 5명에서는 3명이 정맥영양수액 공급시작 후 4일째 혈중 glutamine 농도가 0.42 mmol/L 이하였으나 추가 공급 없이 8일째 glutamine 혈중농도가 0.42 mmol/L 이상을 유지하였다. Glutamine의 혈중농도 변화와 임상 변화와의 상 관관계는 알 수 없으나 추가 공급을 하지 않아도 glutamine 혈중농도를 회복하는 것을 확인한 것은 큰 의의가 있다.
정맥영양수액 투여시작 전 glutamine 혈중농도만 확인 후 연구에서 제외된 5명을 포함한 전체 14명 환자 중 6명의 환 자에서만 측정된 glutamine의 혈중농도가 0.42 mmol/L 이하 였다. 초기 glutamine 혈중농도가 낮았던 6명의 환자 중 중 환자 재실 8일 후까지 glutamine 혈중농도를 확인했던 3명 의 환자 중 2명은 추가적 glutamine 공급 없이 혈중농도를 회복하였다. 이는 급성기 중환자에서의 인위적인 glutamine 투여는 대부분의 환자에서는 과도한 glutamine 공급이 될 수 있다는 것을 시사한다.
최근 Heyland 등11이 1,223명의 중환자에게 정주와 경관 으로 glutamine을 초기에 투여한 결과, 원인은 알 수 없으나 다기관 기능 부전 환자에서 치사율이 크게 증가하고 초기 glutamine 혈중농도의 감소가 관찰되지 않음을 보고하여 본 연구와 유사한 결과를 나타내었다. 따라서 저자들은 정맥 용 glutamine은 다기관 기능 부전이 없고 shock가 없는 환자 에게 0.35 g/kg/day를 PN 투여기간 동안 투여할 것을 권고하 였다.12
Van den Berghe13는 이론적으로 증명되지는 않았으나 초 기 중환자의 낮은 glutamine 농도는 체내 부족한 것이 아니 라 인체가 스트레스에 적응하는 이로운 단계일 수 있다고 조심스럽게 제언하였다.
본 연구는 무작위 배정에는 실패하였으며 한 개의 병원 에서 적은 환자를 대상으로 시행되어 정주용 glutamine 투 여가 중환자의 임상상태를 개선시키는 것을 확인하지 못하 였다. 따라서 정주용 glutamine 투여가 필요한 환자군에 대 한 추가 임상연구가 필요하다.
결 론
환자수 9명으로 정주용 glutamine의 임상 효과를 평가하 기는 어려웠다. 그러나 본 연구를 통해 중환자에서 초기 정 주용 glutamine 투여의 부적절함을 확인할 수 있었다. 또한 본 연구는 국내 최초로 glutamine 혈중농도를 확인했다는
것에 큰 의미가 있다. 혈중 glutamine 농도분석 방법을 토대 로 이후 추가 연구가 향후 가능할 것으로 생각된다.
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