Vol. 7, No. 2, June, 2000
항-RNP 항체가 있는 전신성 경화증 환자에서 Sulindac 투여 후 발생한 담즙울체성 간염과 급성췌장염 1예
아산재단 강릉병원 내과, 진단병리과*, 임상병리과* *
장현규・김연석・정
이훈・박성오・김수희・고이혁・강길현*・김정욱* *─A b s t r a c t─
Sulindac-induced Cholestatic Hepatitis and Acute Pancreatitis in a Patient having Systemic Sclerosis with Anti-RNP Antibody : report of a case
Hyun Kyu Chang, M.D., Yeon Suk Kim, M.D., Hoon Jeong, M.D., Sung Oh Park, M.D., Su Hee Kim, M.D., Hyuk Ko, M.D.,
Gil Hyun Kang, M.D.*, Jeong Uk Kim, M.D.**
Department of Internal Medicine, Department of Diagnostic Pathology*,
Department of Clinical Pathology* *, Asan-foundation Kangnung Hospital, Kangnung, Korea
Sulindac is a commonly used nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It is relatively economical and seems to be less nephrotoxic due to its property of minimal renal prostaglandin inhibition. Although hepatic injury has been infre- quently reported for nearly all NSAIDs currently on the market, sulindac has more commonly been associated with hepatotoxicity. In addition, it has been known that sulindac is the agent to have a definite association with pancreatitis.
We describe a 37-year-old woman who developed cholestatic hepatitis and acute pancreatitis in association with sulindac. This patient met the diagnostic criteria of both mixed connective tissue disease and systemic sclerosis, in which the dis- ease classification needs to be clarified. While being treated with sulindac, close observation and periodic liver function test seem to play an important role.
Key Words : Sulindac, Cholestatic hepatitis, Pancreatitis, Systemic sclerosis, Mixed connective tissue disease
＜접수일 : 2000년 1월 28일, 심사통과일 : 2000년 5월 23일＞
※통신저자 : 장 현 규
강원도 강릉시 사천면 방동리 415
울산의대 강릉병원 류마티스/알레르기 내과
Tel : 033) 610-3122, Fax : 033) 641-8130, E-mail : [email protected]
서 론
S u l i n d a은 신장의 prostaglandin 억제 효과가 적어 신독성이 다른 비스테로이드성 소염제에 비해 적을 수 있으며1 ), 값이 비교적 경제적이어서 임상적 으로 많이 사용되고 있는 약물이다. 그러나 간독성 은 다른 비스테로이드성 소염제 보다 많아서 지금까 지 4 0 0예 이상의 증례가 Food and Drug Admin- s t r a t i o n에 보고되어 있고2 ), 또한 약제 유발성 췌장 염과도 밀접한 관계가 있다고 한다3 ).
복합교원성질환은 루푸스, 다발성근염, 전신성 경 화증 등의 임상적 특징을 가진 질환으로 미분화성 교원성질환(undifferentiated connective tissue d i s o r d e r )이나 중복증후군(overlap syndrome)인 지, 아니면 독립된 질환인지에 대해 아직도 논란이 많다. 저자들은 복합교원성질환의 임상적 특징을 갖 는 전신성 경화증 환자에서 sulindac 투여 후 급성 췌장염과 담즙울체성 간염(cholestatic hepatitis) 이 발생한 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고 하는 바이다.
증 례
환이자 : 강 (여자, 37세) 주이소 : 미만성 복통
현병력 : 1년 전부터 찬 곳에 노출되면 손발이 창 백해지는 레이노 현상과 손이 붓기 시작했으며, 7개 월 전부터는 피부비후와 경화 현상이 손과 팔부터 시작되어 전신으로 진행되었고, 3개월 전부터는 연 하곤란, 운동시 호흡곤란, 그리고 다발성관절통이 발생하여, 본원 내과에 입원하여 복합교원성질환에 서 진행된 전신성 경화증으로 진단받고, pred- nisolone 10㎎/일, nifedifine 서방정 6 0㎎/일, D- penicillamine 750㎎/일, sulindac 400㎎/일, cis- apride 등을 투여 받으면서 퇴원하신 분으로, 투약 후 2주부터 열이 나면서 미만성 복통이 발생하여 다 시 입원하였다. 최근 1년간 9㎏ 가량의 체중감소가 있었고, 광과민성, 피부발진, 그리고 구강궤양 등은 없었다.
과거력 : 음주나 흡연 등은 않는 분으로, 간담도 질환이나 췌장질환의 병력은 없었으며, 기타 특이사
항 없었다.
이학적소견 : 재입원 당시 혈압 1 0 0 / 6 0㎜Hg, 호 흡수 2 0회/분, 맥박수 9 0회/분, 체온 3 7 . 7 C이었 다. 급성병색을 보였고 의식은 명료하였으며, 두경부 진찰상 결막은 창백하지 않았고 공막에는 황달 소견 이 있었다. 흉부진찰에서 양하폐야의 기저부에서 악 설음이 들렸고 심박동은 규칙적이고 심잡음은 들리지 않았다. 복부진찰상 장음은 감소되어 있었고 배꼽 주 위에 압통이 있었으나 반발통은 없었다. 그리고 사지 와 피부진찰상 양 손에 부종이 있었고, 피부비후와 경결이 전신에서 관찰되었으며 손과 팔에 가장 심하 였다. 신경학적 검사에는 특이소견 없었다.
검사실소견 : 1차 입원 당시 혈액검사상 백혈구수 3 4 0 0 /㎣(중성구 71.8%, 임파구 15.1%, 단핵구 11.1%), 혈색소 1 1 . 5 g /㎗, 혈소판수 1 6 2 0 0 0 /㎣, 적혈구 침강속도 1 0 5㎜/hour, C-반응성 단백질 3 . 9
㎎/㎗, 칼슘 8 . 2㎎/㎗, 혈당 8 9㎎/㎗, 크리아티닌 0 . 6㎎/㎗, 콜레스테롤 1 0 9㎎/㎗, 총 단백 8.8 g/㎗, 알부민 2.9 g/㎗, AST 46 IU/L, ALT 37 IU/L, 총 빌리루빈 0 . 3㎎/㎗, creatine kinase 469 IU/L, LDH 526 IU/L이었고, 혈액응고검사와 소 변검사상 특이사항 없었다. 면역검사상 류마티스 인 자 음성, HBs 항원 음성, HBs 항체 음성, VDRL 음성, 루푸스 항응고인자 음성, IgG/IgM 항 c a r d i- olipin 항체 음성, 항중성구세포질항체( a n t i n e u- trophil cytoplasmic antibody) 음성, C3 94.1㎎/
㎗, C4 12.2㎎/㎗, 항핵항체 양성(1:2560 speck- led), 항-RNP 항체 양성, 항-Sm 항체 음성, 항- SSA 항체 음성, 항-SSB 항체 음성, 항-Scl-70 음 성, 항-ds DNA 항체 9 . 9 I U /㎖(정상범위: 0-7 IU/
㎖)이었고 혈청 단백전기영동상 다클론 감마글로불린 장애의 소견을 보여주었다. 심전도 검사는 정상이었 고, 위식도 역류 주사(gastroesophageal reflux s c a n )상 역류소견이 관찰되고 식도 하단부의 운동이 감소되어 있었다. 폐기능 검사상 FVC 2.97liter (85%), FEV1 2.67liter(97%)로 정상이었고, 폐확 산능(diffusion capacity)도 정상이었다. 심초음파 검사에서 약간의 좌심실 비대외에는 특이소견 없었 다. 또한 근전도와 신경전도검사상 염증성 근장애의 소견은 없었다. 그리고 재입원 당시 혈액검사상 백혈 구수 3 5 0 0 /㎣, 혈색소 1 2 . 3 g /㎗, 혈소판수 1 3 9 0 0 0 /
㎣, 적혈구 침강속도 4 9㎜/hour, C-반응성 단백질
2 . 2㎎/㎗, 총 단백 7 . 6 g /㎗, 알부민 2 . 7 g /㎗, 칼슘 8 . 3㎎/㎗, AST 136IU/L, ALT 278IU/L, 총 빌 리루빈 4 . 4㎎/㎗, 직접빌리루빈 3 . 3㎎/㎗, alkaline phosphatase 865IU/L, γ- g l u t a m y l t r a n s p e p t i- dase 126IU/L, 중성지방 1 9 0㎎/㎗, creatine kinase 433U/L, LDH 878U/L, amylase 2896U/L, lipase 1149 U/L이었으며, 항 HCV 항 체 음성, IgM HBc 항체 음성, IgG HBc 항체 양 성, IgM HAV 항체 음성이었다. 그리고 혈액응고 검사와 소변검사는 정상이었다. 또한 동맥혈 가스 분 석상 PH 7.47, PCO2 3 7 . 3㎜Hg, PO2 8 1 . 6㎜H g , 산소포화도 9 6 . 7 %이었다.
방사선적 소견 : 단순 흉부방사선사진에 양하폐야 의 기저부에 섬유망상침윤이 관찰되고, 단순 복부방 사선사진상 횡행 결장부위에 부분 장폐쇄 소견이 있 었다. 흉부의 고해상도단층촬영에서는 양하폐야의 기 저부에 약간의 honeycomb 변화가 관찰되었으나 간 유리 모양( g r o u n d - g l a s s )의 침윤은 없었다. 또한 복 부 단층촬영에서는 췌장의 미만성 종대가 관찰되었으 나 담도의 확장은 관찰되지 않았다(그림 1 ) .
내시경검사 소견 : 내시경적 역행성 췌담도촬영상 담도와 췌장관은 정상이었다.
조직검사 소견 : 중심정맥 주변의 간세포에 담즙울 체가 많이 관찰되고(그림 2), 소수의 호산구 침윤이 있는 경도의 간소엽 염증 소견을 보여주었다(그림 3 ) . 임상경과 : 약제에 의한 급성췌장염과 담즙울체성 간염이 의심되어 s u l i n d a c과 D - p e n i c i l l a m i n e을 중단하고 보전적 치료 4 8시간내 복통이 사라지고, 열도 떨어졌으며, 1주 후 혈청 amylase 178U/L,
lipase 62U/L, creatine kinase 210IU/L, LDH 5 8 5 I U / L로 감소하였으나, 점차 황달이 심해져 내원 2주 후에는 총 빌리루빈이 1 4 . 1㎎/㎗까지 증가되었 다가 그 후 4 . 7㎎/㎗로 감소되었으며, 피부 경화증 이 최근 급격히 진행되는 상태이고, D-penicil- l a m i n e은 급성췌장염과 담즙울체성간염의 원인이 아니라고 사료되어 D - p e n i c i l l a m i n e을 추가하여 퇴 원하였다. 현재 prednisolone 10㎎/일, D-penicil- lamine 750㎎/일, nifedifine 서방정 6 0㎎/일, cisapride 등을 사용하면서 외래추적 중이며, 총 빌 리루빈은 1 . 1㎎/㎗로 정상화 되었다.
Fig. 1. Abdominal computerized tomogram shows diffuse pancreatic enlargement.
Fig. 2. Note brown discoloration due to bile stasis in the hepatic parenchymal cells around the terminal hepatic vein (×100, H&E stain).
Fig. 3. A few eosinophils noted in the sinusoidal space in the right upper quadrant of the photograph. Note focal lobular necrosis (arrow) on the left a little of the center (×400, H&E stain).
고 찰
비스테로이드성 소염제로 인한 간손상은 흔히 일 어나지는 않지만 현재 시판되는 대부분의 약제에서 일어날 수 있으며 특히 sulindac, diclofenac, aspirin 등에서 많이 보고되고 있다. 간손상의 유형 은 담즙울체부터 심한 간세포 손상까지 다양한데, 담즙분비의 장애로 인한 답즙울체는 b e n o x a p r o f e n 과 nabumetone 등에 의해 야기될 수 있고, 빌리루 빈과 alkaline phosphatase가 많이 증가 되나 a m i n o t r a n s f e r a s e s의 상승은 경미하다. 간세포 손 상의 경우에는 현저한 a m i n o t r a n s f e r a s e s의 상승 을 일으키나, alkaline phosphatase와 빌리루빈의 증가는 경미하며, indomethacin, aspirin, d i c l o f e n a c과 ibuprofen 등과 관계가 있다. 또한 sulindac, piroxicam, naproxen, 과 p h e n y l b u- tazone 등은 담즙울체와 간세포 손상을 같이 일으킬 수 있는 약물로서, 빌리루빈, alkaline phos- phatase, 그리고 a m i n o t r a n s f e r a s e s가 동시에 증 가하는 것으로 알려져 있다4 ). 약제에 의한 간손상의 진단은 의심되는 약물을 재투여하여 반응을 보는 것 이 확실한 방법이나 심한 부작용이 초래될 수 있어 현실적으로 어려우며, 약 투여 후 증상과의 연관성, 다른 간손상 원인의 배제, 약제 과민반응에 대한 간 이외의 증상, 간조직 검사소견 등 간접적인 방법으 로도 진단이 가능하다고 한다5 ).
W a l t e r는 비스테로이드성 소염제에 의한 간손상 은 약제를 사용한 인구 1 0 0 0 0명 당 1명에서 발생하 며, sulindac 만이 다른 비스테로이드성 소염제에 비해 간손상의 빈도가 5 ~ 1 0배 높고, 다른 비스테로 이드성 소염제 간에는 차이가 없다고 하였다6 ). S u l i n d a c에 의한 간손상은 특이질 반응( i d i o s y n- cratic reaction)으로 오며, 약 투여 후 언제라도 발 생할 수 있다고 한다. 발열이나 피부발진 등이 동반 될 수 있고 약 투여를 중단하면 대부분 회복된다2 , 4 ). 본 증례는 약 투여 2주 후 증상이 나타나고 의심되는 약제를 중단한 후 간손상이 서서히 회복되었으며, 발 열 등 전신증상이 동반되었고, 내시경적 역행성 췌담 도촬영과 복부 단층촬영에서 담도폐쇄성병변 등 간손 상에 대한 간외요인이 발견되지 않았으며, 급성 바이 러스 감염에 대한 검사소견이 모두 음성이었고, 간
조직검사상 담즙울체와 소수의 호산구가 침윤된 경도 의 간소엽 염증 소견을 보여 약제와 관련된 간손상으 로 진단하였다. 본 증례에 투여된 D - p e n i c i l l a m i n e 도 담즙울체를 유발할 수 있다고 보고되었으나7 ), s u l i n d a c에 비해 훨씬 적은 빈도로 보고되었고, 간 손상의 회복기에 D - p e n i c i l l a m i n e을 재투여 하였으 나 간기능이 회복되었으며, 급성췌장염이 동반된 점 으로 미루어 s u l i n d a c에 의한 간손상으로 사료되며, 빌리루빈, alkaline phosphatase와 a m i n o t r a n s- f e r a s e s가 같이 증가되었고, 간조직 검사소견 등도 s u l i n d a c에 의한 간손상과 부합되었다.
약제에 의한 췌장염의 기전으로는 췌장관의 협착, 면역억제, 세포독성, 삼투압에 의한 손상, 세동맥 혈 전 및 간손상 등이 관여한다고 하며, 췌장염과 가장 밀접한 관계가 있다고 알려져 있는 약제로는 asparaginase, azathioiprine, didanosine, estrogen, furosemide, mercaptopurine, pen- tamidine, sulfonamide, sulindac, tetracy- cline, thiazide와 valproic acid 등이 있다3 ). S u l i n d a c에 의한 췌장염은 일반적으로 약 투여 2주 내지 9개월 사이에 주로 발생하며, 여러 증례들이 보고되어 있고8 - 1 1 ), 담석에 의한 췌장염과 유사한 증 상을 유발한 증례도 보고 되었다8 ). 본 증례에서는 sulindac 투여 2주 후 췌장염이 발생하였고, sulin- d a c의 투여를 중단하고 2일내 복통 등 췌장염의 증 상이 소실되었으며, 췌장염의 다른 원인이 배제되어 s u l i n d a c에 의해 유발된 췌장염으로 사료된다. 또한 본 증례 처럼 sulindac 투여 후 급성췌장염과 간손 상이 동시에 발생한 예도 이미 보고되었다9 ).
복합교원성질환은 루푸스, 전신성 경화증, 다발성 근염 및 류마티스관절염의 임상적 특징이 있는 질환 으로, 고역가의 speckled 유형 항핵항체와 항 U 1 RNP 항체 등의 혈청학적 특징을 갖는다. 복합교원 성질환이 독립된 질환인지 미분화성 교원성질환인지 에 대하여 아직도 논란이 있는데1 2 , 1 3 ), 본 증례는 1:2560 speckled 유형의 항핵항체와 항 RNP 항체 등의 혈청학적 소견이 있으면서, 혈구응집반응으로 항 RNP 항체를 정량화 하지 않은 것을 제외하고는 A l a r c o n - S e g o v i a의 복합교원성질환 진단기준1 4 )을 만족하며, 또한 양손, 팔 및 전신에 피부비후와 경결 이 있어 전신성 경화증의 분류기준1 5 )도 충족하는 증 례이어서, 저자들은 복합교원성질환에서 전신성 경
화증으로 진행된 것으로 간주하였고, 항 d s - D N A 항체가 9 . 9 I U /㎖로 일시적으로 약간 증가되었다가, 추적검사에서는 정상범위로 감소하여 루푸스라고 진 단할 수는 없었다.
본 증례가 복합교원성질환에서 전신성 경화증으로 진행된 것인지, 복합교원성질환이면서 전신성 경화 증의 임상증상이 더 특징적으로 나타난 것인지에 대 해 더 많은 연구가 필요하리라고 사료되며, sulin- d a c은 비교적 신독성이 적은 편이고, 경제적인 약제 이나 간독성이 다른 비스테로이드성 소염제에 비해 많고, 급성췌장염을 유발할 수 있어, 사용하는 경우 에는 주기적인 간기능 검사와 세심한 환자 관찰이 필요하다고 사료된다.
요 약
저자들은 복합교원성질환에서 전신성 경화증으로 진행되었다고 추정되는 3 7세 여자 환자에서, sulin- dac 투여 후 담즙울체성 간염과 급성췌장염이 발생한 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
R E F E R E N C E S
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