Vol. 7, No. 1, March, 2000
자가면역질환에서의 Mye l o a b l a t i v e 치료 및 자가조혈모세포이식의 역할
한양대학교 의과대학 내과학교실
안이명이주
─A b s t r a c t─
The Evolving Role of Myeloablative Chemotherapy with Stem Cell Transplantation for the Treatment of Autoimmune Disease
Myung-Ju Ahn, M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, Hanyang University Hanyang University Kuri Hospital, Kuri, Korea
High-dose cytotoxic therapy followed by autologous stem cell transplantation has been proposed as a novel treatment modality for severe autoimmune disease.
The rationale of autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases has been based on the autoimmune animal models that marked improvement or complete eradication of autoimmune disease after syngeneic marrow transplanta- tion. In addition, several clinical data showed that allogeneic marrow transplan- tation has been reported to eradicate concurrent autoimmune disease, suggesting that high-dose cytotoxic therapy may be sufficient to eradicate autoaggressive lymphocytes. Peripheral blood stem cell transplantation is widely used compared to bone marrow transplantation due to rapid marrow recovery and less treat- ment-related mortality. Recently, immunoablative high-dose cytotoxic therapy without stem-cell rescue also can induce complete remission in patients with refractory, severe autoimmune disease. Although several clinical data of autolo-
※통신저자 : 안 명 주
경기도 구리시 교문동 249-1
한양대학교 의과대학 구리병원 내과학교실
Tel : 0346) 560-2236, Fax : 0346) 553-7369, E-mail : ahnmj@email.hanyang.ac.kr
서 론
류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 전신성 경 피증을 비롯한 류마티스 영역에서의 자가면역질환들 은 그 임상상이 경한 경우부터 치명적으로 매우 다 양하다. 류마티스 관절염의 경우 대부분의 환자들은 D M A R D s로 조절이 가능하지만 일부의 환자들에서 는 재발하거나 치료불능인 경우를 흔히 경험하곤 한
다1 - 3 ). 전신성 홍반성 낭창의 경우 전반적인 1 0년 사
망률은 1 0 %미만으로 보고되고 있으나, 혈액학적 이 상을 동반한 예후가 불량한 환자들은 사망률이 높게 보고되고 있으며, 전신성 경피증의 경우는 내부 장 기로의 침범이 많아서 치료에 대한 반응이 기대에 미치지 못하고 있다4 - 6 ). 최근 이들 치료불응성 및 재 발을 반복하는 심한 자가면역질환의 치료에 m y e- loablative 항암요법 및 자가조혈모세포이식( a u t o l- ogous hematopoietic stem cell transplanta- t i o n )이 새로운 치료방법으로 등장하여 구미 및 유 럽에서 많이 시행되고 있어 European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) 및 European League Against Rheumatism ( E U L A R )의 보고에 의하면 1 9 9 9년 7월까지 1 7 5명 의 환자들이 등록되어 있다고 한다7 ). 여러 형태의 자가면역질환에서 자가조혈모세포이식술의 전반적인 개요에 대해 알아보고자 한다.
본 론
1. 자가면역질환에서 조혈모세포이식술 도입의 배경 자가면역질환에서의 조혈모세포이식의 배경은 동 물실험을 통한 관찰을 통해 이루어졌다. 실험적동물
모델에서 동종골수이식이 여러 다양한 자가면역질환 을 완치시켰다는 보고가 있었다8 - 1 0 ). 그 후 인간을 대 상으로 관찰한 바 류마티스 관절염을 앓고 있던 재 생불량성 빈혈 환자에게 동종골수이식을 시행한 후 기존에 가지고 있던 류마티스 관절염이 임상적 관해 를 가지고 왔다는 보고들이 있었다1 1 - 1 4 ). 이러한 동물 및 사람을 대상으로 하는 관찰을 통해 골수이식이 자가면역질환의 치료로서 이용될 수 있다는 근거를 제시하게 되었다. 그러나 동종골수이식은 조직적합 항원이 맞는 골수공여자가 있어야 하며, 이식을 위 한 치료약제의 독성으로 인한 합병증이 많아 치료관 련 사망률이 높을 뿐 아니라 가장 심각한 합병증으 로 이식편대숙주병(graft versus host disease:
G V H D )을 유발하기 때문에 암환자가 아닌 자가면 역질환에서 적용하는데는 현실적으로 제한점이 많 다. 이러한 문제점을 극복하기 위해 자가조혈모세포 이식이 등장하였다1 5 - 2 0 )
.
2 .자가면역질환에서의 자가조혈모세포이식 자가조혈모세포이식이란 환자에게서 조혈모세포를 채취하여 냉동보관하였다가 항암제 투여 후 재주입하 는 시술로 고용량의 항암제 사용으로 인한 정상 혈액 세포의 손상을 막기 위한 시술로 3 0여년 전 자가골 수이식으로부터 발전되어 왔다. 즉, 항암제의 용량을 최대로 하여 그 효과를 극대화시키는 반면, 이로 인 한 골수기능의 악화를 극복할 수 있는 시도이다. 과 거에는 조혈모세포의 근원으로 자가골수를 이용하였 으나 최근에는 자동성분 혈액분석기의 발달로 말초혈 액내의 조혈모세포의 채취가 가능하여지고 여러가지 장점이 있어 이의 사용이 널리 이용되고 있다. 자가 조혈모세포이식은 이미 혈액종양분야에서 세계적으 로 널리 시행되는 시술중의 하나로 알려져 있다.
gous stem transplantation can achieve durable remission in severe autoimmune disease, long-term efficacy has not been fully determined yet. Further studies are needed to assess the exact role of stem cell transplantation in the treatment of severe autoimmune disease through well-designed clinical trials.
Key Words: High-dose cytotoxic, Autoimmune
먼저 말초조혈모세포는 자가골수이식에 비해 세포 의 채취에 있어서 전신마취가 필요없으며 골수천자 로 인한 합병증이 없다. 또한 여러가지 이유로 골수 천자가 어려운 환자에게서도 채취가 가능하다. 더구 나 여러 보고에 의하면 자가골수이식보다 골수기능 이나 면역기능의 회복속도가 빠르다는 장점을 가지 고 있다. 또한 자가조혈모세포이식은 동종골수이식 과는 달리 이식편대숙주병(graft versus host dis- ease: GVHD)등의 합병증이 없어 6 0 ~ 7 0대의 연 령층에서도 시행이 가능하고 치료로 인한 사망률은 대개 3~5% 정도밖에 되지 않는다. 이러한 이유로 최근에는 조혈모세포의 근원으로 골수보다는 말초혈 액조혈모세포를 더 많이 사용하고 있다. 자가면역질 환에서 말초혈액 조혈모세포이식의 과학적 근거는 고용량의 항암제를 이용하여 myeloablation 및 i m m u n o a b l a t i o n를 유도하여 autoreactive lym- p h o c y t e에 최대한 d a m a g e를 준 후 조혈모세포를 주입하여 새로운 면역을 형성하려는 것이다2 1 ).
3. 자가조혈모세포의 채취와 T-cell depletion 조혈모세포는 정상인의 말초혈액에서는 거의 발견 되지 않는다. 골수내의 조혈모세포를 말초혈액으로 이동시키는 과정을 mobilization (가동화)이라 하며 이를 위해서는 항암제투여, 항암제와 G-CSF (gran- ulocyte-colony stimulating factor), G-CSF등이 사용되나 현재는 항암제( c y c l o p h o s p h a m i d e )와 G - C S F가 가장 널리 사용된다. 항암제투여후 백혈구가 회복되는 시점에서 약 1 0 0 0 /㎣가 되면 자동성분혈액 분석기 예를 들면, CS-3000, Hemonetics, Cobe S p e c t r a등을 이용하여 단핵구세포( m o n o n u c l e a r c e l l )만 분리하고 나머지 혈액성분은 환자에게 모두 되돌려 준다. 얻어진 말초조혈모세포내에는 T lym- p h o c y t e가 많이 존재하는데 과거 조작하지 않은 말 초조혈모세포를 그대로 주입시 자가면역질환의 재발 이 빨리 일어난다는 보고2 1 )가 있어 현재는 채취한 조 혈모세포로부터 T lymphocyte를 분리하는 방법을 사용하고 있다. T lymphocyte를 분리하기 위해서 가장 많이 사용되는 방법은 CD34 항체를 이용한 positive selection을 사용하며 C l i n i m a xⓇ나 I s o l e xⓇ 등을 이용한다. 대개 C D 3 4＋ 세포의 y i e l d는 장치마
다 차이가 있으나 6 0 ~ 8 0 %로 알려져 있다. 이식에 필요한 세포의 수는 2 ~ 3일간의 채취를 하여 각각 단 핵구(mononuclear cell)로는 2－4×1 08/㎏, 조혈모 세포는( C D 3 4＋ cell) 2－4×1 06/㎏를 얻게되면 이를 냉동보관하게 된다. 조혈모세포를 냉동시에는 세포내 ice crystal의 생성과 세포질내 용질농도가 상승하는 것을 최소화하여야만 세포손상을 막을 수 있다. 세포 의 손상을 방지하기 위해 D M S O를 1 0 %에 맞추어 혼합하고 적당한 m e d i a를 넣어 자동냉동장치를 이용 하여 영하 9 0도까지 얼린 후 영하 1 9 0도의 액체질소 에 보관한다. 이 상태에서는 약 1 0년도 보관이 가능 하다.
4. 자가조혈모세포이식전 고용량항암요법
자가면역질환의 자가조혈모세포이식을 위한 전처치 로 일반적으로 가장 많이 사용되는 약제는 c y c l o p h o s- phamide 200㎎/㎏를 4일간에 걸쳐 정맥주사하고 ATG(antithymocyte globulin)을 3 0㎎/㎏를 3일간 정맥주사한다2 3 ). 이때 c y c l o p h o s p h a m i d e로 인한 방 광의 합병증을 예방하기 위해 m e s n a ( m e r c a p- t o e t h a n o l s u l f o n a t e )를 함께 투여하게 되며 생리식염 수를 이용하여 시간당 2 0 0㎖의 소변이 유지되도록 주 사한다. 보조적 치료로 예방적 경구용 항생제를 사용 하기도 한다.
5. 조혈모세포의 주입과 조혈기능의 회복
고용량 항암제를 투여한 후 보관했던 조혈모세포 는 투여된 약이 배설되는 시간 즉 2 4 ~ 4 8시간후에 투여한다. 조혈모세포의 주입은 저장시와는 다르게 영하 1 9 0도에 저장되어 있던 조혈모세포를 꺼내어 ice box에 옮긴 후 병실에서 미리 4 0도로 조절된 water bath에 넣어 약 1분에 걸쳐 재빨리 녹여 환 자에게 중심정맥관(central line)을 통해 바로 주입 하며 주입하는 시간은 각 b a g마다 5분이상 넘지 않 게 한다. 이는 가능한 세포의 손상을 막기위함이다.
주입시에는 환자에게 미리 antihistamine, steroid 등을 주입하여 전처치하나 대개는 주입시 부작용은 없으며 가끔씩 오한, 오심, 구토, 혈색소뇨등이 있을 수 있으나 큰 문제를 일으키지는 않는다. 이렇게 주 입된 조혈모세포는 골수로 이동되어 C D 3 4＋ 세포가
성장 분화하여 골수기능을 회복시키게 된다. 최근에 는 조혈촉진제인 G-CSF, GM-CSF등이 개발되어 함께 투입시 더욱 빠른 조혈기능의 회복을 기대할 수 있다. 자가골수이식과 비교할때 대개 백혈구가
＞5 0 0 /㎣되는 기간은 7 ~ 1 0일 정도이므로 감염의 기회가 줄어들고 혈소판이 ＞2 0 , 0 0 0 /㎣으로 지속되 는 기간은 1 0 ~ 1 4일 사이로 수혈의 횟수가 골수이식 보다 줄어 빠른 골수기능의 회복을 기대할 수 있다.
6. 각 질환별 자가조혈모세포이식술
전자에서도 언급하였듯이 자가면역질환을 위한 자 가조혈모세포이식환자가 1 9 9 9년 7월까지 1 7 5명이 등록되어 있다7 ). 표 1에서 나타난 것처럼 주로 적응 증이 되는 질환으로는 성인에서는 전신성 경피증, 자가면역 폐고혈압, 류마티스 관절염, 전신성 홍반 성 낭창, antiphospholipid syndrome등이며 가장 많이 시행된 질환은 다발성 경피증, 전신성 경피증, juvenile 류마티스 관절염, 류마티스 관절염, 및 전 신성 홍반성 낭창순이다(표 2 ) .
1) 류마티스 관절염에서의 자가조혈모세포이식 류마티스 관절염은 최근에는 질병 초기에 D M A R D s를 투여함으로써 합병증을 최대한으로 줄 일 수 있게 되었다. 그러나 이 질환의 임상양상은 다 양하여 일부의 환자에서는 재발이 반복되거나 치료 에 반응하지 않는데, 이들 환자에게 자가조혈모세포 이식이 적응이 될 수 있다. 그러나 아직도 이 질환에 대한 자가조혈모세포이식의 확실한 적응증은 확립되 어 있지 않다. Burt 등2 3 )은 4명의 치료불응성 환자 에서 시행한 바 4명중 2명의 환자에서 각각 9, 20개 월의 관해유지가 관찰되었다고 보고하여 매우 고무 적인 결과를 보였다.
2) 전신성 홍반성 낭창
전신성 홍반성 낭창은 주로 자가항체와 면역복합 체가 원인이 되어 일어나는 질환으로 알려져 있으나 그외에도 환경적 요인, 유전적 소인등도 이 질환의 비정상적인 면역반응을 일으키는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근 Karussis 등2 4 )이 전 신성 홍반성 낭창의 쥐에게 고용량의 항암제와 전신 방사선 조사후에 syngeneic mouse로부터 채취한 골수에서 T lymphocyte를 제거하고 주입한 결과 기존의 질환의 호전과 함께 생존율을 증가시켰다는 보고로 이 질환에서의 자가조혈모세포이식의 이론적 근거를 제시하였다. 그후 Marmont 등2 5 )에 의해 자 가조혈모세포이식이 전신성 홍반성 낭창 환자에게서 처음으로 시행되었고 이식후 A N A가 음성으로 변했 다고 보고한 이래 현재까지 많은 예가 보고되고 있 으며 임상적 관해와 함께 기존의 자가항체들이 음성 Table 1. Recommended rheumatic disease candi-
dates for high-dose immunosuppressive t h e r a p y
D i s e a s e Age group
Systemic sclerosis A d u l t＋p e d i a t r i c Autoimmune pulmonary
h y p e r t e n s i o n A d u l t Necrotizing vasculitis A d u l t Rheumatoid arthritis A d u l t Systemic lupus erythematosus A d u l t Antiphospholipid syndrome A d u l t Severe uncontrollable
c r y o g l o b u l i n e m i a A d u l t Severe dermatomyositis P e d i a t r i c
* From consensus report of First International Symposium on Hematopoietic Stem Cell Therapy in Autoimmune Diseases7 )
Table 2. High-dose immunosuppressive therapy for severe autoimmune disease
D i s e a s e Number of transplants
Multiple sclerosis 5 8
Systemic sclerosis 3 8
Juvenile rheumatoid arthritis 2 0 Rheumatoid arthritis 1 9 Systemic lupus erythematosus 1 5
O t h e r s 2 5
T o t a l 1 7 5
* Data as of July 1999 reported to the European Group of Blood and Marrow Transplantation- European League Against Rheumatism Autoim- mune Data Registry7 )
으로 변하였다고 보고하고 있으나 아직 추적 기간은 짧은 실정이다2 6 - 2 8 )
. Hahn 등1 8 )은 전신성 홍반성 낭 창 환자중 생명을 위협할 만한 질환이 있거나 3개월 이상 면역억제제로도 조절이 안 되는 환자에서 자가 조혈모세포이식을 견딜 수 있을 만큼 각 장기의 기 능이 유지되는 경우에 이 시술을 시도할 것을 주장 하고 있다.
3) 전신성 경피증
전신성 경피증은 아직까지 확실한 원인은 알려져 있지 않으나 자가면역질환으로 생각되어 지고 있으 며 피부의 섬유화와 폐를 비롯한 내부 장기의 점진 적 섬유화를 특징으로 하는 질환으로 일단 폐에 침 범하게 되면 치명적인 질환이다. 더구나 현재까지 이 질환에 대한 효과적인 치료가 없는 상황에서 자 가조혈모세포이식은 중요한 의미를 가진다. 표2에서 도 알 수 있듯이 전세계적으로 가장 많이 자가조혈 모세포이식이 행해지고 있다. 최근에는 이 질환에 한하여 환자선정기준이 Clements 등1 9 )에 의해 기준 이 마련되어 있으며 질병의 이환기간이 3년 미만이 고 modified Rodnam skin score가 2 0이상이며 폐, 신장, 심장등의 1개 이상의 내부장기의 침범이 있으나 아주 심한 장애가 있는 경우는 제외하였다.
Martini 등2 9 )은 1 2세 환자에서 자가조혈모세포이식 후 2년까지도 질환이 임상적 관해가 유지되었다고 보고하였다.
7. High-dose cyclophosphamide without stem cell transplantation
최근에 Brodsky 등3 0 - 3 2 )
은 조혈모세포이식없이 고용 량의 c y c l o p h o s p h a m i d e ( 2 0 0㎎/㎏)만을 정맥투여하 여도 재생불량성 빈혈을 비롯한 자가면역용혈성 빈혈, 전신성 홍반성 낭창, 및 류마티스 관절염 환자에게서 큰 부작용없이 투여가 가능하였고 총 8명의 환자중 5 명에서는 3 ~ 2 1개월간 완전관해, 2명에서는 1 4 ~ 1 9개 월간 부분 관해를 유지할 수 있다고 보고하여 조혈모 세포의 투여없이 고용량의 c y c l o p h o s p h a m i d e의 사 용이 새로운 치료로 둥장하였다. Brodsky는 고용량 의 c y c l o p h o s p h a m i d e만으로도 a u t o a g g r e s s i v e l y m p h o c y t e를 없앨 수 있기에 충분하며 자가조혈모
세포의 주입시 자신의 autoaggressive lymphocyte 의 재주입으로 인한 기존의 질환의 재발을 방지할 수 있다는 이론적 근거를 제시하였다. 저자 등3 3 )도 3 4세 의 치료불응성 류마티스 관절염환자에서 조혈모세포이 식없이 고용량의 cyclophosphamide 200㎎/㎏만으로 치료하였는데 ANC(absolute neutrophil count)가 1 0 0 0 /㎣로 회복되는 기간은 불과 1 4일이었으며 혈소 판 감소증은 치료기간중 나타나지 않았다. 환자는 치 료에 잘 견디었고 WHO grade Ⅰ/Ⅱ의 오심 및 구강 염만을 호소하였다. 환자는 수년간 복용해오던 p r e d- nisolone 7.5㎎, hydroxychloroquine 400㎎, bucillamine 200㎎를 중단하여도 일상생활에 문제없 이 지낼 수 있었고 2달 후에 실시한 검사소견상 치료 전과 비교하여 CRP 3.42→ 0 . 4 2㎎/㎗, ESR 56→ 8
㎜/hr, rheumatoid factor 179→ ＜2 0 I U /㎖, 및 Ritchie index 10→ 0로 호전되었다. 아직 추적기간 이 짧아 이 치료의 효과나 합병증에 대해서 결론을 내 리기는 어려우나 B r o d s k y가 보고한 것처럼 심각한 부작용등은 없었고 환자는 이 치료에 매우 잘 견디었 다. 향후 좀 더 많은 환자를 대상으로 임상결과와 장 기간의 추적이 필요하리라 생각되며 기존의 자가조혈 모세포이식과 비교하여 합병증이 적고 치료가 간단하 며 비용도 훨씬 적게 드는 장점이 있다고 하겠다.
결 론
자가면역질환에서의 자가조혈모세포이식은 류마티 스영역에서 새로운 치료방법의 하나로 등장하였다.
그러나 이 치료방법이 일반화 되기 이해서는 아직도 해결해야 할 문제들이 많다. 종양환자와는 달리 치명 적이지 않은 환자들에게 고용량의 항암치료를 함으로 써 이로 인한 장기적인 합병증에 대해서 아직 알려진 바가 없고 자가조혈모세포이식시 치료로 인한 사망률 이 3 ~ 5 %정도로 동종골수이식에 비해 현저히 낮지 만 이를 간과하기는 어렵다. 또한 각 질환마다 이 치 료방법에 대한 환자선정기준이 확실히 마련되어 있지 않으므로 환자선정에 문제점이 있고, 조혈모세포 가 동화를 위해 투여한 c y c l o p h o s p h a m i d e의 효과가 추후 시행한 자가조혈모세포이식시의 이 약제의 효과 를 상쇄시켜 정확한 효과를 판정하기가 어렵다는 점
이다. 또한 자가조혈모세포이식시 투여하는 약제에 대해서도 어떤 약제가 가장 효과적인지에 대해서도 더 많은 연구가 필요하다. 현실적으로는 자가조혈모 세포이식술을 위한 비용도 또 다른 문제로 남아있게 된다. 결국 cost-effective 한 면과 r i s k - b e n e f i t의 양면을 모두 해결해야만 할 것이다. 이를 위해서는 향후 이 분야에 대한 더 많은 임상적 결과와 장기간 의 추적을 통한 결과를 분석함으로써 자가면역질환에 서의 자가조혈모세포이식의 정확한 역할을 규명할 수 있으리라 기대된다.
R E F E R E N C E S
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