약 학 희 지 제 52 권 제 5 호 3 3 1 -3 4 4 (2008) Yakhak Hoeji Vol. 52, No. 5
당 뇨 병 및 골 다 공 증 치 료 제 의 효 율 적 인 신 약 개 발 을 위 한 생 체 표 지 자 및 대 리 결 과 변 수 의 역 할 및 활 용
성수현 •윤 휘 열 • 백인환 • 강 원구* ■장 정윤** • 서 경 원** • 권광일^
충 남 대 학 교 약 학 대 학 임 상 약 학 연 구 실 , * 대 구 가 롤 릭 대 학 교 약 학 대 학 임 상 약 학 연 구 실 ,
« 식 품 의 약 품 안 전 청 기 관 계 용 의 약 품 팀 (Received A p ril 2, 2008; Revised A ugust 23, 2008)
The Role and Application of Biom arkers and Surrogate Endpoints for N ew D rug Developm ent : Focused on Diabetes M ellitus and Osteoporosis
Soo-Hyeon Seong, Hwi-Yeol Yun, In-Hwan Baek, Wonku Kang*, Jung Yun Chang**, Kyung Won Seo** and Kwang-Il Kwon^
College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon 305-764, Korea
"^'College of Pharmacy, Catholic University of Daegu, Kyungbuk 712-702, Korea
* ^Gastrointestinal, Urinary and Metabolic Drug Team, Korea Food and Drug Administration, Seoul 122-704, Korea
Abstract — Recently, th e F D A (Food and D ru g A d m in is tra tio n ) o f th e U n ite d States and m an y advanced co u n trie s re m a rk biom arkers and surrogate endpoints as a c ritica l path to o l on m odel based d ru g d e velopm ent. E conom ic, technical and social p ro fit on m odel based d ru g developm ent lik e a re d u ctio n o f th e le n g th o f research and d e ve lop m e n t have been achieved.
The re fore w e sum m arize previous studies about b io m a rke rs and su rrogate endpoints and suggest a d e ve lop m e n t d ire c tio n o f therapeutic agents. In diabetes m e llitu s (D M ) and osteoporosis, th e re are rem arkable increases in n u m b e r o f p a tien ts and m ost o f p a tien ts take m edicine d u rin g th e ir w h o le life tim e . For th is reason, m any patients w ith D M and osteoporosis have a tolerance on th e ir m edicine. We expect th a t research and d e ve lop m e n t on b io m a rke rs and surro g a te endpoints w ill co n trib u te to n e w d ru g d e velopm ent on D M and osteoporosis. B io m a rke rs fo r D M are blood levels o f glucose, in su lin , HbA^^, C R I스 alpha-glucosidase, adiponectin and DPP-4. A m o n g these, validated surrogate e n d points fo r D M are blood le ve ls o f g lu cose, in s u lin and H b A j^. B io m a rke rs fo r osteoporosis are B M D , B M C , trab e cu la r vo lu m e , ICTP, D P D , osteocalcin, th e a c tiv ity o f osteoclast and p ro d u ctio n o f osteoblast. T h e validated surrogate endpoints fo r osteoporosis are B M D only. T h is re v ie w sum m arizes all suggested bio m a rke rs and surrogate endpoints in D M and osteoporosis. T h e b io m a rke rs are classified b y drugs, and th e m eth o d o f validation fo r surrogate endpoints is suggested. T h is in fo rm a tio n w o u ld co n trib u te to suggest a dire ctio n o f D M and osteoporosis th e ra p e u tic agent developm ent.
Keywords □ biom arker, surrogate endpoint, diabetes m e llitu s , osteoporosis, c ritic a l path
오늘날신약이 개발되어서 시장에 나오기 까지 걸리는기간 이평균 15년이 소요되고연구, 개발과정에서 소요되는비용이 10억달러에 달하며 비용의 대부분이 제약시장에 채나오기도 전에소실된다. 많은비용으로 전임상실험을진행하지만FDA (Food and Drug Administration) 의 IND(investigational new drug) 승인에통과되는약물은 10% 정도에불 과 하 다 매 년 신
논문에 관한 문의는 저자에게로 (전화) 042-821-5937 (팩스) 042-823-6781 (E-mail) [email protected]
약개발을위한투자 버용은증가하는반면신약의 허가는감소 또는정체하는추세률보이고있다. 임상시험 진행을위해 연구 목적으로허가률받은 IND의경우50% 이상<>1 임상3상게서 시 험실패하여 드롭 아웃(drop out)되는실정이고 이러한현상은 신약개발사업이 저효율, 고비용산업으로되는결정적인 역할 을하고있다? 이러한문제점을해결하기 위한 방안으로연구, 개발(research and development)과정의새로운접근이 요구되고 있다. 그러한노력의 일환으로최근FDA에서는연구, 개발과정 에critical path란개념을도입하여 근거에 기반한 보다 과학적 이고효율적이고생산적인방법 개발에 주력하고있다.^ FDA에
332 성수현 • 윤휘열 • 백인환 • 강원구 • 장정윤 • 서경원 ■ 권핑일
서는보다구체적으로신약 개발과정에 효율성과생산성을동 시에중가시킬수있을만한76개의후보프로젝트를제시했다. 그중중요한 비중을 차지하는 프로젝트가 생체표지자 개발 (biomarker development)이다.*스본중설에서 다루고자 하는생 체표지자(biomarker)의개발은세계적인추세이고톡히 발리데 이션(validation)이용이한 생체표지자의 개발은효과적인 신약 개발에중추적인역할을할수있다.
생체표지자는 일반적인생물학적, 병리학적 과정또는치료시 술에대한약리학적 반응의지표로서 객관적으로측정가능하고 평가될수있는특징이며 대리결과번수(surrogate endpoint)나 임상결과번수(clinical endpoint)와깊은연관성을가진다(Fig. 1)®
대리 결과 번수는 임상결과 번수로대체할수있을만큼 연관 성이 큰생체표지자이고 전염병학적, 치료학적, 병태학적, 또는 다른여러과학적증거에기반을둔임상적이로움, 해로움을에 측할수있을만한생체표지자을의미한다. 임상결과변수는환 자가어떻게 느꺼고반응하고살아있는가률반영해주는특징 또는번수틀의미한다.® 대리결과번수가신약개발에응용하는 데가장유용한생체표지자이다. 그러나현재까지 밝혀진 생체 표지자중대리 결과변수로인정받고있는생체표지xfe 극소 수이며, 앞으로연구가계속적으로이루어져 대리 결과 번수로 인정받을 수있는생체표지자가많이개발되어야한다.
당뇨병과골다공증은대중적인 질병이고동시에 한번진단을 받게되면평생 약을될요로 하는만성질환이다. 그런만큼내성 (tolerance)이생기는경우가많다. 이로인해 같은기전의 약은 내성을가지게되어용량을늘여 줘야하고결국은효눙을얻지 못하는경우가 빈번하다. 따라서 당뇨병과골다공증은 현재 있 는기전파는다른기전의 신약의 개발이필수적이다. 본종설에 서는이러한점에 착안하여 당뇨병과골다공증의 생체표지자와 대리결과번수률조사하였다.
본종설에서는위에서 언급한생체표지자, 대리 결과 변수의 개념을대사성 질환인당뇨병과골다공증에 적용시켜현재까지 발견된 생체표지자, 대리결과번수률정리하였다. 생체표지자와 대리결과변수를당뇨병과골다공증에 직접적용시켜 봄으로서
현재까지의 연구, 개발상황을평가하고앞으로의 연구방향을 설정하는데 도움이 되고자하였으며 1+ 사가서는당뇨병과골다 공증외질병에도생체표지자와대러 결과번수의 연구, 개발이 진행되어야함을인지시키고자한다.
생체표지자(biomarker) 및 대러 결과 변수(surrogate endpoint)
생체표지자(biomarker) 및 대리 결과 변수(surrogate end- point)의선텍
Biomarkers Definition working group(BDWG)에서는생체표 지자와대리결과변수의충체적인영향력평가(global intervention assessment)률위한개념적인모델을제시함으로써 생체표지자 및대러결과 번수롤통한 임상시험 시고려해야할사항에 대 한정보룰주고있다(Fig. 2).^> Fig. 2에의하면 임상결과번수 와역학적, 병태생리학적, 치료학적으로연관을가진 생체표지자 는임상시험에서 효능(efficacy)와득성(toxicity)에대한정보를 제공할수있고, 이러한정보률바탕_으로하식환자군에대한임 상적호견또는악화에대한평가를할수있다. 이렇게얻은데 이터를바탕으로하여충체적인 영향력 평가률 할수있다.« 임 상결과변수와역학적, 병태생리학적, 치료학적으로연관을가 진생체표지자, 죽을바른대리결과번수률선택하는것은매우 중요하다. 대리 결과번수로서 생체표지자가 임상결과변수와 의관계는아래 4가지로분류할수있다(Table I).®
Table I에있는A type& 생체표지자와치료의 정도가상호관 련이없는관계로서 대리결과번수로사용할수없는생체표지 자를 의미한다. 전럽선암의 생체표지자 중 prostate-specific antigen은전럽선암을밝힐수있는유§■한생체표지자이나치료 의정도를표현할수없으므로이에 해당된다. B type은생체표
/ O in ic a i endpoiir&N
IL
Fig. 2 - Relationship of biom arkers and surrogate endpoints and conceptual model fo r therapeutic in te rve n tio n (BDWG).^^
당뇨병 및 골다공중 치료제의 효율적인 신약개발을 위한 생체표지자 및 대러 결파 변수의 역할 및 활용 333
T ab le I - Type o f relationship between biom arker and clinical endpoint
W ell state X
A type
Biomarker
X
Disease
B type W ell state Biomarker Disease
W ell state Biomarker
C type
Disease
Well state Biomarker
D type
U
Disease I : A ffected by in te rv e n tio n
X : N o t affected by in te rv e n tio n U : U nintended e ffe ct o f in te rv e n tio n
지자룰 -S-^H 치료의 정도룰완벽하게 관단할수었는관계로
서가장이상적인생체표지자라고할수있으며 대리결과번수 로사용할수있다. 현재까지 이러한생체표지자는아직 발견되
지않았다. C type은생체표지자가임상걸과번수와는직접적
인관련성이있지만질병의 치료에는직접적으로관련되지 않은 유형이다. 치료의 정도에득럽적으로 영향을주는관계로서 치
료에전적으로영향을주지는못한다2 볼수있다, C type^ 대
리결과번수로서사용할수있으나치료학적 효과에 대한과정 을설명할수없다. 대부분 시험에사용중인 대리결과 번수가
이에 속한다고할수있다. D type은생체표지자에게는유의한
영향을주지만치료의 정도에는유의한영향을주기 힘든관계 로서 대러결과번수로서 생체표지자를사용할수는 없지만실 험적인측면에서의 생체표지자로서 사용가능한 type이다. 심근 경색에따르는부정맥의 생체표지자로서 심실성기외수측이 이 에해당된다.®
위에서 언급한 데로임상시험 및가교시험에사용될수있 는생체표지자의경우 B타입과 C타입으로한정할수있다. 임상 적으로나타날수있는결과의 다양성과임상결파번수꺼리의 상호작용을고려할경우 B타입에 적합한대리결과번수를찾는 것은극히드물것으로예상된다. 그러므로 C타입의생체표지자 개발및선정에중점적인 연구가이루어져야할것이다.®
F D A 및선진국의최근신약개빌의 critical path and Model- based drug development
Critical path - 매년 신약개발을위한투자비용은증가하는
반면신약의허가는감소또는정체하는추세이다. 2 0 0 0년을 전
후로 이러한현상은더욱 가속화되었으며신약물후보군 발굴 단계에비하여신약개발의속도를결정하는단계인전임상및임 상시험을위한비용및기간은더욱더 늘어나고있다. 그러므로
FDA는신약개발 방법의효율성 향상을위해 기존의 경험에 의
존한신약 개발방식을탈피하식 근거에 기반한과학적이고효 율적인신약의 개발(model-based drug development)을위한모 든방법 및도구룰 critical path라명명하고이에 대한 정보 등 을 제공하고있다. '생체표지자 및질병 모델의 개발을통한진 보된유효성, 안전성평가기술의 개발및적용'의 발전 및 적용 을 위한 critical path의도구로서 biomarker, PK/PD modeling 및임상시험 설계 등이 명시 되어 있다.®
Model-based drug development - 앞으로의신약개발파정 에서효#성 확보를위해서는성공적인 임상시험수행 및각개 발단계에서의 시험 성공예측력 확보가반드시 필요하고, 이를 위해서는기존의 신약개발방식과는다른새로운관점의 신약 개발접근이월요하다. 이러한새로운관점의 신약개발과정 중
중요한 부분이 모델 기반학적 신약 개발(model based drug
development)이다. 모델기반학적 신약 개발은 전임상및임상
시험 수행을위해수학적 모델을설정하고설정된 모델을바탕 으로시뮬레이션을통해 예측력을 확보함으로써 신약개발의 결 정과정을보다객관적으로만들어 준다7^ Fig. 3은모델 기반학 적신약개발의 연구흐툼도로서 기존의신약 개발의 방식과는 다르게설정된모델을적국적으로활용하식예측력 확보및시험 디자인의 개발, 시험결과의 해석등에사용하고, 얻어진 결과률 사용하여보다견고한모델을확보함으로써 재임상시험또는다
334 성수현 • 윤휘열 • 백인환 • 강원구 • 장정윤 • 서경원 • 권팡임.
른임상시험에보다많은사전 정보롤제공할수있다(Fig. 3)7^
생체표지자(biomarker) 및 대러 결과 변수(surrogate end- point)의적절한Af용및모델링과사물레어션기슬Af용을통해얻을
수있는효과
2002년도미국제약협회(PhRMA)회원사의 R&D 버용은 321 억달러이었으며, 2008년까지 매년8%씩 비용이 증가한다고발 표하였다. 그러고 2004년도신약 개발프로젝트들의 10%가생 체표지자에 의해 영향을받을 것으로예측하였고, 2008넌에는 50%로 예상하였다. 생체표지자로인해도움을 받는프로젝트들 의개발비용은 2004년도에는 15%51 시작하식 2008년에는 45%
까지 증가할 것으로에상하였다. 이러한 계산으로 예측할경우 생체표지자의 적국적인 활용을통해버용을 23%(321억달러 기
준으로하식 115억달러 절감) 이상 절감할수있는경제적 효
파가있다.® Fig. 4은모델링, 시뮬레이션 기슬이 기존 신약 개
발의단계에서 활용가능범위률나타내고있다. 모델링, 시물레 이션 기술의 적국적인활용은신약개발의 연구기긴:의단측뿐 아니라임상시험 성공률을높임으로써 수천억 원에달하는신 약개발연구비를절감할수었는경제학적효과가있다(Fig. 4).®>
본종설에서 연구하고자하는당뇨병의경우에도당뇨병 최신
치료제인 DPP-IV 저해제 개발시적절한생체표지자와모델링
기술사 통 해 약i•의초기 임상시험단계의단측효과롤나 타낸사례가있다. DPP-IV 저해제인 sitagliptin 개발의 경우, 기 존임상 1상과 2상에소요되는시?]:어약 3.5년정도걸리는 것 에비하쉬 적절한생체표지자의시용과모델링기슬을통해 기존 기간보다 1.4년정도단축한2 . 1 년의 개발소요기간이 걸렸다.^®
이러한경제적측면뿐아니라임상가설의조기검증과조기에 임상용량범위설정이 가능토록함으로써 제1상및제2상임상 시험에서의안전성 및유효성을과학적으로확보할수있는시험 기술적측면의 긍정적인영향을즐수있으며, 환자반응성을 정
Learn
Ejficacy Toxicity
Leam
Maximally Tolerated Dose (MTD)
Phase 11 a Phase 11 b
infirm
Jicacy Dose-Leam Response
Phase III
Confirm
Therapeutic Benefit
Simulation Bridge
& Modeling
Design Design Labeling
Fig. 4 - Objective of dru g developm ent to steps and a role of m odeling, sim ulation.단^
밀하게예측함으로써피험자의수를즐일수있는효과가있어임 상시험에서가장큰문제로인식되고있는피험자윤리에대한문 제률부분적으로-국복함으로서임상시험에활성화률도모할수있다.
당뇨병과 골다공증의 생체표지자(biomarker) 및 대러 결과 변수(surrogate endpoint)
딩뇨병의 임상 결과 변수(clinical endpoint)와 생체2 지자
(biomarker) 및대리결과 변수(surrogate endpoint)
당뇨병의 임상결과변수(clinical endpoint) - 당뇨병의 임상 결과번수는이환률(morbidity)의감소, 당뇨성신경병증(diabetic neuropathy), 사망(death), 시각장애 (visual impairment), 신부전 (kidney failure)으로설명할수있다.
약물군에 따른 당뇨병의 생체표지자(biomarker) 의분류 - 생체표지자는약물군별로다양하게존재한다. 약물군은크게 인 슐린요법(insulin therapy), 설포닐유리아게(sulfonylurea), 비구 아나이드계 (biguanide), 알파 글루코시데이즈 저해제(alpha- glucosidase inhibitor), 티아졸리딘계 (thiazolidinedione), 메글리 티나이드계 (meglitinide), 엑세나타이드게 (exenatide), 아밀린계 (amylin analogue), DPP-4 저해제(DPP-IV proteinase inhibitor) 그러고유전적생체표지자로나눌수있다. Table II에서알수있 듯이각약물군별로다양한생체표지자틀가지고있으며특징적 인점은대부분의약물이 혈중인슐린농도와혈중포도당농도 를생체표지자로가지고있다는점이다. 그중대리결과변수는 Table II에서보듯이 혈중포도당농도, 당화헤모글로번(HbAi,), 혈중인슐린농도, adiponectin 등으로소수이다(Table II).
인슐린요법 - 당뇨병은인슐린의 분비량이 부족하거나정상 적인기능이 이루어지지 않아 혈중포도당농도가높아져 소변 에포도당을배출하는 질환이다. 따라서 당뇨병이 있는환자들 은혈중포도당농도가높고인슐린의 분비량이 부족하다.*
또한당뇨병이 있는사람들은 대부분당화헤모글로빈을가지고 있다. 따라서포도당농도, 인슐린농도그리고 당화헤모글로빈 수치는 당뇨병과의 깊은 연관성을 가지므로 생체표지자이자
동시에 대리 결과 번수라할수 있다. " 2형당뇨병의 경우
인슐린의 양의 문제보다는 인슐린 저항성 내재인자가중요한 원인으로작용하는데 이률나타내주는지표가당뇨병의 치료에 중요한역할을 할것으로 기대된다. 인슐린 저항성을나타내는 지표는 HOMA-R(homeostasis model assessment of insulin resistence), OGTT(oral glucose tolerance test)수치, QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) 이 있다. OGTT룰 나타내는수처는 ISI-composite, StumvoU index, OGIS index로 세분된다.^^'
Sulfonylurea계 약물 - Glyburide, glipizide, glimepride 등의 성분을포함하는설포닐우레아계 익물의주된기전은인슐린분
당뇨병 및 골다공증 치료제의 효율적인 신약개발& 위한 생체표지자 및 대러 결과 변수의 역할 및 활용 335
Tab le I I - Biom arker and surrogate endpoint of diabetes m e llitu s
Disease D rugs B iom arker Surrogate endpoint Reference
Glucose concentration in plasma Glucose concentration
in plasma 11, 12, 16, 48. 53
In sulin resistant in trin s ic factor
(H O M A -IR , O G T X Q U IC K I) 11, 13, 14, 53
therapeutics H b A i, H b A i, 53, 54, 55, 56, 57
In su lin concentration in plasma Insulin concentration
in plasma 53
C-reactive protein (CRP) 16, 58, 59
In sulin resistant in trin s ic factor
(H O M A -IR , O G T X Q U IC K I) 11, 13, 14, 15, 53, 60
H b A i, H b A i, 53, 54, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 64
Sulfonylurea Glucose concentration in plasma Glucose concentration in plasma
11, 12, 15, 16, 60, 61,62, 63, 64, 65,
66, 67. 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77
Insulin concentration in plasma In su lin concentration in plasma
15, 5 3 ,6 0 ,6 1 , 63, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74. 77
C-reactive protein (CRP) 16, 58, 59
Glucose concentration in plasma Glucose concentration in plasma
1 1 ,1 2 ,1 6 .1 7 ,1 8 ,1 9 , 48, 53, 61, 63, 64, 78
Biguanides
Insulin resistant in trin sic factor
(H O M A -IR , O G T X Q U IC K I) 11, 13, 14, 19, 53
H bAi^ H b A i, 18, 19, 53, 54, 55, 56, 57, 61, 63, 64
Insulin concentration in plasma Insulin concentration
in plasma 18, 53, 61, 63
Diabetes C-reactive protein (CRP) 16, 58, 59, 63
M e llitu s
Glucose concentration in plasma Glucose concentration
in plasma 11, 12, 16, 11. 12, 20. 21, 48, 53
Alpha-glucosidase in h ib ito r
Insulin concentration in plasma Insulin concentration
in plasma 20, 21, 53
H bAi^ H b A i, 20, 21, 53, 54, 55, 56, 57
Glucosetran sporter;
G LU T-2, G LU T-4 21
Alpha-glucosidase 21
cD N A encoding the protein (Acrp3(); specific PPAR-gamma
biomarker, Adiponectin)
Adiponectin 19, 22, 61, 79, 80
Insulin resistant in trin sic factor
(H O M A -IR , O G T X Q U IC K I) 11, 13, 14, 19, 53
Thiazolidinediones
H b A i, H b A i, 19, 53, 54, 55, 56, 57, 61, 64
Glucose concentration in plasma Glucose concentration
in plasma 11, 12, 16, 19, 48, 53, 61, 64
In sulin concentration in plasma Insulin concentration
in plasma 19, 53, 61
serum total cholesterol,
H D L , L D L , trig lyce ride s 18, 81
M eg litin id e s Glucose concentration in plasma Glucose concentration
in plasma 11, 12, 16, 26, 48, 53, 64 (sho rt acting insulin
secretion stim ulating agents)
H bAlc H b A j, 53, 54, 55, 56, 57
Insulin concentration in plasma In sulin concentration
in plasma 53
336 성수현 • 윤휘열 • 백인환 • 강원구 • 장정윤 ■ 서경원 • 권광일
T a b le I I - Continued
Disease D rugs B iom arker Surrogate endpoint Reference
Exenatide
(Glucagons-like Glucose concentration in plasma Glucose concentration
in plasma 11, 12, 16, 27, 28, 48, 53,
p eptide-1) In su lin reaction 28
A m y lin analogues Glucose concentration in plasma Glucose concentration
in plasma 11, 12, 16, 29, 48, 53
Genetic biom arkers
cD N A encoding the protein (Acrp30; specific PPAR-gamma
biomarker, Adiponectin)
Adiponectin 22, 79, 80
C -reactive protein (CRP) 16, 23, 58, 59
Diabetes M e llitu s
In su lin -like gro w th fa cto r-1
(IGF-1) 23
Insulin like gro w th factor binding
protein-3 23
DPP-IV Proteinase in h ib ito r
DPP-4 activation in plasma 23, 24, 25
Total Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
concentration in plasma 23, 24, 25
Glucose concentration in plasma Glucose concentration
in plasma 11. 12, 16, 23, 48, 53
Glucagon concentration in plasma 23
Insulin
concentration in plasma 23, 53
비촉진이다.*®' 인슐린분비가촉진됨으로인해서 포도당의농도
와당화헤모글로빈이 모두영향을 받으므로설포닐우레아계 약 물은인슐린, 포도당, 당화헤모글로빈을생체표지자로 활용한약 물이라할수있다. Smimakis 등(2007)은당뇨병이 심해질수록 염증시 나타나는 CRP(C-reactive protein)도증가하는것을 연 구하였다. 따라서 CRP(C-reactive protein)도당뇨병에 작용히는 생체표지자의다.*®
Biguanides계약물 - 간에서 당생성을강력하게 억제하쉬 혈
중포도당의 농도률조절하는약물로서 metformin으로대표된
다. Biguanide계약물군의 생체표지자는인슐린, 포도당, 당화헤 모글로번, CRP(C-reactive protein)가있다.도지*
Alpha-glucosidase inhibitor - Bischoff 등(1995)은 alpha- glucosidase 저해제의기전에대해연구하였다. Alpha-glucosidase 는탄수화물의소화에 관여하는효소로서 탄수화물의 분해에 관 여하식 혈중포도당을만드는데결정적인역할을하는효소이다. 따라서 당뇨병환자의 혈당조절에응용될수있는중요한생체 표지자로서 제시될수있다.*'피 Glucose transporter(GLUT) 도 중요한생체표지자로서 응용될수 있다.
ThiazoMnediones계 - 인슐린 저항성을개선시켜표적조직(골 격근과지방세포)에서 인슐린작용성을 증가시키는약물군이다. 주로지방세포에서 발현되는 PPAR-Y(peroxisome proliferators- activated receptor)를활성화시켜 인슐린저항성을개선시킨다. PPAR-y와관련된 adiponectin이당뇨병환자에게서정상인에 비
해 떨어진다는 연구결과가 있 다 . 위 내용을 종합해보면 adiponectin과 인슐린 저항성 내인적 인자(HOMA-IR, OGTT,
QUICKI)은당뇨병 치료제개발시유용하게응용할수있는생
체표지자라할수있다.
DPP-IV Proteinase inhibitor - DPP-IV(dipeptidyl peptidase- 4)는 혈당조절물질인 GLP-l(glucagons-like peptide-1)과 GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)를 급속하게 감소시 키는물질이다. 따라서 DPP-IV률저해시킴으로서 GLP-1 과 GIP 의기능을정상화시켜 혈당조절을원활히조절할수있다. DPP- IV proteinase inhibitor는 sitagliptin으로대표될수있 다 . ^ 이 약물군은 DPP-IV의활성도와 GLP-1 을생체표지자로활용한경 우라할수있으며 이를응용해더많은당뇨병 치료제의 개발 이가능할것이다.
기타약물군 - 이외에도 meglitinide계(단기간인슐린 분비 족 진제), exenatide계 (GLP-1), 아밀린계 (amylin analogue) 당뇨병 치료제가있다.2® 이 듣 은 특정적인 생체표지자는없었고당뇨 병의보편적인 생체표지자인포도당농도, 인슐린농도그리고 당화헤모글로빈수치를 생체표지자로활용하였다 .
골다공5의 암y S ilf S수(clinical endpoint)2+ 자 (biomarker) 및대리결과 변수(surrogate endpoint)
골다공증의 임상 결과 변수(clinical endpoint)- 골다공증의 임상결과번수는골밀도(bone mineral density, BMD)의증가,
