Vol. 10, N o. 3, Septem ber, 2003
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＜접수일：2002년 9월 3일, 심사통과일：2003년 6월 20일＞
※통신저자：이 지 수
서울특별시 양천구 목동 911-1 이화여자대학교 의과대학 내과학교실
Tel：02) 650-6164, Fax：02) 655-2076, E-mail：[email protected]
무릎 골관절염 환자에서 Hyaluronic Acid의 관절강 내 주입 후 일어나는 국소 반응
이화여자대학교 의과대학 내과학교실
장 지 은․조 영 주․이 지 수
= Abstract =
Local Reactions after Intraarticular Hyaluronic Acid Injection for Osteoarthritis of the Knee
Ji-Eun Chang, M.D., Young-Joo Cho, M.D., Jisoo Lee, M.D.
Department of Internal Medicine, Ewha Womans University College of Medicine, Seoul, Korea
Objective: To describe the frequency and the nature of acute local reactions following intraarticular hyaluronate injection.
Methods: Retrospective review of patients with osteoarthirtis of the knee treated with intraarticular hyaluronate injection between June, 2001 and March, 2002. The frequency, symptoms and signs, and duration and treatment of the local reactions were analyzed.
Results: Nineteen patients received 124 hyaluronates injections to knees. Seven (36.8%) patients developed local reactions in 9 (7.3%) knees. Transient pain occurred in 3 patients.
However, persistent pain accompanied by swelling developed in 4 patients. Patients who developed transient pain did not required treatment with self-limiting course, but patients with joint swelling required arthrocentesis and intraarticular corticosteroid injection.
Conclusion: Intraarticular hyaluronate injection was associated with significant local reactions.
Local reactions were more frequent and severe than previously described with occasional development of joint swelling requiring arthrocentesis.
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서 론
최근 관절 내 지속적으로 남아 있는 hylan이 개발 됨에 따라 골관절염 환자의 치료에 있어 hyaluronan (hyaluronic acid; HA)유도체의 관절강 내 주입요법이 빈번히 시행되고 있다. 저자들은 무릎 골관절염 환 자의 통증 완화를 위해 일부 환자에서 일본 생화학 공업(주)에서 개발한 sodium hyaluronate (ArtzⓇ)를 1 주일에 1회씩 5주간 연속하여 관절강 내에 주입하고 있다. Sodium hyaluronate (이하 hyaluronate)의 관절강 내 주입 후 부작용은 미미한 것으로 알려져 있으며, 일과성 국소 동통이 가장 흔하게 발생하는 부작용으 로, 전체 부작용의 50%를 차지하며, 부종(27.6%), 열 감(5.2%), 심한 압박감(5.2%) 등의 순으로 나타난다 고 보고되었고, 이런 부작용은 대부분 첫번째 주입 후 발생하는 것으로 알려져 있다1). 부위별로는 무릎 관절에서 0.5%, 어깨 관절에서 0.12%로 보고되고 있 다1). 저자들은 지금까지 보고된 바 보다 hyaluronate 의 관절강 내 주입 후 빈번한 부작용을 경험하였으 며, 일부에서는 심한 관절부종을 보이는 환자를 경 험하였기에 이를 보고하는 바이다.
대상 및 방법
2001년 6월부터 2002년 3월까지 무릎 골관절염으 로 관절강 내 hyaluronate 주입 요법을 시행받은 환 자의 의무기록을 후향적으로 평가하였다. 환자들은 모두 hyaluronate 2 cc를 1주일 간격으로 5주간 관절 강 내 주입하는 프로토콜에 따라 치료를 시작하였 다. 국소 반응은 hyaluronate를 관절강 내 주입 후 24 시간 이내 발생하는 국소적 동통 및 부종으로 정의 하였다. 국소 반응을 경험한 환자는 증상, 증후, 증 상 지속시간, 치료를 분석하였다. 부종이 발생하여 관절 천자를 시행한 환자에서 가능한 경우 관절액 분석을 시행하였다. 전신 염증 반응을 보기 위해 hyaluronate 관절강 내 주입 전 CRP와 ESR을 측정하 였다. 무릎 단순 방사선 촬영을 분석하여 연골 석회 화증 여부를 확인하였다.
결 과
19명의 환자에서 124개의 무릎에 hyaluronate 관절 강 내 주입을 시행하였다. 19명의 환자는 남자 1명, 여자 18명이고 평균연령은 64세 이었다. 7명의 환자 (36.8%), 9개의 무릎관절(7.3%)에서 국소반응을 경험 하였다. 국소 반응을 보인 환자군과 보이지 않은 환 자군 사이의 임상 양상, 검사실 소견, 방사선학적 소 견의 차이는 관찰되지 않았다(표 1). 모든 환자에서 hyaluronate 관절강 내 주입 전 무릎 관절의 열감, 부 종의 염증 소견은 관찰되지 않았다. hyaluronate 관절 강 내 주입 후 국소 반응을 보였던 7명의 환자의 임 상적 특성과 치료를 표 2에 표시하였다. 국소 반응 의 발생시기는 2명의 환자에서는 첫번째 관절강 내 주입 후 국소 반응을 보였고 나머지 2명은 2번째, 3 명은3번째 관절강 내 주입 시에 국소 반응을 보였 다. 국소 반응의 임상양상은 3명의 환자에서는 동통 만을 호소하였으나 4명에서는 부종을 동반하였다.
국소반응의 지속시간은 2일에서 2개월이었다. 동통 만 보인 3명의 환자는 모두 48시간 내 자발적 호전 을 보였으나, 부종을 동반한 경우 증상 지속시간이 7일 이상이었고, 다량의 관절 삼출액이 동반되어 관 절 천자를 요하였으며, 이중 2명은 관절강 내 스테 로이드 주입을 시행하였다. 관절강 활액 천자를 받 은 4명의 환자에서 활액 검사를 시행하였는데 모두 백혈구 수 2,000개 미만의 비염증성이었다. 국소 반
Table 1. Characteristics of patients with or without local reaction after hyaluronate intraarticular injec- tion
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With local Without local reaction (n=7) reaction (n=12) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Age, years 68.7±12.5 61.9±9.2
Woman, % 100 92
Disease duration,
5.3±5.6 7.5±9.4 years
Chondrocalcinosis, % 0 0 Baseline ESR,
16.3±6.5 21.3±20.5 mm/hr
Baseline CRP
0 8.3
positivity, %
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응을 보인 7명 환자 모두에서 HA 관절강 내 주입 전 CRP는 음성(정상범위 ＜0.8 mg/dl)이었고 ESR도 모두 정상이었다. 국소 반응을 보인 7명 환자 모두 에서 무릎 단순 방사선 촬영상 연골 석회화증은 관 찰되지 않았다.
고 찰
1974년 Helfet, Peyron과 Balazs2,3)에 의해 관절강 내 HA의 주입이 시도된 이후, 비약물적 치료와 진 통제에 반응하지 않는 골관절염 환자에게 관절강 내 HA 또는 HA 유도체의 주입이 시행되고 있으며, 골 관절염 치료 ACR 지침에서도 치료방식의 하나로 제 시되고 있다4). 여러 임상 시험에서 관절강 내 HA주 입에 대해 비교적 안전하다고 보고되고 있다5-10). 부 작용은 드물게 관절 폐혈증과 유사한 심한 국소 반 응을 보일 수 있지만11), 대부분 주입부위의 국소 반 응으로 통증, 압통, 발적이 일시적으로 발생하며, 특 별한 치료 없이 호전된다고 알려져 있다12). 그러나 저자들은 HA의 무릎관절 주입 후 7명의 환자에서 국소 반응을 경험하여 국소 반응을 빈번히 경험하였 다. 이는 7개의 임상 시험에 보고된 주입 횟수의 2.1% 보다 높은 부작용의 빈도였다13-17).
국소 반응의 발생 빈도는 보고자마다 다양하지만 평균적으로 무릎의 6%, 주입 횟수의 2∼3%로 보고 하고 있으며11,13,18), Payron의 문헌 고찰에 따르면
ArtzⓇ의 경우 2,769 주입 시의 28번, HyalganⓇ의 경 우 1,642 주입 시의 18번으로 평균 1%라고 보고 하 였고19), ORTHOVISC study group의 연구에서는 400 번의 관절강 내 주입에서 1%에서만 일시적인 동통 과 부종의 국소 반응을 보였다고 보고하였다14). 반 면에, Michael 등의 보고에 의하면 hyaluronate를 투 여 받은 22명의 환자, 88개의 무릎 관절에서 6명의 환자(27%)에서, 10개 무릎관절(11%)에서 국소반응을 보였다고 보고하였고20), Henderson 등도 환자의 47%
에서 국소 반응을 보였다고 보고하여 상반된 국소반 응의 발생빈도가 보고되고 있다2). 저자들은 Michael 등과 Henderson 등과 마찬가지로 hyaluronate를 투여 받은 환자의 37%에서 국소 반응을 경험하였다.
국소 반응이 나타나는 시기는 첫번째 주입 시 46.2%, 두번째 주입 시 17.9%, 세번째 주입 시 15.4%로 첫번째 주입 시 가장 빈번하게 나타난다고 보고되었다1). 그러나 저자들은 국소 반응을 보인 7 명 환자에서 2명은 첫번째, 다른 2명은 두번째, 3명 은 세번째에 국소 반응을 보였으며 일시적으로 국소 반응을 보였던 무릎에 재주입 시 국소 반응은 발생 하지 않았다. 첫번째 주입 시 국소 반응이 많은 이 유로는 용매나 단백질에 대한 과민반응으로 생각되 고 있으나20), 양쪽 무릎에 주입 시에도 한쪽 무릎에 만 국소 반응을 보이는 경우도 있어 전신적인 면역 반응은 아닐 것으로 생각되고13). 본 연구에서 처럼 국소 반응이 나타나는 시기는 예측하기 어려운 것으 Table 2. Characteristics of patients with local reaction after hyaluronic acid injection
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Patient Injection
Sex Age Signs & symptoms Duration Treatment
No number
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1 F 72 2nd Swelling pain 2 months Arthrocentesis
Glucocorticoid injection
2 F 66 3rd Pain 2 days Self-limiting
3 F 78 3rd Swelling pain 7 days Arthrocentesis
4 F 86 1st Swelling pain 2 months Arthrocentesis
Glucocorticoid injection
5 F 46 2nd Pain 2 days Self-limiting
6 F 69 1st Pain 2 days Self-limiting
7 F 64 3rd Swelling pain 7 days Arthrocentesis
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로 생각된다. 국소 반응은 대부분 일시적이며 특별 한 치료 없이 자발적으로 호전된다고 보고되었지 만12), 저자들은 일부 환자에서 4주 이상 지속되고 관절천자와 관절강 내에 corticosteroid의 투여가 필요 한 경우를 경험하여, 보고된 바 보다 심각한 국소반 응이 발생할 수 있음을 시사한다.
국소 반응을 유발하는 인자로는 주입방법의 차이, 격렬한 운동, calcium pyrophosphate dihydrate (이하 CPPD) 결정 등이 보고되고 있다. Lussier 등은 hylan G-F20 주입 후 국소 부작용의 빈도가 주입 방법에 따라 다르다고 보고하였는데 무릎을 굴곡 상태에서 내측으로 주입 시 5.2%, 신전 상태에서 내측 주입 시 2.4%, 외측 주입시 1.5%로 외측 주입 시 빈도가 낮았다고 보고하였다13). 또한 Marshall 등은 주입 기 술의 차이로 HA가 관절강 밖에 주입되거나 관절강 내 활액을 적절히 제거하지 않았을 경우 부작용의 빈도가 높아질 수 있다는 가능성을 제시하였다11). 저자들은 모든 환자들에게 신전 상태에서 내측 주입 방법을 사용하였고 주입 전 활액을 제거하였다. 주 입 방법의 차이가 국소 반응의 발생 빈도에 관여하 였을 가능성도 있으나, Lussier 등의 보고에 따르면 내측 주입 시와 외측 주입 시 1% 정도의 미미한 차 이를 보여 주요 유발 인자로는 작용하지 않았을 것 으로 사료된다13). 주입 방법의 차이 외에도 격렬한 운동 후에 국소 부작용이 나타났다는 보고가 있어 주입 후 스테로이드 주입과 같이 24시간 휴식이 국 소 부작용을 줄이는데 도움이 된다13,21-23). 드물지만 HA의 관절강 내 주입 후 CPPD에 의한 가성통풍의 발생이 국소 반응을 일으킨다는 보고가 있다20,24). CPPD와 HA 주입 후 국소 반응과의 연관성은 HA가 잠재성의 CPPD 관절염을 유발시키는 역할을 할 수 도 있으며, 반복적인 관절 천자로 인한 손상이 작용 했을 가능성과, HA의 주입이 근원적인 염증 과정을 촉진시킬 수 있다고 추측되고 있다24). 또한, HA 주 입이 칼슘, 마그네슘, 인의 이온 농도에 영향을 주어 CPPD 입자를 관절강 내로 이동 시켜 급성 발작을 유발 할 가능성도 제시되었다25). 저자들은 국소 반 응을 보인 7명의 환자 모두에서 CPPD 관절염이 병 발되지 않아서 HA 주입과 CPPD와의 연관성은 증명 할 수 없었다.
결 론
HA의 관절강 내 주입요법은 비교적 안전하고 외 래 진료 시 투입 가능하여, 최근 골관절염 환자의 치료에 널리 사용되고 있다. 본 저자들은 HA의 관 절강 내 주입 후 보고된 바 보다 빈번한 국소 반응 을 경험하였으며, 일부에서는 심한 관절 부종을 동 반한 경우를 경험하였다. HA의 관절강 내 주입 시 환자에게 국소 반응의 발생 가능성을 숙지시키는 것 이 필요할 것으로 생각된다.
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