환자 맞춤형 심장시뮬레이션 연구

목 차 >>> 1. 서 론

2. 심장 피지옴 연구동향

3. 의학영상기반 삼차원 심장 모델을 이용한 전기-역학적 시뮬레이션

5. 환자 맞춤형 심장 시뮬레이션의 응용 6. 결 론

1. 서 론

심장은 인체의 모든 기관으로 혈액을 이동시키 며 각 장기 및 조직으로 필요한 산소와 영양분을 공 급 해주고 노폐물을 수거해주는 역할을 한다. 심장 은 물리적인 거동을 하는 인체 내의 몇 안 되는 장기 로 생체전기의 생성 및 전달에 의해 전체 조직의 수 축과 이완을 반복하는 전기적 물리적 거동이 결합 된 활동을 보이는 장기이다.

“2012년 국내 통계청의 사망원인별 사망률 추이 (2013년 12월)”에 따르면 심장질환으로 사망하는 인구의 수가 10만 명당 52.5명으로 2011년 통계자 료에 비해 뇌질환에 의한 사망원인 순위를 제치고 암에 이어 사망원인 2위로 올라섰다. 심장질환 발생 의 원인 중 많은 부분이 심장의 전기 신호전달 체계 의 교란으로 인하여 심장이 비정상적인 수축 및 이 완 거동을 보이는 이른바 심장부정맥이라고 볼 수 있다.

이러한 심장의 전기적 신호에 대한 이상 징후를 진단하기 위한 진단방법으로 1903년 네덜란드의 생리학자 에인트호벤에 개발된 심전도(ECG)가 현 재까지 가장 널리 사용되고 있다. 하지만 심전도는 심장의 밀리볼트 (mV) 단위의 미약한 전기적 활동 을 직접적으로 취득한 신호가 아니라 인체의 피부 위에서 전극을 부착하고 측정하게 되므로, 심장 부 정맥 발생의 중요한 현상인 특이 전기전도 경로나 경로 차단, 전도 교란, 추가 자극 발생 위치 등 상세 한 정보를 제공하고 있지 못 하고 있다.

한 편, 최근 십여 년간 피지옴(Physiome)이 대두 됨으로써 이를 기반으로 하는 컴퓨터를 이용한 심 장시뮬레이션 연구가 심장 질환에 대한 원인 규명 과 기전을 밝히기 위하여 활발히 진행되고 있다. 피 지옴은 근원적인 한계에 부딪힌 게놈프로젝트의 대 안으로 유전자, 단백질, 세포, 장기 등 여러 수준에 서 얻은 지식들을 모으고 이를 통합하여 인체 기능 을 거시적으로 파악하기 위한 새로운 거시적 통합 김유석 ‧ 임기무 (금오공과대학교)

환자 맞춤형 심장시뮬레이션 연구

(그림 1) 통합적 거시관점의 피지옴 프로젝트와 그 범위 (Peter Hunter, Univ. of Auckland - Denis Noble, Oxford) 생물학이다. 피지옴 연구는 주로 IT기술력을 바탕

으로 방대한 양의 생체정보를 정량화하고 저장한다 음 수학, 공학, 의학, 임상의학 등의 지식베이스를 이용하여 (그림 1)과 같이 컴퓨터에 유전자 레벨부 터 단백질-세포-조직-장기의 모델을 만들어 생체 혹은 인체의 생명현상을 통합적인 관점에서 연구하 는 학문이다^[1-3].

환자 맞춤형 심장시뮬레이션 연구 또한 피지옴 에 기반하여 IT환경 내에 단백질로 구성된 심장 세 포 내의 이온채널들의 기능, 세포 내 소기관, 세포 외부 환경들을 수학적으로 구현하고, 이러한 세포 들의 기능을 삼차원 심장모델과 접목하여 심장의 전기-역학적 기능을 통합적으로 관찰·분석하며 심 장질환에 대한 원인규명 및 예측이 가능하도록 구 성되어있다. 특히 자기공명영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 등과 같은 정밀한 의료 영상장치로 부터 획득한 환자 심장영상을 삼차원으로 재건하 여, 삼차원 심장 시뮬레이션에 활용하는 등의 많은 연구 성과를 보이기 시작했다^[4,5].

본 지면에서는 먼저 심장 피지옴 연구에 대한 세 계적 동향을 소개하고, 의학 영상으로부터 삼차원 심장모델을 구성하는 과정과 심장의 수치적 모델 개발과정에 대한 설명, 그리고 환자맞춤형 심장 시 뮬레이션 연구가 산업 및 타분야에 응용된 실제 사

례를 소개할 것이다.

2. 심장 피지옴 연구동향

2.1 Center for cardiac

bioinformatics and modeling : 미국 John's Hopkins 대학 Raimond L. Winslow

Winslow 그룹은 최근 활발하게 심근과 관련된 여러 가지 모델링 결과를 발표하고 있는 그룹이다.

최근의 연구 활동은 심혈관계 유전자와 단백질 발 현자료에 대한 통계적 모델과 분석, 데이터 마이닝, 심근 및 내피세포 모델, 심실근에서 전기적 전도도 측정 및 모델링 등이 있다.

2.2 Auckland Bioengineering Institute : 뉴질랜드 Auckland Univ. Peter Hunter

Hunter 교수는 매우 정교한 개 심실의 삼차원 모 델을 최초로 개발하였다. 이를 통해 Physiome Science가 창업되었고 최근 Predix Pharmaceuticals 로 합병되었다. 여기서 개발한 Cardiome (Cardiac

Physiome) 은 Hoffma-LaRoche 사에서 개발한 mibefradil이라는 고혈압 치료제를 FDA 승인 받을 때 활용되어 실제 임상연구 수행 건수를 크게 줄이 고도 신약 승인을 받을 수 있었다.

2.3 Cardiac mechanical research group : 미국 UCSD Andrew D.

McCulloch

McCulloch 그룹은 Hunter 그룹과 같이 심장역학 모델을 개발하였고 이어 최근에는 cardiac systems biology와 관련하여 많은 연구논문을 발표하고 있 다. 특히 심근세포 내 PKA 신호전달체계에 대한 integrative model을 발표하여 심근세포 모델 개발 의 큰 진전을 이루었다(Saucerman 2006a, b). 최근 에는 초파리를 이용하여 허혈 관련 근육의 저산소 증 tolerance에 대한 연구를 비롯하여 유전자 발현 및 대사물질과 생리적 기능변화의 통합적 모델개발 연구를 활발히 진행하고 있다(Feala, 2007)

2.4 생체시스템공학 연구실 : 강원대학교, 심은보 교수

국내 강원대학교의 심은보 교수 연구그룹은 2008년 국가지정연구실(NRL)로 선정된 이 후, 심 장 세포 모델로부터 가상심장과 가상인체모델을 개 발하여 삼차원 심실 및 심방모델에서의 회귀성파형 에 관한 연구를 수행을 가속화해왔으며, 이를 토대 로 여러 케이스의 병리 모델을 개발하였고 가상인 체모델에 적용하여 심장의 전기전도 현상이 인체의 표면에서 나타나는 양상을 임상데이터와 비교하는 연구를 수행해왔다. 또한 임상에서 심방부정맥을 치료하기 위한 전도경로차단 수술 시에 환자 맞춤 형 심방 전도 시뮬레이션 결과를 제공하기도 하였 다. 또한 최근 심근세포들의 전기 전도속도와 파형,

전압 등의 정보로부터 부정맥의 전초가 되는 회귀 성파형이 발생하는 연관성을 발견하여 E-Re (Electrophysiological Reynolds Number)라는 지표 를 개발하여 세계 연구진들의 주목을 받고 있다.

3. 의학영상기반 삼차원 심장 모델을 이용한 전기-역학적 시뮬레이션

실제 심장의 생리학적 거동과 마찬가지로 심장 의 전기역학적 모델은 크게 전기생리학적 모델과 역학적 수축 모델로 구성되어있고, 대부분 심장 의 실제 의학영상(CT, MRI, etc.)에 기반하여 삼 차원 유한요소 모델로 만들어진다. 의학영상을 기반으로 삼차원 심장모델이 만들어지는 과정을 크게 구분하면 다음과 같다. (1) 심장 영상에서 심방과 심실을 분리, (2) 분할된 데이터의 역학적 모델에 비선형 육면체 격자 생성, (3) 역학적 격 자 내에 섬유 시트 구조를 생성, (4) 역학적 모델 로부터 선형 또는 혼합형 유한요소 격자를 생성 함으로써 전기적 모델을 만들고, 섬유시트 구조 정보 부여 (5) 심장의 전기적 / 역학적 물성치를 각각 부여한다.

금오공과대학 전산의학연구실에서는 다음과 같은 방식으로 영상이미지에서 삼차원 심장모델 을 구성한다. 단층촬영이 된 이미지를 차례로 보 정하여 심장 근육 층만 분리한 다음, 심실과 심방 을 분리한다. 영상에서 매 10번째 슬라이스마다 수동적으로 방실 경계에 표시점을 찍어 심방과 심실을 구분한다. 방실 경계는 판막의 위치와 명 암도의 차이로 결정하고 나머지 슬라이드들의 표 시점들은 손으로 나눈 경계점들의 선형 보간법으 로 얻었다. 표시점들을 삼차원 입방 스플라인으 로 이어 방실 경계의 표면을 생성한다. 분할된 이 미지에서 삼각형 격자로 구성된 표면 격자는 상

(그림 2) 의학영상으로부터 삼차원 심장 모델의 생성 절차

(그림 3) 전기생리학적 모델을 위한 메쉬 구성(좌), 역학적 모델을 위한 메쉬구성(우)^[7]. 용 메쉬 생성 소프트웨어를 사용하여 만들었다.

역학적 모델의 격자는 에르미트의 유한요소를 기반으로 한 비선형 6면체 격자로 구성되어 있다.

이러한 요소를 사용함으로써 변형률의 연속성과 격자의 비압축성을 유지하는데 적합하다. 먼저 심실의 형상을 분할하고 분할된 구역별로 유한 요소 격자를 생성한 다음 원래의 심장 형상대로 조립한다. 맞춤과정 후에 해석과정에서 악영향을 끼칠 수 있는 요소들의 엘리먼트를 보정한다.

전기생리학적 모델과 역학적 모델을 위한 계산 격자의 구성은 차이가 있다. 전기생리학적 모델 의 전기적 컴파트먼트 메쉬는 선형 유한요소로 구성된다. 역학적 메쉬와 전기학적 메쉬의 형상

은 거의 일치하기 때문에 역학적 메쉬는 전기학 적 메쉬 생성의 기초 역할을 한다. 우선 역학적 메쉬에 이진화된 이미지 스택 처리를 한다. 그 다 음 이미지 스택 처리를 한 메쉬에 혼합된 유한 요 소 메쉬를 생성하기 위해 모델의 전기적 컴파트 먼트에 상용 소프트웨어를 사용한다. 섬유와 층 류 시트 방향은 각각의 전기적 메쉬의 요소에 할 당된다. 처음 요소의 중심을 찾고 그 다음 뉴턴의 방법을 적용해 중심을 역학적 메쉬의 위치와 상 응하는 위치로 이동시킵니다. 역학적 메쉬에서의 섬유의 방향은 유한요소의 전기적 메쉬에 상응하 는 위치로 할당된다(그림 4).

심장은 인체에서 수축과 이완을 반복하여 기계

(그림 4) Trayanova 연구그룹의 3차원 심장모델의 섬유와 층류시트^[12]

(그림 5) 이온채널-세포-심장(전기/역학)-인간의 통합적 스케일에서의 모델링 구현

시스템의 펌프와 같은 역할을 하는데, 심장 수축 에 대한 원동력은 심근세포의 수축작용이며, 이 는 심방의 동방결절(SA node)에서 발생한 활동전 압(Action Potential)이 세포와 세포를 통하여 전 달되며, 심실에서는 히스번들(His Bundle) 및 퍼 킨제섬유(Purkinje Fiber)를 통하여 타세포로 전 도되는 구조로 되어있다.

심근세포는 인접한 세포로부터 전기적 흥분을 전달 받아 기계적인 수축운동을 하며 이러한 전 기-역학적 거동은 밀접한 연관성이 있다(그림 5).

먼저 세포의 전기적 흥분을 수학적 모델로 구현 하기 위해서는 세포막에 위치한 이온채널을 통한

생체이온(Na+, K+, Ca²+, Cl-)들의 유출입 및 이 에 의한 세포의 전압변화에 대한 모델의 구성이 선행된다. 전기를 띄고 있는 생체이온들이 세포 내로 유입되거나 혹은 세포 밖으로 유출되면 세 포내의 전압이 변화하며, 이에 대한 수식화는 많 은 연구자들에 의해 제안되었으며, 대표적으로 다음과 같이 표현할 수 있다.

_

_

 _ _{ } (1)

(그림 6) 3차원 심장 시뮬레이션을 통하여 도출된 심방과 심실의 시간에 대한 전기전도 패턴 _{  } _{ } _{ } _{ } _{ } _{ } _{  } _{   } _{  } _{  } _{ } _{ } _{ } (2)

∇

 

 _

 _

 _

  

 ^  

 ^{∇ ∙  ∙ ∇ }_^{ (3)}

위의 식에서 Cm은 세포의 전기적 캐패시턴스, V는 세포의 전압을 의미하며, I는 유출입 전류, 하첨자 m, ion 은 각각 세포막, 세포로 유입되는 총 생체이온 전류, stim는 세포의 흥분을 유도하 기 위한 perturbation 전류를 의미한다. 위의 식에 서 세포에 대한 자극전류(Istim)라는 입력조건이 주어지면, 출력으로서 전압 및 칼슘농도의 시간 적 변화를 얻을 수 있다.

삼차원 심장 시뮬레이션을 위한 심장의 전기적 흥분과 전기전도를 해석하기 위하여 세포와 세포 사이의 환경 즉, 세포의 외부 조건을 고려한 bidomain method 모델을 사용한다. 이온 전류들 은 세포막을 통하여 하나의 영역으로부터 다른 영역으로 흐르고, 세포내 공간을 나가는 전류는 전부 interstitial 영역으로 들어가야 한다는 전류 보존으로부터 이중 영역에 대한 식을 유도하고, 심장에서의 전기전도는 최종적으로 다음과 같이

막전위에 대한 reaction-diffusion 방정식으로 유 도된다.

심근세포의 기계적 수축 거동은 전기적 흥분에 의해 유도된 세포 내 칼슘이온의 증가에 의해 촉 발된다. 즉 전기적 흥분에 의해 세포전압이 높아 지면 세포내 칼슘농도가 커지고 이것은 세포 내 의 작은 나노 수축기계(액틴-마이오신 단백질)를 작동시켜 길이를 줄어들게 만들고 이로인해 세포 의 수축이 일어나고 이를 Cross bridge dynamics 라고 한다.

삼차원 심장의 기계적 수축 거동 역학해석을 위하여 대변형, Hyperelastic 문제로 해석을 수행 한다. 심장 모델의 Spatial domain을 

라고 하 면 힘 평형 방정식은 다음과 같이 표현되고,

 ^

^_

 _

_{ }

 ^_ (4)

_{ }  _^ 

  _^ ^{ }^ ^ ^{ }^ ^

_  _ _^ ^   __ ^ __ ^ __   __ 

(6) Total Lagrangian 수식화와 유한요소법 이산화

를 통해 힘 평형 방정식의 비선형식은 다음과 같 은 Matrix form으로 표현된다.

∆ ^∆ ^{  ∆} ^^ (5)

M은 Mass matrix, K는 Tangent stiffness matrix 그리고 F는 External force vector을 표현. 또한

^는 심장의 Internal force와 Inertial force로 구 성되며 ∆  와 ∆ 는 각각 가속도 성분과 변위 벡터를 표현하고 있다. 심장근육의 보다 정확한 수축 현상을 모사하기 위하여 Hyperelastic material theory에 기반으로 하는 구성방정식 (Constitutive equation)을 사용. Lin-Yin에 의한 Hyperelastic material model은 식 (6)과 같이 수식 화되고, 이러한 식을 풀기 위하여 유한요소법 (FEM)이 적용되며, 수치해석 방법 등을 사용하 여 각 시간에 따른 해를 구하기 위하여 높은 수준 의 컴퓨팅 파워가 요구된다.

4. 환자 맞춤형 심장 시뮬레이션의 응용

심장 시뮬레이션 연구는 BT와 IT의 융합학문 인 생체의용공학기술로서 컴퓨터 시뮬레이션과 세포 및 조직-장기에 대한 시스템 생물학적 모델 링을 통합한 in silico 심장모델을 이용한다. 이 심 장모델은 여러 분야에서 널리 쓰일 수 있는 기반 적 성격의 연구 분야로 신약 및 의료기기 개발, 심장 수술, 새로운 의료 IT 산업분야 등에 응용될

수 있다.

신약 개발에 응용되는 심장 시뮬레이션 연구는 심장 및 순환계 질환의 신약 뿐만 아니라 일반적 신약개발시의 심장독성 테스트를 위해 요구되는 높은 비용의 동물/임상실험의 대체가 가능하다.

약물에 의한 이온채널들의 기능 향상 혹은 감소 에 따른 심장의 전체적인 생리학적 변화를 추론 할 수 있는 용도로 현재 미국 FDA에서는 신약개 발 시 심장모델의 이용을 장려하고 있다^[6].

Hoffman-LaRoche 사가 고혈압치료제로 개발 하였던 Mibefradil이라는 신약을 개발할 당시 Peter Hunter 연구그룹의 세포-조직-장기를 통합 한 심장 시뮬레이션 기술이 신약개발에 부분적으 로 적용되어 큰 부분의 비용절감효과를 거둔 바 있다.

의료기기 신제품 개발에 있어서 심장 시뮬레이 션 연구는 국내 의료기기 제조업체에서도 일부분 적용이 시도되고 있다. 심전계 혹은 부정맥 진단 기기의 개발 시에 삼차원 심장 및 인체모델을 이 용하여 부정맥의 진단과 예측에 (그림 7)과 같이 실제 환자의 ECG와 가상심장의 ECG 비교를 통 하여 질환을 추론하는 알고리즘을 이식한 사례 와, 동일 모델을 사용하여 심장 제세동기 및 심박 조율기나 다중 리드 심전계를 개발하려는 업체들 중에서 심장 모델과 인체 모델을 이용하여 심장 의 전기생리학적 거동을 미리 예측하고 진단 알 고리즘 내에 시뮬레이션 결과들을 인용한 사례도 있다. 또한 심실보조장치와 심폐순환기 개발과정 에서 심장의 혈류역학 모델이 적용되어 전임상실

(그림 7) 진단의료기기 개발에 사용되는 심방, 심실, 폐 모델을 통합한 흉곽 모델로부터 도출된 ECG와 임상 ECG의 비교.

(그림 8) 10×10 cm 스케일의 2D 세포 전기도 모델에서 구현된 G229D-KCQN1 돌연변이를 가진 심장세포의 회귀성파형 및 세동 현상 발생 규명에 관한 시뮬레이션

험 전 단계에서 기기의 유효성을 검증한 바 있다.

한편, 부정맥과 심근세포 내 이온채널의 돌연 변이로 인한 비정상적 기능의 연관성에 대한 연 구를 세포실험과 동시에 심장 세포모델 시뮬레이 션을 통하여 비교분석하고(그림 8), 나아가 삼차 원 심장모델에 적용하여 부정맥 발생 및 진행 여 부에 대한 시뮬레이션 검증 연구도 많은 사례를 보이고 있다.

5. 결 론

근원적인 논리가 붕괴되어 더 이상 갈 길을 잃 은 인간게놈프로젝트의 대안으로 피지옴 연구가 두각을 나타내면서 생명과학의 패러다임은 융합

학문을 추구하게 되었다. 지난 시기까지 환원주 의적 미시 생물학 일변도에서 거시적·통합적 생 명과학이 자리를 잡으면서 생체 실험 위주의 연 구에서 컴퓨터를 이용한 생체 시뮬레이션 모델의 구축과 그에 대한 실험에 많은 연구진들이 역량 을 쏟아내고 있다. 유전자, 단백질, 세포 레벨에 서 조직과 장기 나아가서 한 개체의 생명현상을 통합적으로 규명하고 분석하기에 기존의 지식베 이스만을 고집할 때 당면하는 한계를 현재 우리 는 직접 체험하고 있다.

피지옴 기반의 심장 시뮬레이션 연구 또한 기 존의 생리학 지식베이스 위에 수학, 기계, 전산, 전기 등 그 동안 축적된 공학기술의 적용이 불가 피해졌고, 더구나 경계영역이 없는 이 연구는 현

(그림 9) 가상심장을 통한 개인 특화형 심장모델의 예상 이미지

재까지 모두 IT 환경 내에서 구축되어 왔다. 그동 안의 방대한 임상 데이터 기반위에 심장 시뮬레 이션 실험결과가 비교 검증되어가며 데이터가 누 적되어 갈수록 연구의 신뢰성과 정확성은 성장할 것이다. 더불어 이를 뒷받침할 컴퓨팅 파워의 향 상이 동시에 요구되고 있다.

머지않아 개인 모바일 기기위에 자신의 심장과 똑같은 또 다른 심장이 뛰고 있고 여기에 자신이 처방받을 약물들을 직접 투여하며 테스트 해본다 던가, 병원 진료 시에 자신의 심장을 병원 서버에 업로드 함으로써 그 동안의 심장이력을 제출하거 나, 응급상황에서 의료진이 환자의 모바일 기기 에 저장된 심장의 상태를 확인하며 환자의 상태 를 확인해본다는 상상은 더 이상 공상과학 영화 에서 등장하는 장면이 아니라 머지않은 시간에 우리 모두의 손바닥위에서 연출되는 현실이 될 것이라 믿고 있다.

참 고 문 헌

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Trayanova. Distribution of electromechanical delay in the heart: insights from a three-dimensional electromechanical model.

Biophys J. 99(3): 745-54, 4 Aug 2010.

저 자 약 력

김 유 석

․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․

이메일: metallism02@gmail.com

∙ 2005년 강원대학교 기계공학과(학사)

∙ 2007년 강원대학교 기계메카트로닉스공학과(석사)

∙ 2013년 강원대학교 기계메카트로닉스공학과(박사)

∙ 2012년~2014년 주식회사 바이오닉스 연구소장

∙ 2014년~현재 금오공과대학교 메디컬IT융합공학과 Post Doc.

임 기 무

․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․

이메일: kmlim@kumoh.ac.kr

∙ 2003년 금오공과대학교 기계공학과(학사)

∙ 2005년 서울대학교 바이오엔지니어링전공(석사)

∙ 2008년 서울대학교 바이오엔지니어링전공(박사)

∙ 2008년-2012년 강원대학교 기계의용공학과 Post Doc.

∙ 2009년~2010년 Dept. of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University, USA, Post Doc.

∙ 2012년~현재 금오공과대학교 메디컬IT융합공학과 조 교수