항암제 개발에서 Biomarker의 중요성

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항암제 개발에서 Biomarker의 중요성

Biomarker란?

바이오마커란, 일반적으로 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아 낼 수 있는 지표이 다. 즉, 특정 질병이나 또는 암의 경우에서 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료 반응을 예측할 수 있고 객관 적으로 측정할 수 있는 표지자를 의미한다. Biomarker라고 규정지으려면 갖춰야할 요소들이 있다. 정상적인 생물학적 과정, 질병 진행상황, 그리고 치료 방법에 대한 약물의 반 응성을 객관적으로 측정하고 평가할 수 있는 역할을 가져야 바이오마커라고 할 수 있다. 바이오마커는 그 활용에 따라, 약물 타겟의 존재를 확인하는 타겟마커, 병의 유무를 진단

하는 진단마커, 특정 약물에 대한 반응군과 비반응군을 구 별할 수 있는 예상마커, 약물 치료효과를 모니터링 할 수 있 는 대리표지자마커, 질병의 예후를 알려주는 예후 바이오마 커 등이 있다[표1].

의료계에서 바이오마커는 기존의 집단적 진단테스트외 경 험이나 통계에 기반을 둔 치료의 범위에서 바이오마커를 통 한 개인별 진단 테스트, 즉, 예측&예방 위주의 개인별 맞춤 의료 시스템 구축에 큰 기반이 될 패러다임 변화의 주축이 다. 이미 글로벌 바이오마커 의료시장은 꾸준히 성장 중이 다. 연평균 약 16%의 상장이 예상되고, 특히, 아시아 태평양 지역이 약 20%로 가장 높은 성장률을 전망하고 있다[그림1].

진 동 훈

울산대학교 의과대학/서울아산병원 융합의학과 교수 inno183@amc.seoul.kr

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의료산업 시장의 성장과 더불어 질환 별 바이오마커 연구 가 함께 성장하는 추세이다. 좀 더 세분화 된 바이오마커의 개발이 진행 중이며 더욱 발전된 바이오마커 활용을 가져올 것으로 예상된다.

Biomarker를 기반으로 하는 항암제 개발

1990년 초 그 동안의 암 기초연구를 통해 밝혀진 결과들 을 통해 분자 표적항암제의 개발이 시작되었다. 분자표적 항암제는 개별 암 특이적인 세포 혹은 유전자에 초점이 맞 추어져 있기 때문에 효과적인 치료가 가능할 것으로 예상했

다. 최근에는 이와 같은 표적항암제 들의 개발로 각 암종에 대한 치료 예 측인자들이 보고되고 있다. 관련한 약물에 대한 내용은 아래 표와 같다 [표 2].

표 2에서 제시하고 있는 약물들에 대해 아래에 간략하게 biomarker와 의 연관성에 대해 살펴보고자 한다.

- 수용체성 tyrosine kinase로 알려진 HER2 (human epidermal growth factor receptor-2)는 유 방암에서 과발현하는 것으로 알려 져 있고, 이 때문에 HER2를 타겟으 로 하는 약물에 효능이 있을 것으로 예상하는 바이오마커로 제안되고 있 다. 실제로, HER2를 타겟으로 개 발된 Trastuzumab, Pertuzumab, Trastuzubmab emtansine 3종 의 약물은 HER-2-positive 유방 암 치료용으로 승인을 받았다[1-3].

Erlotinib, Gefitinib은 tyrosine kinase 저해제로 개발되어 비소세 포성 폐암의 치료제로 사용되고 있 고 EGFR 돌연변이가 바이오마커로 알려져 있다[4]. 또한 Gefitinib과 Erlotinib은 EGFR 돌연변이형 말기 비소세포성 폐암에 대한 약물로 사용하고 있다. EGFR을 타 겟으로 하는 항체의약품으로 Panitumumab과 Cetuxcimab 이 개발되어 EGFR wild-type 전이성 대장암의 치료용으로 사용되고 있다. 특히 Cetuximab은 EGFR의 extracellular domain을 타깃 하는 항 EGFR 항체이며 말기 대장암과 편 평상피세포암의 치료용으로 승인받았고, Panitumumab은 전이성 대장암의 치료용으로 승인받았다[5-7]. 항-EGFR 치료제들은 KRAS 돌연변이가 바이오마커로 알려져 있으며 최근 보고에 따르면 p16-negative 편평상피세포암에서 더 높은 생존율을 보이는 것으로 알려져 있다.

- 또 다른 바이오마커로는 Bcr-Abl이 있다. 만성 골수 표 1. 바이오마커의 종류와 특징

그림 1. 바이오마커 시장 전망

종류 특징

Target biomarker 약물 타겟의 존재를 측정할 수 있는 마커

Diagnostic (screening) biomarker

건강한 사람과 임상증상이 없더라도 어떤 질병이 시작되는 사람을 구분할 수 있는 바이오마커

- 초기 암 진단 마커가 해당함

Prediction biomarker 특정 약물에 대한 반응군과 비 반응군을 구분할 수 있는 바이오마커 Efficacy biomarker

약물 치료의 효과를 모니터링할 수 있는 바이오마커로 대리표지자 (surrogate biomarker)로도 사용될 수 있으며 신약 개발 단계에서 특정약물에 대한 연구개발을 계속할 것인지 결정할 때 판단근거가 됨

Prognostic biomarker 질병의 예후를 알려주는 마커로서 질병의 진행 정도를 알려주는 바이오마커 Mechanism of action biomarker 타겟에 대한 약물의 효과를 정량화할 수 있는 바이오마커

Toxicity biomarker 특정약물에 대한 부작용 증상을 나타난 그룹을 찾아낼 수 있는 마커 Translation biomarker 전임상과 임상시험에서 모두 사용할 수 있는 바이오마커 Disease biomarker 질환 유무 또는 임상결과를 보여주는 바이오마커 Staging biomarker 진행성질병에서 각 단계를 구분할 수 있는 마커

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성 백혈병에는 염색체 전이로 인해 만들어지는 필라델피아 유전자가 존재하는데 이로부터 Bcr-Abl이 만들어지게 된 다. 만성 골수성 백혈병에 특이적으로 발현하는 Bcr-Abl 은 바이오마커로 적합하며, 이를 기반으로 하여 Imatinib (Novatis’ Gleevec)과 Bcr-Abl을 타겟하는 약물로 개발되 어 백혈병 치료제로 사용되고 있다[8]. 뿐만 아니라 위장관 간질종양의 1차 치료제로 FDA의 승인을 받았다. 하지만 약 12% 환자에서 Gleevec에 대한 내성을 보이는데 이는 Src 에 의한 것으로 알려져 있다. 이에 따라 Gleevec의 내성을 극복할 수 있는 Dasatinib이 개발되었고 Gleevec에 효과가 없었던 말기 만성 골수 백혈병 환자 36명 중 31명에게 효능 을 보이는 것을 확인하였다[9].

- Crizotinib은 MET을 타겟으로 하는 약물로 개발이 되

었으나, 비소세포성 폐암에서 발암성의 ALK 유전자 재배 열을 발견하고, 이것을 바이오마커로 기반하여 개발, 승인 을 받기까지 4년이 소요될 만큼 매우 빠르게 개발되었다.

임상 phase I, II에서 좋은 결과가 있었고 2011년에 ALK positive 비소세포성 폐암의 치료제로 FDA 승인을 받았다 [10].

- V600E BRAF 돌연변이를 바이오마커로 기반한 Vemurafenib은 2011년에 BRAF-mutant 흑색종 환자의 치 료용으로 승인을 받았다[11]. 그리고 Dabrafenib 역시 BRAF 저해제로 개발되어 말기 흑색종 환자의 치료용으로 FDA 승인 을 받았다[12]. 최근에는 MEK 저해제인 Trametinib이 말기 흑색종 치료용으로 FDA 승인을 받았다[13].

- Bevacizumab은 종양에서 혈관 생성에 필수적인 표 2. 바이오마커를 기반으로 한 약물 개발

Biomarker Anti-cancer Drugs Drug action

HER2

Pertuzumab Recombinant, humanized, monoclonal antibody preventing HER2 dimerization

Trastuzumab Recombinant, humanized, monoclonal antibody directed against HER2 Trastuzumab-mertansine Disrupts microtubule assembly/disassembly dynamics

Lapatinib Inhibitor of EGFR and HER2

Bcr-Abl Imatinib (Gleevec) Inhibitor of c-kit

EGFR

Erlotinib Reversible inhibitor of EGFR

Gefitinib Inhibitor of EGFR

Panitumumab Humanized monoclonal antibody directed against EGFR Cetuxcimab Recombinant, chimeric, monoclonal antibody directed against EGFR Afatinib Irreversible inhibitor EGFR, HER2, HER4, and mutant EGFR

BRCA Olaparib Inhibitor of PARP

ALK

Crizotinib Inhibitor of ALK

Ceritinib Inhibitor of ALK

BRAF-V600E

Vemurafenib Inhibitor of BRAF (V600E) kinase

Dabrafenib Inhibitor of BRAF

VEGF Bevacizumab Recombinant, humanized monoclonal antibody against VEGF-A

Src Dasatinib Inhibitor of Bcr-Abl

Multi-targeted receptor tyrosine kinase

Sunitinib Inhibitor of VEGFR2, PDGFR and c-kit Sorafenib Inhibitor of VEGFR, PDGFR and Raf family

KIT Sunitinib Inhibitor of VEGFR, PDGFR and c-kit

MEK Trametinib Inhibitor of MEK1 and MEK2

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VEGF-A (vascular endothelial growth factor A)를 타 겟으로 하는 항체의약품으로, 말기 대장암 환자의 치료용으 로 승인받은 첫번째 항 혈관신생 약품이다[14]. 특히, 비소 세포성 폐암과 HER2-음성 유방암의 1차 치료용, 악성 뇌 교종과 전이성 신장암의 2차 치료용으로 FDA에 승인받은 항 혈관신생 약물이다[15]. 최근에는 VEGF-A isoform과 VEGFR1, NRP1의 발현 변화가 bevacizumab의 바이오마 커로 알려지고 있다.

- Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib은 모두 혈관생성을 막는 multikinase 저해제로써 신장암, 간세포암종 치료용 으로 FDA 승인을 받았다. 특히 말기 신장암에서 Sunitinib 의 바이오마커로는 Serum angiopoietin-2, MMP-2, tumor HIF-1α가 알려져 있고 Sorafenib의 바이오마커로 plasma VEGF, carbonic anhydrase IX, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, Ras p21이 보고된 바 있다 [16,17].

- Vismodegib은 hedgehog 신호전달 과정에서 주요 인 자인 SMO의 저해제로서 전이성 또는 말기 기저 세포암 치 료용으로 승인을 받았다[18]. 이는 기저 세포암에서 관찰되 는 hedgehog 신소전달 조절장애에 대한 연구결과를 기반으 로 하여 항암효능을 가는지 약물을 개발한 첫 번째 사례이 기도 하다.

- PARP 저해제인 Olaparib의 바이오마커로 BRCA1, BCRA2 돌연변이가 보고되었다[19]. 이를 기반으로 난소암 에서 FDA 승인을 받아 사용 중에 있다. 다른 암종의 경우에 는 아직까지 정확한 바이오마커가 밝혀지지 않았으므로 관 련 연구들을 활발히 진행 중에 있다.

바이오마커의 중요성은 위의 약물 사례들에서도 언급이 되었지만, 현재 약물 개발시 바이오마커가 기반이 되지 않 으면 임상 승인이 어려울만큼 중요성이 부각되고 있다. 또 한 저항성 기전과 관련하여도 동일하게 바이오마커에 대한 중요성이 언급되면서 관련 연구가 활발하다. 앞으로 더 많 은 연구와 이를 바탕으로 한 시장의 규모가 더 커질 것으로 예상한다.

앞으로의 전망 및 연구 방향

지난 2016년 3월 한국제약협회 산하 의약품기술연구사

업단이 개최한 ‘신약 및 개량신약 개발을 위한 빅 데이터 활 용전략 워키움’에서 세계적인 의약품 전문 데이터 통계 분석 및 컨설팅 회사인 IMS Health는 향후 5년간 전세계적으로 약 225여 개의 신약이 개발 될 것이며 의약품 관련 지출액 은 현재보다 약 30% 높은 1600조원에 이를 것이라는 분석 을 내놓았다. 이 중 항암제와 희귀질환 치료제에 초점이 맞 춰질 것이며 항암제의 경우 90%는 맞춤 표적치료제일 것이 라고 전망했다[20].

현재 전체 항암시장의 50%를 차지하고 있는 2세대 항암 제인 표적치료제는 5년간 연평균 14.6%로 성장하여 시장 을 주도하고 있으나 최근 표적치료제 중심의 시장이 3세대 항암치료제로 불리 우는 면역항암치료제의 등장으로 새로 운 시장 패러다임이 변화가 일어나고 있다[21]. 면역항암치 료제는 외부 물질이 아닌 인체의 면역체계를 활성화 시켜서 암세포를 공격하는 원리로서 암세포를 직접적으로 공격하 는 기존 화학 및 표적항암제보다 부작용이 적고 치료 효과 와 내성을 개선한 약물이다. 하지만 차세대 항암제로 떠오 르는 면역항암치료제에도 몇 가지 해결해야 할 산이 존재한 다. 현재의 면역항암제는 어떠한 환자가 치료적 혜택을 볼 수 있는지에 대한 바이오마커가 확실하지 않고, 치료 초반 에 질병이 너무 많이 진행되어 사망자를 줄여야 한다는 문 제가 있다[22-23].

최근 두 글로벌 제약회사에서 각기 상반된 허가를 받은 면역항암제에 대한 뜨거운 논쟁이 오가고 있다. 해당 두 약 제는 NSCLC(비소세포폐암) 치료제로 허가 받은 MSD의 ‘키 트루다’ (성분명: 펨브롤리주맙)과 BMS의 ‘옵디보’ (성분명:

니볼루맙)이다. 논쟁의 쟁점은 바로 약제에 대한 반응 예측 바이오마커의 신뢰성이다. 두 약제는 항 PD-1 계열 면역항 암제라는 공통점을 가지고 있으나 MSD의 ‘키트루다’는 면 역세포의 PD-1 ligand인 암 세포의 PD-L1의 발현 양성인 환자에게만 사용하도록 허가되었고 반면, BMS의 ‘옵디보’는 PD-L1 발현과 상관없이 사용할 수 있도록 허가되었다. ‘키 트루다’의 경우 PD-L1 발현과 상관없이 전체반응률(ORR) 이 19.4%이지만 PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자에게 서는 45.4% 라는 높은 효과가 입증된 반면 ‘옵디보’ 경우에 는 PD-L1 발현과 상관없이 도세탁셀 처방 환자보다 41%

이상 사망률을 감소시킨 연구 결과가 나오는 등 두 약제 모 두 PD-L1 음성 환자에게서 약제에 대한 효과를 보이는 것 으로 나타나 PD-L1 발현이 항 PD-1 면역항암제의 신뢰할

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만한 바이오마커인지에 대한 논란이 계속되고 있다[24]. 이 러한 논란을 통해 신뢰할 수 있는 바이오마커를 찾아 투여 대상 환자의 선별력을 높여야 한다는 것에 대해서는 의견이 모아지고 있으나 아직까지는 PD-L1 이외에 임상적으로 적 용 가능한 바이오마커가 없어 좀 더 신뢰할 만한 바이오마 커 개발 연구가 필요하다.

기존의 표적항암제의 경우 약물에 대한 치료 초기 반응 성이 좋긴 하지만 시간이 지나면 환자들의 4기 생존율이 현 저히 감소되는 반면에 면역항암제의 경우 초기 반응이 있는 환자들에게서는 2~4년이 지나도 약물 반응이 지속된다는 점과 특히 전이가 되었거나 기존 수술 및 치료법으로 치료 가 불가능한 3기 후반에서 4기 환자들 중 반응이 좋은 환자 는 3~4년까지 반응이 유지되어 완치에 가까울 정도의 효과 가 나타나는 강점이 있다. 하지만 앞서 말한 바와 같이 면역 항암제 임상시험 대상이 되는 환자의 대다수가 전이가 되었 거나 3기 후반 또는 4기 환자라는 점으로 볼 때 반응을 보이 는 환자는 전체 환자 중 30% 정도뿐이고 나머지 70%의 환 자들은 효과도 보지 못할 약을 쓰면서까지 버틸만한 시간적 인 여유가 없을 것이기에 약물 반응을 사전에 예측할 수 있 는 바이오마커가 절실하게 필요한 시점이다.

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한국분자·세포생물학회 웹진 관계자들과 웹진 작성에 함 께한 문재희, 신재식, 신유진, 심현재 박사에게 고마운 마음 을 전합니다.

진 동 훈

1999.09-2004.08 서강대학교 분자 종양학 이학 박사 2004.08-2006.06 서울대학교 의과대학 암연구소 선임연구원 2006.06-2007.12 숙명여자대학교 여성암센터 책임연구원 2008.01-2010.03 서울대학교 의과대학 해부학교실 연구교수 2010.04-2013.02 서울아산병원/아산생명과학연구원 조교수 2013.03-현재 울산의대 서울아산병원 융합의학과 조교수 2014.02-현재 분자 암학회 운영위원장 및 총무 2015.01-현재 한국분자생물학회 학술위원 2015.11-현재 대한해부학회 학술위원

-2016. 현재 서울아산병원 연구중심병원 기획위원 -2016. 현재 서울아산병원 융합의학과 과장보 -2016. 현재 아산신약개발지원센터 센터장

-2016. 현재 범부처신약개발사업단 항암과제 평가위원 -2016. 현재 시스템통합항암사업단 평가위원 2016. 01-현재 미래부/KISTEP 미래과학기술도출 기획위원 -2016. 현재 미래부 핵심 및 도약과제 평가위원

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