국내 초발 조현병 환자에서의 항정신병 약물치료 현황
주성우ㆍ이중선
울산대학교 의과대학 서울아산병원 정신건강의학과
교신 및 책임저자: 이중선
주소: 서울시 송파구 올림픽로 43길 88 E-mail: [email protected] Tel: 02-3010-3422
Fax: 02-485-8381
2020 대한임상보험의학회 연구주제 공모에 선정되어 해당 연구비를 수혜함.
Abstract
Background: We investigated antipsychotic treatment patterns in patients with first-episode schizophrenia using the Health Insurance Review Agency (HIRA) database in South Korea.
Methods: The HIRA database between January 1, 2007, and December 31, 2016, was used for this retrospective population-based study. Treatment duration was defined as the sum of days from the first date of diagnosis to discontinuation.
Discontinuation was defined as no visit within 28 days after the expected date of the next visit. Olanzapine equivalent dose of antipsychotics in the first episode and annual prescription percentage of antipsychotics were calculated. Proportions of patients with polypharmacy and treatment duration with polypharmacy were
analyzed by year.
Results: We identified a total of 103,243 incident patients with first-episode schizophrenia which comprised 48,045 male and 55,198 female patients. The mean age of onset was 40.8 years. The olanzapine equivalent dose in the first episode was the highest in the young adult group and decreased in the adolescent and old age groups. The most prescribed antipsychotic was risperidone and the prescription proportion of atypical antipsychotics consistently increased over the observation period. There was no remarkable change in the proportion of patients with polypharmacy but the proportion of treatment duration with polypharmacy increased during the observation period.
Conclusion: Antipsychotic dose in adolescents and old age was lower than in young adults and there was an increasing trend for the use of atypical antipsychotics. Treatment duration with antipsychotic polypharmacy increased as the illness progressed.
Keywords: Schizophrenia, Pharmacotherapy, Polypharmacy 중심단어: 조현병, 약물요법, 다중약물요법
서론
조현병은 후기 청소년기 및 초기 성인기에 호발하는 질병으로 대다수에서 발병 후 만성적인 경 과를 보인다. 전형적인 임상경과는 발병 후 급성기 증상이 호전된 뒤 재발과 호전을 반복하며 기능 수준이 저하되는 것이다. 따라서 급성기에서의 증상호전 뿐만 아니라 재발을 예방하는 것이 치료에 있어 중요한 목표가 된다. 항정신병 약물은 급성기에서의 증상호전 뿐만 아니라 재발예방에도 효과 적이다. 급성기 증상이 호전된 초발 조현병 환자에게 항정신병 약물치료를 중단할 경우 재발위험이 약 5배 높아진다고 알려져 있다.1) 하지만 항정신병 약물치료의 순응도는 약 50% 정도로 저조한 수 준이다.2) 이를 개선하기 위해 장기지속형 주사제 개발 등 많은 노력들이 있었으나 아직까지 만족스 런 수준에 도달하지 못했다. 또한 질병 초기의 임상경과가 전체 경과에 영향을 줄 수 있어 초발 조현 병 환자에서의 치료 순응도 향상은 매우 중요하다.3)
낮은 치료 순응도의 원인으로 병식의 부족, 높은 질병 심각도 등 질병관련 요인도 있지만 약물
부작용과 같은 치료관련 요인도 있다.2) 정형 항정신병 약물에서 흔하게 발생하던 추체외로 증상은 비정형 항정신병 약물의 도입으로 감소했으나 체중증가, 고혈압, 지질대사장애와 같은 대사증후군 관련 부작용이 비정형 항정신병 약물 복용 환자에서 적지 않은 빈도로 발생하고 있다.4) 이러한 부작 용은 특히 젊은 여성 환자에서의 치료 순응도를 감소시키고 심혈관계 질환 발병위험을 높여 조현병 환자의 기대수명 감소에 유의한 영향을 준다.5) 항정신병 약물마다 효과 및 부작용에 있어 각기 다른 장단점이 있다. 예를 들면 대사증후군 관련 부작용 위험이 적은 항정신병 약물의 경우 급성기 증상 에 대한 효과가 다른 약물에 비해 부족하다는 결과가 있다.6) 따라서 임상현장에서 여러가지 요소들 을 함께 고려하여 환자에게 가장 적합한 약물을 처방해야 한다. 또한 연령에 따라 약물용량을 조절 해야 하며 고령 환자의 경우 동반된 신체질환이 있을 가능성이 높고 대사기능이 저하되어 있어 일반 적으로 젊은 환자에 비해 낮은 용량을 처방해야 한다. 하지만 지금까지 초발 환자에게 주로 어떤 항 정신병 약물이 처방되었고 연령에 따른 용량이 어떻게 다른지에 대한 체계적인 연구결과는 부족하 다.
국내외 여러 진료지침에 따르면 초발 환자에서의 항정신병 약물치료는 단일요법을 하도록 권고 하고 있다.7-9) 병용요법의 치료적 이득이 단일요법에 비해 유의하지 않고 여러 약물복용에 따른 약 물상호작용 및 부작용 발생위험이 증가할 수 있기 때문이다. 하지만 병이 진행됨에 따라 기존에 효 과가 있던 항정신병 약물이 더 이상 증상호전에 도움이 되지 않는 경우가 발생한다. 6~8주의 치료 기간을 가진 두 종류 이상의 항정신병약물 단일요법에도 증상호전이 없는 치료저항성 환자의 경우 클로자핀을 처방하도록 권고하고 있다. 하지만 이에 반응을 보이는 환자는 약 40% 정도로10) 클로 자핀 단일요법에도 반응이 없는 경우 병용요법을 시도할 수 있다. 만성 환자에서의 치료저항성 문제 는 초발 환자와 비교할 때 비교적 흔한 문제로 이들에게 병용요법이 임상에서 흔하게 시행되고 있 다.11) 따라서 환자들의 약물치료가 발병 이후 점차적으로 단일요법에서 병용요법으로 바뀔 것으로 예측된다. 하지만 이에 관한 연구결과는 부족하며 기존에 시행된 연구들은 특정 조건을 만족시키는 환자만을 포함해 실제 임상에서의 양상을 반영하는 데에는 제한이 있다.12,13)
건강보험심사평가원은 연구목적에 한해 개인식별정보가 제거된 보험청구자료를 연구자들에게 제공한다. 전국민의료서비스 이용내역을 알 수 있는 자료이며 진단은 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th revision (ICD-10)을 기반으 로 한 Korean Standard Classification of Diseases (KCD) 체계를 바탕으로 입력되었다.14) 관찰 기간 내 처방된 모든 약물정보를 확인할 수 있으며 입원 및 응급실 내원 등의 의료기관 방문정보도 알 수 있다. 이 자료를 이용한 연구는 대상을 특정조건에 한정시키는 것이 아닌 전 국민을 대상으 로 하고 있고 장기간 동안 이루어지는 임상현장에서의 진료를 편향없이 반영한다는 장점이 있다.
본 연구에서는 건강보험심사평가원 통계자료를 이용하여 초발 조현병 환자에서의 항정신병 약 물치료 현황을 조사했다. 첫 삽화에서의 연령에 따른 항정신병 약물용량 변화를 알아보고 연도별 항 정신병 약물처방비율을 조사했다. 그리고 연도별로 병용요법을 시행한 환자의 비율과 전체 치료 기 간 중 병용요법으로 치료받은 기간의 비율을 계산했다.
연구 방법
1. 연구대상 및 관찰기간
관찰기간은 2007년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지로 했다. 다음의 기준을 적용하여 초 발 조현병 환자를 정의했다: 1) 2008년 1월 1일 이후 F20 진단, 2) 진단 후 3일 이내 항정신병 약 물 처방, 3) 진단 전 1년간 F20 진단을 받지 않음, 4) 진단 전 정신지체, 자폐증, 치매 진단을 받지 않음, 5) 진단 시 연령이 12세 이상 80세 이하. 포함 기준에 적용된 항정신병 약물은 다음과 같다:
bromperidol, chlorpromazine, chlorprothixene, haloperidol, long-acting injectable (LAI) haloperidol, levomepromazine, molindone, nemonapride, perphenazine, pimozide, thiothixene, amisulpride, aripiprazole, LAI aripiprazole, blonanserin, clozapine, olanzapine, paliperidone, LAI paliperidone, quetiapine, risperidone, LAI risperidone, sulpiride, ziprasidone, zotepine. 본 연구는 서울아산병원 임상연구심의위 원회의 승인을 받았다 (과제번호 2019-0895).
2. 변수의 정의
항정신병 약물치료 기간은 약물이 처음 처방된 날로부터 치료가 중단된 날까지로 정의했다. 치 료중단은 예정된 다음 내원일로부터 28일 이내 내원하지 않는 경우로 했다. 환자 개인별 관찰기간 은 진단일로부터 마지막 치료 중단이 발생한 날까지며 첫 삽화는 진단일로부터 첫 치료중단 발생일 로 했다. 연령에 따른 첫 삽화에서의 약물용량 비교를 위해 각 약물용량을 olanzapine 등가용량으 로 변환했다.15) 연도별 항정신병 약물처방비율을 구하기 위해 각 환자에게 해당년도 동안 최소 1회 이상 처방된 약물을 조사했다. 이후 해당 약물처방건수를 전체 항정신병 약물처방건수로 나누어 약 물처방비율을 계산했다. 두 종류 이상의 항정신병 약물이 동시에 처방된 기간을 병용요법 기간으로 정의하여 모든 처방을 단일요법 기간과 병용요법 기간으로 나누었다. 질병이 진행됨에 따라 병용요 법을 시행하는 환자들이 많아질 것으로 예상되어 전체 환자를 발병연도별로 나눈 뒤 각 연도마다 병 용요법을 시행한 환자의 비율과 전체 치료기간 중 병용요법 기간의 비율을 발병연도별로 계산했다.
Table 1. Demographic and clinical characteristics of the incident patients with first- episode schizophrenia
Variable Incident patients
(N=103,243)
Age, years, mean (SD) 40.8 (15.7)
Age group, years, n
12~19 8,971
20~29 19,805
30~39 21,432
40~49 22,020
50~59 17,487
60~69 8,540
70~80 4,988
Number of cases by year of entry
2008 15,238
2009 15,479
2010 12,279
2011 12,119
2012 11,276
2013 9,951
2014 9,348
2015 9,108
2016 8,445
Male sex, n (%) 48,045 (46.5)
Observation period, days, mean (SD) 1337.38 (1040.8) Treatment period for the first episode, days, mean (SD) 414.42 (666.74)
3. 통계 분석
The R software (ver. 3.4.1)16) 와 package data.table (ver 1.9.6)17), survival (ver.
2.39-5)18) 을 이용하여 통계분석을 시행했다.
결과
1. 인구학적, 임상적 특징(Table 1)
2008년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지 총 103,243명의 초발 조현병 환자가 포함되었 다. 발병 시 평균 나이는 40.8세(표준편차 15.7)였으며 남성은 48,045명으로 46.5%였다. 30~39 세 연령군에서 21,432명의 가장 많은 환자가 있었고 70~80세 연령군에서 4,988명의 가장 적은
Table 2. Daily equivalent dose of antipsychotics in the first episode by age group*
Age group (years) Mean SD
12~14 8.59 8.33
15~19 9.99 13.29
20~24 11.31 21.47
25~29 10.36 17.3
30~34 10.05 17.63
35~39 9.81 16.48
40~44 9.41 13.98
45~49 9.2 14.5
50~54 9.1 13.84
55~59 8.65 13.63
60~64 7.45 9.89
65~69 6.95 11.71
70~74 5.72 8.83
75~79 4.68 9.38
80~84 3.48 8.86
85~89 2.85 2.83
*sum of daily olanzapine equivalent dose in the first episode.
수의 환자가 있었다. 평균 관찰기간은 1,337.38일(표준편차 1,040.8)이었고 첫 삽화 치료기간의 평균은 414.42일(표준편차 666.74)이었다.
2. 첫 삽화에서의 연령별 항정신병 약물 등가용량(Table 2)
첫 삽화에서의 일평균 항정신병약물 등가용량이 가장 높은 연령군은 20~24세로 11.31 mg (표준편차 21.47)이었고 85~89세 연령군에서 2.85 mg (표준편차 2.83)으로 가장 낮았다. 12~
14세부터 20~24세까지는 증가하는 양상을 보였고 이후에 점차적으로 감소하는 양상을 보였다. 특 히 55~59세와 60~64세 간 차이가 두드러졌으며 65세 이후로 급격한 감소를 보였다.
3. 연도별 항정신병 약물 처방비율(Table 3)
정형 항정신병 약물 중 가장 높은 처방비율을 보인 약물은 haloperidol이었으며 그 다음으로 chlorpromazine, perphenazine 순이었다. 비정형 항정신병 약물 중 가장 높은 처방비율을 보 인 약물은 risperidone이었으며 그 다음으로 quetiapine, olanzapine, aripiprazole 순이었 다. 정형 항정신병 약물과 비정형 항정신병 약물을 함께 고려했을 때 가장 높은 처방비율을 보인 약 물은 risperidone이었고 quetiapine, haloperidol, olanzapine, aripiprazole 순으로 낮았다.
Table 3. Percentage of prescribed antipsychotics by year
Drug Year
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Typical antipsychotic
Bromperidol 0.62 0.65 0.56 0.45 0.32 0.02 0.01 0.00 0.00 Chlorpromazine 5.80 6.39 6.38 6.29 5.93 5.57 5.16 4.89 4.67 Chlorprothixene 0.27 0.35 0.24 0.21 0.17 0.16 0.13 0.12 0.08 Haloperidol 17.71 16.34 15.56 15.00 14.35 13.88 13.11 12.78 12.08 LAI Haloperidol 0.13 0.08 0.07 0.05 0.06 0.05 0.07 0.09 0.07 Levomepromazine 1.01 1.21 1.21 1.27 1.30 1.22 1.10 1.04 0.94 Molindone 0.19 0.20 0.19 0.20 0.22 0.23 0.17 0.08 0.03 Nemonapride 0.39 0.51 0.54 0.54 0.44 0.27 0.05 0.01 0.00 Perphenazine 3.17 3.31 3.16 3.00 3.12 2.90 2.56 2.43 2.30 Pimozide 0.95 0.88 0.78 0.62 0.65 0.57 0.45 0.39 0.31 Thiothixene 0.03 0.04 0.02 0.01 NA NA NA NA NA Total 30.27 29.95 28.71 27.64 26.56 24.88 22.80 21.82 20.48 Atypical antipsychotic
Amisulpride 2.61 3.20 3.03 2.87 2.72 2.84 3.01 2.99 3.09 Aripiprazole 7.79 6.88 6.99 7.03 7.46 8.20 10.88 11.93 12.48 LAI Aripiprazole NA NA NA NA NA NA NA NA 0.03 Blonanserin NA NA 0.16 1.31 1.91 2.19 2.08 2.24 2.43 Clozapine 0.80 0.90 1.04 1.13 1.20 1.39 1.51 1.69 1.87 Olanzapine 11.41 9.73 8.75 9.44 10.23 10.76 10.89 10.53 10.46 Paliperidone NA 3.07 5.89 5.59 4.92 4.38 4.03 3.91 3.85 LAI Paliperidone NA NA NA 0.25 0.64 0.84 0.90 1.08 1.49 Quetiapine 11.81 12.53 13.79 14.65 15.30 16.21 16.75 17.35 17.81 Risperidone 30.00 28.36 26.67 25.56 24.96 24.57 23.74 23.19 22.74 LAI Risperidone 0.19 0.18 0.14 0.10 0.04 0.01 0.01 0.01 0.00 Sulpiride 1.81 2.21 2.26 2.18 2.07 2.03 1.90 1.82 1.78 Ziprasidone 1.93 1.38 0.95 0.83 0.72 0.59 0.55 0.55 0.56 Zotepine 1.38 1.62 1.61 1.44 1.26 1.11 0.96 0.91 0.92 Total 69.73 70.05 71.29 72.36 73.44 75.12 77.20 78.18 79.52 LAI: long-acting injectable, NA: not available.
시간경과에 따라 정형 항정신병 약물의 처방비율은 30.27%에서 20.48%로 점차적으로 낮아졌고 비정형 항정신병 약물의 처방비율은 69.73%에서 79.52%로 증가했다. 정형 항정신병 약물 중 haloperidol과 perphenazine과 비정형 항정신병 약물 중 risperidone의 처방비율은 시간경과 에 따라 감소했고 quetiapine과 aripiprazole의 처방비율은 증가했다. 장기 지속형 주사제 약물
Fig. 1. Proportion of number of patients and treatment duration with polytherapy by year of entry and year.
의 평균 처방비율은 LAI haloperidol 0.07%, LAI aripiprazole 0.03%, LAI paliperidone 0.87%, LAI risperidone 0.07%로 경구 항정신병 약물에 비해 매우 낮았다.
4. 연도별 병용요법 비율 변화(Figure 1)
병용요법을 시행한 환자의 비율은 최소 39.0%, 최대 53.7%로 진단 후 3~4년 동안은 점차적으 로 감소하고 이후에는 증가하는 양상이 모든 군에서 관찰되었다. 전체 치료 기간 중 병용요법을 시 행한 기간의 비율은 최소 31.3% 최대 58.5%로 모든 군에서 일관된 양상으로 진단 후 경과에 따라 점차적으로 증가하는 양상을 보였다.
고찰
본 연구에서는 건강보험심사평가원 통계자료를 이용하여 초발 조현병 환자에서의 약물치료 현 황을 조사했다. 가장 많은 환자가 발생한 연령군은 30~39세였으며 전체 환자 중 남성은 46.5%였 다. 첫 삽화에서의 항정신병 약물용량은 20~24세에서 가장 높았으며 청소년과 고령의 환자일수록 낮아지는 경향을 보였다. 특히 60세 이후 발병한 환자들에게서 급격히 낮아지는 경향을 보였다. 가 장 많이 처방된 약물은 risperidone이었으며 경과에 따라 정형 항정신병 약물의 비율은 감소했고 비정형 항정신병 약물의 비율은 증가했다. 발병 후 경과에 따라 전체 약물치료 기간 중 병용요법 치 료기간이 점차적으로 증가하는 것으로 나타났다.
발병 당시 환자들이 평균 나이는 40.8세였고 가장 많은 환자가 발생한 연령군은 30~39세였다.
건강보험심사평가원 통계자료를 사용한 기존 연구에서 가장 많은 환자수와 높은 발병률은 보인 연
령군은 65세 이상이었다.19) 성별 비율은 46.5%로 본 연구의 결과와 유사하나 연령군에서 큰 차이 를 보였다. 이는 조현병 진단을 위한 조작적 정의의 차이에 의한 것으로 보인다. 본 연구에서는 진단 코드 뿐만 아니라 항정신병 약물 복용여부를 고려하여 조현병 환자를 선별했다. 이는 진단 후 항정 신병 약물을 처방 받지 않은 조현병 환자를 배제시키는 방법이지만 이에 해당되는 환자의 수는 매우 적을 것으로 보인다. 또한 약물처방을 고려함으로써 진단의 타당성을 높이는 결과를 가져왔을 것이 라 예상한다.
연령에 따른 항정신병 약물용량은 청소년과 노인에서 낮고 젊은 성인에서 높았다. 노인의 경우 부작용 발생 및 낙상 위험이 높아 젊은 성인에 비해 적은 용량을 처방하도록 권고하고 있다.20) 본 연구의 결과를 통해 이러한 지침이 임상현장에서도 잘 시행되고 있음을 확인할 수 있었다. 청소년의 경우 체중을 고려하여 적은 용량을 처방할 수도 있고 대사작용이 성인에 비해 증가되어 있어 일반적 인 성인에서의 용량을 처방할 수도 있다.21) 본 연구결과는 대다수의 임상의가 성인에서의 용량보다 더 적은 용량을 청소년들에게 처방하고 있다는 것으로 해석된다. 적은 용량을 처방함으로써 부작용 발생 위험을 줄일 수 있지만 용량에 비례하여 치료효과가 나타나는 경우가 있기 때문에 불충분한 치 료효과를 가져올 수 있다. 따라서 적은 용량에 따른 부작용 감소와 치료효과 감소 중 어느 것이 임상 적으로 환자에게 더 큰 이득을 제공하는 것인지에 대한 후속연구가 필요하다.
초발 조현병 환자들에게 가장 많이 처방된 약물은 risperidone이었다. 정형 항정신병 약물 중 많이 처방되는 약물은 haloperidol, chlorpromazine, perphenazine이었고 비정형 항정신병 약물 중 많이 처방되는 약물은 quetiapine, olanzapine, aripiprazole이었다. 점차적으로 정형 항정신병 약물의 비율은 감소했으며 비정형 항정신병 약물의 비율은 증가했다. 이는 기존 시행된 몇 몇 연구들의 결과와 일치한다.22,23) Risperidone의 비율이 가장 높았지만 시간에 따라 점차적으로 감소했으며 aripiprazole의 비율은 점차적으로 증가했다. 이 결과는 다른 항정신병 약물에 비해 부작용 측면에서 장점이 있는 aripiprazole이 임상의들에게 점차적으로 많이 선택된다는 것을 보 여주고 있다. 약물선택에 있어 부작용 발생 및 종류가 점차적으로 중요해지고 있다는 것을 반증하고 있기도 하다. 정형 항정신병 약물의 비율이 감소하고 비정형 항정신병 약물의 비율이 점차적으로 증 가한 것도 같은 맥락으로 보인다. 하지만 비정형 항정신병 약물의 비율이 증가한 만큼 대사증후군과 같은 부작용도 증가할 것으로 보이며 기존 연구4)에서 언급한 바와 같이 이에 대한 관심과 조치가 필 요할 것으로 보인다.
질병이 진행될수록 병용요법을 시행하는 기간이 길어지는 것을 확인할 수 있었다. 병용요법을 시도하는 환자의 비율변화는 크지 않았으나 치료기간의 비율은 점차적으로 증가했으며 이는 모든 군에서 동일했다. 기존 연구에 따르면 병용요법으로 약물치료를 하는 환자는 연구조건과 방법에 따
라 2~70%로 추정된다.12) 본 연구에서는 단일 시점에서의 병용요법 비율 뿐만 아니라 시간 경과에 따른 비율을 변화를 확인했고 진단 후 점차적으로 그 비율이 증가하는 것을 확인했다. 병용요법 증 가의 원인으로는 치료저항성 문제가 예상되나 본 연구에서 그 원인을 확인하기에는 제한이 있었으 며 후속 연구를 통해 확인해야 할 것으로 보인다.
본 연구는 특정 조건에 맞는 집단을 대상으로 한 것이 아닌 실제 임상현장의 환자를 대상으로 했 으며 전국민을 대상으로 하여 편향없이 실제 임상현장에서 이루어지는 약물치료 현황을 반영했다는 장점이 있다. 또한 단일시점이 아닌 10년의 관찰기간을 두어 경과에 따른 변화를 관찰했다는 장점 이 있다. 하지만 결과해석에 있어 다음의 사항을 유의해야 할 것으로 보인다. 첫번째, 보험청구자료 를 기반으로 환자를 정의하여 진단에 있어 위음성과 위양성의 가능성이 있다. 두번째, 치료중단을 정의함에 있어 28일간의 기간을 두었는데 기존 문헌24)을 바탕으로 한 연구자의 다소 임의적인 판단 이다.
결론
본 연구에서는 건강보험심사평가원 통계자료를 이용하여 초발 조현병 환자에서의 약물치료 현 황을 조사했다. 젊은 성인에 비해 청소년과 노인에서 적은 용량의 약물이 처방되고 있었고 특히 60 세 이상 노인에서 용량의 감소가 두드러졌다. 가장 많은 처방된 약물은 risperidone이었으나 점차 적으로 감소하는 추세를 보였고 이와 반대로 aripiprazole의 비율은 점차적으로 증가했다. 진단 후 병용요법을 시도하는 환자의 비율은 크게 변화가 없었으나 병용요법 치료기간의 비율은 증가하 는 추세를 보였다. 이를 통해 질병이 진행됨에 따라 치료저항성이 나타난다는 것을 간접적으로 알 수 있었다. 실제 임상현장을 편향없이 반영한 대표성을 지닌 연구결과라고 할 수 있겠으나 결과해석 에 있어 제한점을 고려해야 하며 후속연구를 통한 재검증이 필요할 것으로 보인다.
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