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Metabolic fate of chloramphenicol-ester

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Academic year: 2021

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(1)

Journal of the Pharmaceutical Society of Korea 8, 1— 5 (1964)

Ester C hloram phenicol

의 초

f l

|처

f t

i

fif

하여

m m m *

(Received January 20, 1964)

Byung Hoon Han; Metabolic fate of chloramphenicol-ester

Present experiment in vivo shows that some conversions of active groups in chloramphenicol residue of ester, that is hydrolytic cleavage of dichloracetamide and glucuronide formation, seem to take place prior to hydrolysis. This result suggest that the enzymatic hydrolysis rate in vitro, is not available as an index for the evaluation of the chloramphenicol ester potency.

Chloramphenicol ester S(CM-ester)는 헬 에 서 esterase 뽑의 ^ 끓f 닭된으로 chloramphen­

icol 가 흡 되 어 야 그 하게 됨으로 (I)의 투을 ®하기 끓하여서 는 ester 의 후^ 을 하는 것이 하나의 으로 되어 있다.

0 H H 0 H H

/ / V I I Esterase ^ ^ I I

N O af 7C - C - C H2O C O R --- -^N O af 7C - C - C H2OH + RCOOH

= i I I I

( I ) H NH COCHCI2 H NH COCHCI2

그러나 CM-esterS의 초텔^9 로서 ® 다때 될 ■마 # 이 있는 16* 에 (Table I) 걸친 No. 3. 5. 7. 9. 11. 13. 15와 같은 fel* 은 ester ^숨의 하여 dichloracetamide ^슴외 glucuronide 의 없 또는 nitro 흙의 될균뽑으로 그 'igfi찬 을

?§슷하고 따라서 esterase 에 ® 하여 iP/JC충®되 여 도 SOffl히 Table I 의 No. 4. 6. 8. 10. 12.

14, 16과 같은 후'®®인 될 것임으로 후의 만으로 CM-ester 헬의 후을 fHB하는 것은 슘a s i]인 이라고는 할 수 없을 것이다. 초®[친에 W롱3한 이 * 황로 초없된다면 IS I의 후 ffHS를 :탈하여는 Jn7jc셨» 후뿐만이 아니 라 £U t 한 # « 을 형별해야만 숨S K 이라고 할 수 있을 것이다. 이런 에서 촬봄는 chlora- mphenicol-succinate 룰 호j t 한 총렸의 쎄서 ester ^슘의 5fef5하는 dichlo- racetamide 램숨의 및 glucuronide 뽑의 f t i 닭®^을 불찰코저 하였으며 한 텔:IS: 얻었기에 췌환코저 한다. :후 를 }^^급함에 있어 흠하여 주신 텔f t 축 1«±께 S jO 으로

하는 바이 다.

*Graduate School, Seoul National University, Seoul, Korea

1

(2)

^ : Ester Mchloramphenic이 의 초헬|친 f t 황에 하여 Vol. 8. No.

Ta b l e I,

Formula No. Formula Formula No. Formula

OH OH

1. NO2-폭-CH-CH-CH2-O-R1 NH-CO-CHCU OH

2. N02-^-CH-CH CH2OH NHCOCHCI2 OH

3. NO2-좀-CH-CH- CH2OR1 NH12

4. N02~•좀-CHCHCH2OH NHz

5.

OR2

NO2-56-CH-CHCH2OR1 NH2 OR2

NO2-폼-CH-CH-CH2-OR1 NHCOCH CI2

6.

OR2 NO2-54-CHCHCH2OH

NH2 OR2

NOs-^S-CH-CH-CHzOH1

NHCOCHCI2

7. 8.

OH

NH2-^-CH-CH-CH2-ORi NHCOCHCI1 2 OR2

OH

9. 10. NH2-좀-CH-CH-CH2OH

NHCOCHClo OR2

11. NH2-9i-CH-CH-CH2-0-Ri NHCOCHCI1 2 OR2

1

12. NH2-남-CH-CH-CH2OH NHCOCHCla OR2

13. NHz-^-CH-CHCHgORi

NH2 OH

14. NH2-품-CH-CH-CH2OH NH2 OH 15. NH2-하-CHCHCH2OR1

NHa

16. NHa-^J-CH-CHCHzOH NH2

Ri •: -CO-CHz-CHz-COOH

^ . - J ~ \ _

R2 : Glucuronic acid residue

It m

1 . :별f i S 의 않® .—— M * 1 .5 kg 의 황 CM-succ (0.44gm/kg)의 20% 7j<

ran?으로 6P5 # 하고 쳤 1 0 SiW 4 UtfSt:부터 3 Sfffl ^ 200CC 의 <^를 했®하여 iPB# 하고 S 소®®을 찮헬로 하였다.

2. J종다금 Alkali 벌 의 I잘 텔 ® 에 ^ N a O H Jq하여 pH 9 Iff 4Bt|l동안 0°C Ether 하여 Table I No. 2, 4, 10, 16 (Alkali ®

만을 하였다.

3. Lipase hydrolysate Fractionation. (2)에 서 얻 은 황를 2 뽑항하고 그 一gg

(3)

March, 1964 m ^ ^ m

^ 을 pH 8 로 IS® 하고 다시 /Jv* 의 NaHCOs를 Jf]한 다옴, 소의 에 서 으로 lipase 외 glycerine lOcc 를 Jn하고 37°C 에 서 12 빠 H incubate 하여 ester ^슴 만 을 Jn^JC 시켰다. 이 를2 홈융하여 휴 一g^는 pH4 로 IS® 하고 나머지-낸■g는 pH 9 로 10® 한 다옴 에 흔흔을 * ^ ( 2 )에서 와 같이 ether 로 ffifij하여 410삿llj으로 하고 & ether :&llj온 ether 을 ^뿔시 컨 령별룔 lOcc 의 ethan이 에 하였다. gfj평로 황렸에 phenolphthalein 을 [친

« 시킨 다옴의 황에 lipase 를 시켜 ^ NaOH 1 을 Jq했을 때 >3^&이 나타나지 않 는 것으로 보아서 jS-glucuronidase 은 없옴을 하였다.

4. jS-Ghicuronidase-hydrolysate Fractionation. ^ (2) 에 서 얻은 ® 롤2-쪽:9■한 나 머 지 一^§1$숭은 pH 4.6 으로 iSig하고 소외 JfF에 서 Jfi번한®* ;9-glucuronidase lOcc 를 Jn 하고 37°C 에 서 12 incubate 하여 glucuronide ^ 슘만을 하고 OS-glucuronidase 의

» ^ i5 1 로은 « ^ ( 3 ) 의 에 ® 하여 W S 하였다.) 을 * I했 (3) 과 한 S 으 로 삼m 하여 융10으로 하였다. £i_h 셨*1 을 하면 Table II 와 같다.

Ta b l e II.—fractionation

Total components in urine 9

Ether

npor pH Ether

pH Lipase

-Succinate a Glucuronide 8

2 hydrolysis

Lipase-hy drolysate

pH

;3*Glucuronid 4.6

ase hydrolysis

|pH 4 Ether ~|pH 9 Ether

^-Glucuroni dase-hydrdys

________ i

|pH 4 Ether pH 9 Ether

A D F

>l G

Ether-layer Urine-layer Ether-layer Urine-layer Ether-layer Urine*layer Ether-layer Urine-layer 5. 흔 에 St한 l i Chloramphenicol f t W S 해의 호:f i —0.5 % —Chloramphenic이 standard 로 하고 •숭l!l® 1 cc ^ :렸해 서 Puga®스iS으로 ® chloramphenicol f t S 홈 외 ■춤 :* 을 하여 ® ic c fti의 ■효쿨을 하여 Table I I I 에 봤/T뉴1 다.

TABLE III.

Fraction No. A B C D E F G H

CM-Content: r/cc 1493 2923 1493 2959 3540 960 1770 2730

6. 5웃 # ] 에 fit Glucuronic acid 의 효 월:.**-삼®J Icc g HCl 3 cc 0.2 % Napth- olresorcinol 5 cc Jfl하고 100°C 에 2 ® a ^ O ° C 로 하고 5cc 외 amyl alcohol

TABLE IV.

Fraction No. A G H

Glucuronic acid content 0.245 2.027 0.168 2.068 0.044 2.222 0.027 2.205

(4)

2 0 하여 숨하고 ethan이을 Jjp하여 1 1 m l로 한 다옴 620m/i에서 i t6 하였다과*. 많 헬® Icc 다떠 glucuronic acid content를 휴 E b t® 로 충 ^하 면 Table I V 와 같다^

7. Chloramphenicol Dichloracetamide :. ~ —0.5 % Chloramphenicol 에 4N-HC1 를 Jn하여 {SiA:에 서 30 :&회 될햇하고 NaHCOa 를 Jfl하여 다대P한 것 을 standard 로 하여 Table II 의 Fraction E 및 G ;§• 1 cc ^ 을 했하여 pH 8 로 iilj!하고

^ K J 04 10 c c ^ Jn하고 ?찾 한 다옴 텔{t® ^-nitrobenzaldehyde Pugaft8>에 떻하여 g 클하였다. ip chloramphenicol ® lii에 서 * amide fe슴을 이 루고

TABLE V 있는 bis-hydroxyamine ^ pcriodatc-oxidation 에 의

' 하여 5 0#페 £U친에 는 되 지 않으나 별i텔으로

4 Ester M chloramphenic이 의 토 텔If t l H I t 하여 Vol. 8. No. 1

Fraction No. E G amide Jjg슴을 융해한 다옴 KJO4 f부 시 키 면 ®

CM-Content r/ml 306 84 B#로 의 I성 73 % 가 됨 으로 따라서

chloramphenicol 행출!^에 i f 하여 ISPtt/fl/JC융^만 하고 술 KJO4 로서 ?측 18부b시 킴 으로써 amide ^슘이 7jc^된 chloramphericol 의 « 함Sfel을 호 *할 수 있었다. 그 ^롱 는 Table V 와 같다.

iEiSi 및 측흥

1. Alkarie ® 한 chloramphenicol 술월:은 ^ 4500 r/cc 이 다.

2 . Lipase-hydrolysate Ff^ ether:금 f l j 과 ® :& l l j [ g의 chloramphenicol { t i 떨

가 ether 의 뾰®에 MIS없 이 하고 또한 glucuronic acid 외 숭쿨이 ether 숭ffJ보다 R

&10에 S 를히 많다는 은 chloramphenicol-glucuronide IS의 에 IS^ 없 이 거의 ether에 ^ ;f궁하지 아니함을 한다.

3. Table I 의 들에 화하여 nitro^ 의 과 dichloracetamide 의 삼IS를 felS하면 CM M (Table I 의 No. 2. 4. 10. 16), CM-Succ SS (Table I 의 No. 1, 3. 9. 15), Glu-CM-Succ a x Table I 의 No. 5. 7. 11. 13), Glu-CM ® (Table I ^ No. 6. 8. 12 . 14) 으로 할 수 있다. # 텔 (2)에 서 CMg으외 은 붕줌허 I총£ 된 것임 으로 볼^ (3) 의 lipase hydrolysate Ft폐 는 CM 떤과 CM-Glu 힘만이 현^하고 볼^ (4) 의 육glncuronidase hydrolysate Ffi에 는 CM 텔과 CM-Succ 뱉만이 훈;보한다. fraction A.B.C.D. 는 모두 lipase hydrolysate 롤 한 것 임 으로 ether 언 fraction A 또는 C pfi에 는 CM-Succ 펜에 f iH 한 CM 칠보만이 흡;g 하고 인 fraction B 또는 D Fj=i에 는 CM-Glu 및 Gu-CM-Succ 헬에 S H 하는 CM-Glu 만이 휴

£ 한다. fraction. E.F.G.H 는 축glucuronidose-hydrolysate 를 한 것 임 으로 모든 chlor- amphenicolft ^^«이 다 되 어 왔고 따라서 F 수에는 어 떤 jb줌 ^도 ;별ffi될 수 없고 fraction G 에 는 CM-Glu 칠으에 fflH하는 CM 램만이 하고 fraction H 에 는 CM-Succ ^ 및 Glu-CM-Succ 5포에 S H 하는 CM-Succ 황만이 한다 .

4 . fraction B 와 G ® 의 chloramphenicol 환^좋의 •줌i f ? 1150 r 는 Glu-CM-Succ 뱉의 chloramphenicol 이 1150 r/ml 의 jg/S로 찮®되고 옴을 ;g0쭉한다. 그러나 Table I 의 No. 5. 7. 11. 13 1우^의 어느 것인지는 I희S 되지 못하였다.

5. Puga 외 하여 fraction E 와 G 에 tt하여 amide 램슴의 숭IS® 를 한 ® M 그 a s f f i 306 r 와 84r 와외 블 222 가 는 ester ^숨의 삼 ^를 ■'한 amide 의 융f|l 헬가 째 222r/cc 의 되고 있옴을 S S 한다. 그러나 Table I 의 No.3. 5. 13.

(5)

March, 1964 ISI ^ # uli

15 다1 의 어느 것인지는 [히$ 되지 못하였다■

£Lh을 ^ 슴하여 볼 때 Chloramphenicol-succinate 의 f렐 J불^로서 황다폐 짧?Ife되는 델숭 으로서 Ester g 숨의 Jn7jC융^에 한 Dichloracetaniide 몸텔 및 Glucuronide 를 JI^

없한 을 rags친으로 탈0경하였고 Ester g 슴이 Jn/JC충®된 같은 S S 의 환 ® ^도 gf® 되고 있다고 생각할 수 있다.

REFERENCES

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10. 짧 m m m % m 3, ess.

수치

TABLE  III.

참조

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