대한소아혈액종양학회지
제 11 권 제 1 호 2004 74
인제대학교 의과대학 부산백병원 소아과학교실
정영희․황성욱․박지경․오무영․이순용
Isolated Thymic Langerhans Cell Histiocytosis
Young Hee Jung, M.D., Seong Uk Hwang, M.D., Ji Kyoung Park, M.D., Moo Young Oh, M.D. and Soon Yong Lee, M.D.
Department of Pediatrics, Inje University College of Medicine, Busan Paik Hospital, Busan, Korea
Langerhans cell histiocytosis is a rare disease in which the Langerhans cells proliferate abnormally, like a cancer, and involve various tissues and organs, such as skin, bone, lung, lymph node, liver and spleen. Especially, in the younger age, it usually involves more organs and tissues, sometimes including the thymus. But isolated involvement of thymus is very rare. We report an 11-month-old-girl with an isolated thymic involvement of Langerhans cell histiocytosis with a brief review of related literatures. (Korean J Pediatr Hematol Oncol 2004;11:74～79)
Key Words: Langerhans cell histiocytosis, Thymus
책임저자：이순용, 부산광역시 진구 개금동 633-165번지 인제의대 부산 백병원 소아과, 614-735 Tel: 051-890-6290, Fax: 051-895-7785 E-mail: slee0315@chollian.net
서 론
Langerhans 세포조직구증(LCH)은 피부, 뼈, 폐, 림프절, 흉선 등 다양한 조직 내에 Langerhans 세 포가 비정상적으로 증식되는 상태로서 일반적으 로 연령이 어릴수록 그 정도가 심하다. 특히 흉선 에서 발생할 경우 다른 조직과 같이 침범되는 경 우는 흔히 볼 수 있으나, 흉선에 단독으로 발생하 는 경우는 드물다. 이와 같이 흉선에 단독으로 발 생하는 LCH의 경우는 국외문헌에서는 더러 보고 되고 있으나
1,2)국내에서는 아직까지 보고된 예가 없다.
저자들은 발열을 호소하는 11개월 여아에서 우 연히 흉부 X-선 검사에서 종격동의 비대를 인지 하여 흉선의 조직생검으로 Langerhans 세포조직구 증으로 진단한 후 etoposide를 이용한 항암 치료로 써 호전된 흉선 LCH 1례를 경험하였기에 문헌고 찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 아: 김○○, 생후 11개월, 여아 주 소: 발열 및 종격동 비대
과거력 및 가족력: 특기사항 없음
현병력: 환아는 내원 2주전부터 발열과 간헐적
기침이 있어 내원 1주전 폐렴을 의심하고 모병원
에 입원하여 시행한 흉부 방사선 및 흉부 단층촬
영 소견상 예상과는 달리 종격동 비대소견 있으
Fig. 1. Chest X-ray shows enlarged upper mediastinum, suggesting a mediastinal mass.
Fig. 2. Pre-contrast chest CT scan shows small punctate calcifications (black arrow head) in enlarged the thymus (white arrow head) (A), Post-contrast scan shows small low-attenuated nodules (black arrow head) within enlarged the thymus (white arrow head) (B).
면서 발열이 지속되어 본원으로 전원되었다(Fig.
1, Fig. 2A, B).
진찰 소견: 입원당시 환아의 활력 징후는 맥박 수 124회/분, 호흡수 30회/분, 체온 36
oC였고, 전신 상태는 급성 병색을 보였다. 두경부 소견상 경미 한 인후부 발적 소견을 보였으며 경부 림프절 종 대는 없었고, 흉부 청진상 심음 및 폐음은 정상이 었으며 복부내 종괴 및 간, 비장은 촉지되지 않았
고, 전신 림프절 종대도 볼 수 없었다. 사지 및 피
부에도 이상소견은 없었다.
검사 소견: 말초혈액검사상 혈색소 9.3 g/dL, 헤마 토크리트 27.8%, 백혈구 8,600/mm
3(중성구 46.2%, 림프구 43.7%, 단구 9.4%, 호산구 0.6%, 호염기구 0.1%), 혈소판 274,000/mm
3로 경미한 빈혈 소견을 보였으며 외부병원에서 시행한 흉부 단층촬영상 흉선이 커져 있으면서 내부에 저강도로 조영되는 작은 점상의 석회화 된 결절소견을 보여 초음파 유도하에 생검을 시행하였다. 조직검사상 병변 세 포내 세포질이 S-100에 강양성 소견을 보여 Lan- gerhans 세포조직구증으로 진단되었다.
골수 흡인 및 조직 검사, 척수 검사 및 방사선 검사상 뼈, 골수, 척수, 복부 등 흉선을 제외한 타 부위에서 전혀 병변을 찾아볼 수 없었다(Fig. 2A, B, Fig. 3A, B).
치료 및 경과: etoposide 150 mg/m
2/day로 3일간 1회의 항암화학요법을 시작한 후 곧 발열이 없어 졌으며 상태가 호전되어 퇴원하였다. 그 후 3주 간격으로 동일한 방법으로 항암화학요법을 총 18 주 동안 7회 시행한 후 치료를 종결하였으며, 이 때 시행한 흉부 단층촬영상 흉선 크기는 정상으 로 돌아왔고 내부 병변부위도 호전된 상태로 치료 종결 후 10개월이 지난 현재까지 재발 없이 양호 한 상태이며 계속하여 외래에서 추적관찰 중이다.
A B
Fig. 3. There are diffuse infiltration of large, plump Langerhans cells intermingled with a few eosinophils and other small lymphoid cells (A) (×200, H&E stain), The cytoplasm of Langerhans cell are positively stained for S-100 protein (B) (×400, immunohistochemical stain for S-100 protein).
고 찰
Langerhans 세포조직구증(LCH)은 과거에는 뚜 렷한 원인이 밝혀지지 않는다고 하여 ‘조직구증 -X’로 알려졌으나 최근에 뼈에만 침범되는 단독 국소병소에서 부터 다기관을 침범하는 경우까지 다양한 임상적 증상을 나타내는데 각각의 경우 모두에서 Langerhans 세포가 관련되어 있기 때문 에 ‘조직구증-X’ 대신에 현재는 ‘LCH’라는 용어 를 사용하고 있다.
일반적으로 연령이 어린 영아나 3세 미만 소아 에서는 대부분 전신적인 심한 형태로 나타나며, 특징적으로 체중감소, 간비종대, 전신적 림프절병 증, 피부 발진, 범혈구감소증 등의 다양한 증상을 동반할 수 있다. 반면에 연령이 보다 많은 연령층 에서는 주로 뼈 조직에 단일 또는 다발성으로 나 타나는 경우가 많다. 이와 같이 이 질환은 다양한 임상적 증후군을 포함하고 있는데, 단지 뼈 조직 만 침범된 국소적인 병변일 경우 호산구성 육아 종(eosinophilic granuloma)이라 하고, 다조직을 침 범하면서 특히 안구돌출, 요붕증, 골파괴의 세 징 후가 나타나는 Hand-Schüller-Christian 병, 내부 장 기를 침범하면서 전신적 형태로 나타나는 경우는 Letterer-Siwe 병으로 분류되고 있다
3).
또한, 최근에는 이 세 분류 대신 제한된(restrict- ed) LCH와 광범위한(extensive) LCH로 분류하려 는 시도도 이루어지고 있다
4).
역학 및 발병기전은 명확히 밝혀지지는 않았으 며 다만 이 질환은 단핵구기원 항원표지세포(mo- nocyte-derived antigen-presenting cell)인 Langerhans 세포가 암은 아니지만 악성종양처럼 다양한 조직 내에 비정상적으로 증식하는 질환이며 이차적으로 면역조절의 결함을 유발할 수도 있다고 한다
5,6). 대부분의 경우 단독병소로 피부나 뼈(소아의 경우 특히, 두개골, 척추, 대퇴부, 골반부)에 흔하 게 발생하지만, 그 이외에도 다양한 기관, 특히 림프절, 골수, 폐, 비장, 간, 뇌하수체 조직, 흉선 등에도 발생할 수 있다.
비록 흉선의 경우 흔하게 침범되지는 않지만 소아에서 발생할 경우 다조직을 침범하는 LCH의 형태로 나타나는 경우가 대부분이며 드물게는 본 증례와 같이 흉선에 단독병소로 나타날 수도 있다.
이 질환의 발생 빈도는 매년 1：200,000～1：
2,000,000 정도로 보고되고 있으며 남녀비는 2：1 로 남아에서 보다 흔하게 발생한다
7).
임상 증상은 병변의 위치, 침범된 병변수, 침범
기관 기능저하의 정도에 따라 달라진다. 본 증례
의 경우 흉선에만 단독적으로 침범한 경우로 그
와 관련된 뚜렷한 임상증상은 나타나지 않았으며 전신적 증상으로 열이 동반되었다.
LCH의 진단은 임상 증상과 함께 전자현미경상 Birbeck 과립체가 증명되거나 면역형광염색상 CD1a, S100에 양성소견이 나타날 경우 가능하다
8,9). 흉선에 발생한 LCH의 경우에는 단순 방사선 촬영으로 종격동 비대 소견이 나타날 수 있으며 흉부 단층촬영 및 조직 생검으로 진단할 수 있다.
방사선학적으로, 흉선을 침범할 경우 Langerhans 세포의 축적으로 인해 흉선 조직이 커져 있으면 서 그 내부는 엽성구조, 낭 형성 및 석회화 형성 등으로 나타난다
10). Abramson 등
1)은 흉선내에서 공동을 형성하며 그 내부에 공기낭을 동반한 LCH 3례를 보고하였으며, Odagiri 등
2)은 흉부 단 층촬영상 흉선내 점상의 석회화를 동반한 LCH 2 례를 보고하였다.
병리조직학적으로 흉선에 발생한 LCH를 2개의 군으로 나누는 경우도 있는데, 하나는 흉선 내부 가 종양조직의 침윤없이 이형태적(dysmorphic), 퇴 화적(involutional)인 변화를 보이는 경우이며, 다 른 하나는 흉선 조직의 파괴를 동반하는 종양성 증식의 형태로 나타나는 경우를 들 수 있다
11). Bove 등
12)은 전형적인 조직구의 침윤과 더불어 수질내 괴사로 인한 가성낭종형성과 미세 석회화 형성 등을 보고하면서 특히, calcospherite는 주로 흉선 수질 내 세포의 괴사조직에 침윤하며 보다 더 큰 점상 석회화 조직을 형성한다고 하였다.
대부분의 경우 흉선에 발생한 LCH는 치료를 할 경우 흉선의 크기가 줄어들 수 있으며, 또한 낭성 구조물이나 석회화 조직 등도 화학요법 등 의 치료를 통해 정상적인 형태로 회복되는 것을 알 수 있다
10).
본 환아의 경우 흉부 단층촬영상 흉선 비대를 보이면서 조영제 주입시 저강도로 조영되는 작은 점상의 석회화된 결절을 동반하는 소견을 보였으 며 초음파 유도하 생검을 통하여 얻은 조직소견 상 S-100에 양성 소견을 보여 확진되었다(Fig. 2A, B, Fig. 3A, B).
LCH의 치료로는 질병의 발생 위치 및 정도에
따라 다르다.
피부에 국한된 경우는 국소적으로 nitrogen mustard 또는 스테로이드를 사용하며, 단일 골 병 변의 경우는 병변 소파술(curettage), 병변내 스테 로이드 주입, 방사선 치료 등이 이용되고, 또한 골 병변에서 프로스타글란딘이 증가되어 있는 점 에 착안하여 프로스타글란딘 억제제인 인도메타 신을 일차적 치료로 행하기도 한다. 다기관 또는 다발 부위에 발생했을 경우 전신적 스테로이드, cyclosporine, 항흉선세포(antithymocyte) 글로불린 과 항암 치료 약제, 예를 들면 vincristine, vinblas- tine, methotrexate, 2-chlorodeoxyadenosine, cytara- bine, 6-mercaptopurine 등의 다양한 약제를 이용한 전신적 치료를 요하는 경우가 많다. 특히, 항암치 료요법은 세 기관 이상 침범되었거나 침범 기관 의 기능장애를 동반할 경우, 처음 시행한 치료에 재발하거나 악화된 경우에 시행할 수 있다. 또한 다량의 스테로이드(pulse steroid)요법은 항암치료 가 적응이 되는 LCH 환자의 첫 치료 시, 방사선 치료를 원하지 않는 경우, 그리고 항암치료요법이 나 경험적 스테로이드(conventional steroid)요법에 반응을 하지 않는 경우에 주로 시행된다.
다량의 스테로이드를 포함한 항암치료요법은 질병 활성도의 빠른 조절을 극대화하고 치명률을 감소하면서 재발빈도 및 후기 합병증을 줄이기 위해 사용된다고 알려져 있다. 이에 병행하여 사 용하는 항암 치료약제로는 주로 etoposide, vin- blastine, vincristine, cytosine arabinoside (Ara-C) 등 이 있으며
13,14), 최근에는 indomethacin도 효과가 있는 것으로 알려져 있다
15).
최근 가장 널리 사용되며 효과가 좋다고 알려
진 항암 치료약제로 vinblastine과 etoposide를 들
수 있는데, Gadner 등
16)이 이 두 가지 약제에 대한
치료 효과를 비교한 보고를 보면, 143명의 LCH
환자를 대상으로 총 24주간 vinblastine (매주 정맥
내로 6 mg/m
2)과 etoposide (3주 간격으로 매회 3
일 동안 정맥내로 150 mg/m
2)를 각각 스테로이드
와 병합요법으로 실시하였는데, 결과적으로 치료
에 대한 반응, 치료 약제에 대한 독성, 생존율, 질
병활성도, 추후 합병증 등에서 두 약제간에 유의 한 차이가 없다고 주장하였고, 각각의 치료에서 6 주 내에 빠른 반응을 보이지 않을 경우 치료에 실 패할 가능성이 많다고 하였다. 본 증례의 경우에 는 etoposide를 150 mg/m
2으로 매회마다 3일간 3 주 간격으로 총 18주 동안 7회 시행하였으며, 처 음 3일 시행한 후 발열이 해소되었고 치료 종결 후 다시 시행한 흉부 단층촬영상 흉선의 크기가 줄었고 내부 병변이 소실된 소견을 보였다.
하지만 etoposide의 단독 투여로 인하여 이차적 으로 백혈병의 발생 가능성이 증가할 수 있다는 주장도 있다
17).
예후는 여러 인자에 따라 달라질 수 있는데 특 히, 진단 시 2세 미만일 경우, 다기관을 침범하는 경우, 골수, 간, 또는 폐의 기능장애를 동반할 경 우, 치료의 첫 반응이 안 좋을 경우 등에서 예후 가 나쁘며
18), 또한 최근에는 interleukin-2 receptor 수치가 예후와 관련이 있다는 보고도 있다
19). 단독 병변으로 발생한 LCH의 경우, 뼈에 침범 할 경우 예후가 가장 좋으며, 예후와 조직학적 형 태와의 상관관계에 대해서는 아직 확실한 결론이 없다
4).
장기적인 후유증의 경우는 주로 다기관을 침범 한 LCH의 경우가 흔하다고 알려져 있다. Nanduri 등
20)은 치료 종결된 지 5년이 지난 LCH 환자 38 명을 대상으로 조사를 하였는데, 그 중 73%에 해 당하는 28명이 내분비적, 신경학적 후유증을 가지 고 있었다고 보고하면서 치료가 끝난 이후에도 꾸 준히 장기간의 추적 관찰이 필요함을 강조하였다.
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