DOI 10.17480/psk.2018.62.4.262
신약개발을 위한 바이오이미징 기술의 동향 파악 및 발전 방안
이종구 · 김승희* · 김정곤** · 김경원** · 조우리** · 유선애 · 박지원 · 이정연 · 김보라 · 오우용# 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 임상연구과
서울아산병원 울산의대 영상의학과
(Received February 140, 2018; Revised August 10, 2018; Accepted August 14, 2018)
Study on the Technology Trends and Development Plan of Bioimaging for New Drug Development
Jong Gu Lee, Seung Hee Kim*, Jeong Kon Kim**, Kyung Won Kim**, Woo Ri Jo**, Sun Ae Ryu, Zewon Park, Jung-Yeon Yi, Bora Kim, and Woo Yong Oh#
Clinical Research Division, National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, MFDS, Chungcheongbuk-do, 363-700, Korea
*Pharmaceutical Management Division, MFDS, Chungcheongbuk-do, 363-700, Korea
**Department of Radiology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, 138-736, Republic of Korea
Abstract — With change of medical paradigm toward patient-focused and personalized medication, the focus has changed from treatment of diseases to prevention of diseases. Owing to the increase in chronic diseases and population aging, the Korean pharmaceutical market size has rapidly increased, making the pharmaceutical industry the next-generation strategic sector. However, when considering the scale of investments, has indicated very low success rate. In addition, it took very long time to develop a new drug, leading to such undesirable outcomes (approval of small number of new drugs and decreased productivity, compared to R&D investment). Therefore, the need for development of new drug development strategies and introduction of new concept to increase the efficiency of the new drug development and to reduce the devel- opment cost has been highlighted. Accordingly, it is necessary to assure paradigm shift and coherent linking of pre-clinical and clinical studies, in order to correctly select candidate drugs for clinical studies. In order to overcome limitations of clin- ical studies, developed countries have expanded supports and investments in development of techniques for clinical eval- uation and improvement of clinical program. Techniques obtained from such activities will be primarily used in establishing regulatory requirements as well as international standards. One of such alternative techniques for clinical evaluations is
“bioimaging technique”. The bioimaging technique is a non-invasive technique to show living organism's structural and functional images. It can visualize normal biological processes, pathological processes and pharmacological responses to treatments and enable objective measurement and evaluation. It includes X-ray, CT, MRI, PET and others widely used in medical examinations. In this study, the bioimaging technique and its utilization are carefully investigated and regulatory trends in foreign countries are analyzed to identify current status in Korea. In addition, suggestions have provided to activate research of bioimaging technique in Korea and improve the system for review and evaluation of medicinal products.
Keywords bioimaging, clinical trials, regulation, new drug development
서 론 (Introduction)
최근 의료 환경은 질병 중심에서 개별 환자 중심으로 질병 치 료에서 질병 예방 중심으로의 패러다임 변화 과정에 있으며, 개 인의 건강정보에 관한 분석과 관리가 가능해져 질병 치료, 질병 예측과 더불어 평생 치료 개념으로까지도 확장되고 있다.1,2,3,4) 아울러 만성질환 증가와 인구고령화는 의약품의 수요를 증가시 켜 제약 산업 성장의 잠재성을 증대시키고 있다. 제약산업에 긍
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Corresponding Author Woo-Yong Oh
Clinical Research Division, National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, Osong Health Technology Administration Com- plex, 187, Osongsaengmyeong 2-ro, Osong-eup, Heungdeok-gu, Cheongju-si, Chungcheongbuk-do, 28159, Republic of Korea Tel.: 043-719-5252 Fax.: 043-719-5250
E-mail: [email protected]
Short Report
종설정적인 환경 변화에도 불구하고, 글로벌 제약산업은 연구개발 투 자 대비 낮은 성공률의 생산성 위기에 직면해 있다.5)
지난 15년간 FDA의 시판 승인 대비 신약개발 비용은 1970년 의 약 1.8억에서 2000~2010년의 약 26억 달러로 10배 이상 증 가하였다. 이러한, 생산성 저하의 주요 원인으로는 임상시험 실패 가 지목되고 있으며, 이에 적절한 임상시험의 설계와 시험 기간 및 절차의 간소화를 통한 효율성 증대의 필요성이 대두되고 있다.
과거 신약개발을 위한 임상시험의 전통적 방법은 “One size fits all”로 다양한 개인별 약물 반응을 고려하지 않고 개별 의약품 당 대규모 환자군을 대상으로 하는 시험이었다. 이러한 방법은 필연 적으로 고비용을 초래해, 중후기 임상 시험(2~3상)에서의 높은 실패율은 투자 대비 성공률을 저해하는 주된 요인으로 작용하게
된다.6,7,8)따라서 난관을 극복하기 위해, 신약개발의 효율성을 높
이는 방안이 거론되고 있으며, FDA의 ‘Critical Path Initiative (CPI)’ 프로젝트의 예와 같이 선진 임상국가들을 중심으로 새로운 임상평가 기술 개발을 위한 지원 및 투자가 확대되고 있다.9)
바이오마커는 생체 내 변화를 정량적, 객관적으로 측정할 수 있는 지표로, 신약개발의 효율성 향상을 위한 도구로 주목받고 있으며, 이러한 추세의 일환으로 임상시험을 위한 ‘바이오이미징 (bioimgng)’개발의 필요성이 부각되고 있다.10)바이오이미징 검 사의 증가를 반영하는 데이터인 글로벌 조영제 시장의 성장률을 참고해 보면, 조영제 시장의 성장률은 연평균 4.1%의 성장률을 보이고 있으며 2016년 44억 6,000만 달러에서 2021년에는 54억 4,000만 달러에 이를 것으로 예측된다. 국내 조영제 시장도 매년 10%의 고성장 추세로 초 고령화 시대임을 감안한다면 시장의 확 대 잠재력이 더욱 크다고 볼 수 있다.11,12,13,14)
바이오이미징 기술은 현재 진료분야에서 보편적으로 활용되고 있는 X-ray, CT, MRI 및 PET 등이 해당되며15,16), 한 개체에서 반 복 측정할 수 있고 약물에 의한 생체 내 변화를 개체별로 정량화 할 수 있는 장점이 있다. 이를 바탕으로 바이오이미징은 질병의 조 기 진단, 치료 반응 평가 및 약동력학 특징 파악에 활용되어 질병 의 병행 진단 도구로 이용되고 있다.6,15,17)특히 중추신경계, 신장 질환, 종양 등 여러 질환의 임상시험에서 바이오이미징 기술이 활 발히 사용되고 있으며, 기초 과학, 뿐만 아니라 개인맞춤 의료, 신 약개발에서도 그 활용도가 증가하고 있다.16,17,18,19,20,21)
이에 본 연구에서는 신약개발에 활용되는 국내 바이오이미징 기 술 활성화를 위한 발전 방안을 제시하고자 한다. 이를 위해서 바 이오이미징 기술에 대한 국내·외의 연구 및 규제 동향을 조사·분 석하여 우리나라의 바이오이미징 기술의 현주소를 파악하여 의약 품 평가 체계에 궁극적으로 반영되기 위한 제언을 하고자 한다.
실험 방법 (Experimental Methods)
연구대상 및 연구자료의 수집· 분석
본 연구는 국내 바이오이미징 기술의 발전 방향을 제시하고자 이에 대한 기반자료를 수집·분석하고자 하였다. 이를 위해 바이 오이미징 기술을 대상으로 1) 바이오이미징 기술의 특징, 2) 바 이오이미징 기술의 국내·외 안전관리 동향 조사를 포함하도록 하였다. 수집된 자료를 분석하고 바이오이미징 기술의 국내 현 주소 파악을 위한 관련 전문가 세미나, 자문회의, 심포지엄 등을 통해 의견이 반영된 SWOT 분석을 실시하여 향후 바이오이미징 기술의 발전을 위해 효율적인 연구환경 조성 방향을 제시하고자 하였다. 주요 국가 관계기관의 발표자료, 홈페이지 게시물, 국 내·외 학술 논문, 보고서 등의 번역 및 분석을 통해 바이오이미 징의 정의, 주요 특징, 활용 분야, 활용 사례 등에 대한 정보 수 집을 수행하였으며, 이를 통해 세부적인 연구동향을 파악하였다.
− 미국식의약품국 Food & Drug Administration(FDA) http://
www.fda.gov/Drugs
− 유럽의약품국 European Medicines Agency(EMA) http://
www.ema.europa.eu/ema/
− 일본의약품국 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency(PMDA) https://www.pmda.go.jp/english/
− 식품의약품안전처 Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) http://www.mfds.go.kr
− PubMed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
− 한국보건산업진흥원 http://www.khidi.or.kr
− 한국임상시험산업본부 http://www.konect.or.kr/
또한 관련 기술에 대한 제도 운영 등 규제동향 파악하기 위해 FDA, EMA 등 규제기관에서 제정된 관련 법령, 가이드라인, 발 표자료 등을 번역 및 분석하였다. 본 연구에서 수집된 국외기관 에서 공식적인 발표자료는 전문번역업체에 의뢰한 결과를 바탕 으로 교정작업을 수회 수행하였다. 아울러 바이오이미징 기술에 대한 정보, 국내외 현황 파악 결과와 함께 국내 핵의학, 영상의 학 등 다양한 국내 전문가들의 최신 정보를 공유하는 바이오이 미징 컨소시움 운영, 자문회의, 심포지엄을 개최하여 의견수렴 및 추가정보를 수집하였다.
이를 종합한 결과를 바탕으로 국내 바이오이미징 기술의 현주 소를 객관적으로 파악하기 위해 바이오이미징 분야 전문가들로 구성된 산·학·연·관 협의회의 자문을 받아 최종 SWOT 분석 결 과를 도출하였다.
결 과 (Results)
바이오이미징 기술의 특성
바이오이미징(bioimaging)은 생체 조직 또는 세포 단위의 변화 를 영상의 통해 반복적, 정량적으로 측정하는 기술로서 질병의 진단 및 치료를 비롯한 다양한 분야에서의 핵심 기술로 주목받
고 있다. 신약개발의 새로운 도구로서 바이오이미징 기술이 적 절히 활용되기 위해서는 생체 프로브 개발, 다양한 영상 기술과 장비 구축, 질병 조기 진단에 활용되는 바이오마커(biomarker) 개발 등과 같은 다양한 분야의 기술과 융합이 필수적으로 수반 되어야 한다.
바이오이미징 기술은 비침습적인 검사로서 전통적인 대리평가 변수인 병리검사나 채혈과 다르게 최소한의 침습만 요구되며, 질 병의 진행 과정, 생체 및 세포 내의 변화를 실시간 눈으로 직접 확인할 수 있고 객관적으로 정량화할 수 있는 장점이 있다. 또한 다양한 영상 바이오마커를 사용하여 투여한 약물 이동, 축적 및 배설 과정을 관측할 수 있고 시간별로 동일 개체에서 반복 측정 할 수 있기 때문에 PK/PD 반응 및 치료 효과 평가에 효과적으 로 활용 가능하다.16,22)그리고 질병 부위의 다양한 병태생리를 파악하여 약물 반응 및 내성 발현에 있어 중요한 요소로 부각되 고 있는 이질성 파악과 관찰이 가능하고 질환 부위의 약물 치료 에 따른 변화의 시공간적 분석을 제공하는 장점을 가지고 있다.
특히 분자 영상을 포함한 다양한 기능적 영상 기법의 발전에 따 라 개별 질병에 특화된 기능적 정보 획득이 가능하다(Figure 1).16) 바이오이미징은 신약개발 분야에서 신약개발 기간을 단축시킬 수 있으며, 질병의 주요원인 추정, 신약 후보 물질의 체내 분포 및 활성의 관찰을 가능하게 하는 등 많은 장점을 가지고 있다.23,24) 신약개발에서 바이오이미징 기술을 활용하는 측면에서 우선적 으로 세포영상의 초기 표적 발견, 선도물질의 발견 등에서 사용 될 수 있으며, 사람을 대상으로 하는 시험에서도 임상시험의 각 단계는 물론 실제 임상분야에서 선별검사, 진단 및 치료효과 판 정 등에 이용된다.16)약물용량 결정 분야에서 바이오이미징은 약 물이 표적장기에 미치는 영향을 파악, 표적확인, 작용기전 확인, 약동학 프로파일 평가 등에 적용될 수 있다. 이 외 부가적인 정 보는 신약개발과정에서 의사결정에 도움을 줄 수 있고 3상 시험 단계에서의 위험을 감소시킬 수 있어 제약업계에서는 바이오이 미징의 잠재성을 높이 평가하고 있다. 특히 다국적 제약사의 경
우 이미 비 임상뿐만 아니라 임상 시험에서도 약동학, 약효 스크 리닝, 마이크로도징, 환자 선별 등에 바이오이미징 기술을 적절 히 활용하고 있으며, 의료영상을 바이오마커로써 활용하고 있다.
또한 바이오이미징은 신약개발 단계를 포함하여 질병의 조기 진단 및 진단도구개발, 치료반응 평가, 개인별 맞춤치료분야 등 다양한 분야에도 이용될 수 있다. 먼저 1) 질병의 조기진단 및 진단도구개발에서는 혈관 내 스텐트 개발, 의료용 로봇개발, 각 종 의료기자재 개발, 질환동물모델 연구 등의 다양한 분야에서 활용 가능하다. 세포영상을 통한 초기 후보물질 발견, 선도물질 의 발견 및 최적화에도 적용되며 독성과 약효 평가를 위한 비 임 상 시험의 소 동물영상에도 활용된다. 2) 치료반응 평가에서는 특정치료에 최적의 반응을 보이는 환자 군을 선정하는데 있어 병 행진단의 도구 역할을 한다. 바이오마커를 이용한 치료반응 평 가는 주로 맞춤형 치료인 표적치료(Targeted-theraphy)에 활발히 이용되고 있으며, 이외에도 중추신경계, 심장질환, 종양 등 기타 여러 질환 진단에서도 사용이 활발히 이뤄지고 있다.16)특히 다 양한 뇌 영상은 중추신경계를 표적으로 하는 약물의 개발에 있 어 중요한 역할을 수행하고 있으며,25)경계에 작용하는 후보약 물의 경우 뇌혈류장벽(blood brain barrier; BBB)의 통과여부 및 정도를 평가할 수 있다. 3) 약물 용량 결정에서는 동일한 개체의 반복 측정을 통한 높은 약리학적인 신뢰도를 바탕으로 의도된 표 적의 약물 도달 여부를 판단할 수 있는 약물용량 결정에서 중요 한 역할을 수행하여 약물의 작용기전을 입증할 수도 있다. 4) 비 임상, 임상시험에서의 후보물질독성 및 안전성 평가 시 표적장 기에 영향을 주는 독성을 육안으로 관찰할 수 있으며 심장독성 과 같이 움직임과 기능을 평가해야하는 경우 실험동물이 생존해 있는 상태에서 실시간으로 관찰해야하므로 바이오이미징을 통한 관찰이 최선의 방법으로 판단된다. 5) 정량적 분석을 통한 치료 전·후 비교는 일반적으로 진단 및 환자관리 시 사용되고 있으며, 신약개발 및 치료에서의 활용도 점차 증가되고 있다.16,23,26)
또한, 바이오이미징은 임상시험을 위한 대상 환자군 선정, 효 능 조기 예측 및 대리 종결점 결정, 조기 독성 결정과 최적화된 용량 결정 등 다양한 역할을 수행한다.16)특히바이오이미징을 통 해 시험 초기 단계에서 약물작용의 메커니즘과 개념을 이해하고 표적 장기에서 적정 투여 용량과 표적에 대한 약동학적 평가를 할 수 있어 정확하고 빠른 시험 진행을 가능하게 한다.
1) 임상초기 단계에서는 약물작용의 메커니즘을 이해하고 표 적장기의 집적여부 및 주변 다른 장기의 축적여부를 평가할 수 있다. 후보약물의 적정 투여 용량 결정과 표적에 대한 약동학적 평가, 개념입증을 위한 약력학적 평가, 표적의 약리, 약동학적 반 응을 이용한 후보물질 간 평가 및 새로운 바이오마커 입증 등에 도 활용 될 수 있다.27) 2) 안전성 및 독성 평가 단계에서는 비 침습적인 검사를 통해 시험물질이 살아있는 세포에 미치는 약효 와 독성 평가를 수행한다. 이는 동물 독성, 약동력학에 대한 해
Fig. 1 − Bioimaging Utilization in New Drug Development.
답을 제시함으로써 전체 신약 개발 비용을 감소하고 개발 속도 를 가속화할 수 있다. 3) 임상후기 단계에서는 전통적인 방법인 임상적 평가에 비해 정확하고 정량적인 평가를 가능하게 한다.
후기 단계에서는 정량적인 데이터 획득이 가능하여 치료 효능에 따른 피험자의 계층화가 가능하다. 4) 시판 후 단계는 새로운 질 병에 대한 파악 및 이해를 도모하는 단계로 해당 질병에 가장 적
합한 치료법을 선택하는 데 도움을 준다. 바이오이미징을 통해 질병 발현 전 해당 질병과 연관된 병리적 현상을 조기 발견할 수 있으며 반복 및 실시간 영상 획득을 통해 질병의 진단 능력 및 속도의 향상을 가져온다. 임상적인 평가와 다르게 증상 발현의 정도와 관계없이 진단능이 일정하고 만성질환의 악화 혹은 재발 을 식별하는데 바이오이미징이 이용되고 있다(Table I).
바이오이미징 관련 국가별 관리 현황
FDA와 EMA 등 국외 규제기관에서는 바이오이미징 기술과 관련된 법령들을 근거로 영상용 제제의 안전성, 적격성 및 표준 화에 관한 가이드라인을 으로 마련하여 연구자 및 제약업계에 제 공하고 있으며, WHO의 경우 세부적인 사항보다는 방사성의약 품의 관리에 대한 전반적인 내용을 담아 기본 원칙을 권고하고 있는 것으로 파악된다. 국내외 바이오이미징 관련 주요 법령과 가이드라인을 Table II와 같이 적격성, 표준화, 안전성·효율성·품 질관리, GMP, IND로 분류하였으며 Table III에 국내·외에서 제 정된 가이드라인별 주요내용을 정리하였다.
미국의 경우 관련 법령은 연방규정인 CFR에 명시되어 있으며 CFR Title 21은 FDA 관할 규정으로 방사성의약품, 전자기록, 신 약개발, 및 임상시험기기적용 면제에 관한 내용을 다루고 있다.
Table I − Utilization Scope of Bioimaging by Step of New Drug Development
단계 활용 범위
타겟 설정 - 약물의 표적 규명, 발현 여부와 성능 확인
화합물 선정 - 질병의 표현형 분류 - 화합물 유효성 검사
- 생체내 효능을 갖는 후보물질 및 선도물질 도출
전임상시험
- 신약 후보물질의 약동학(분포) 및 약효 평가 - 약물의 분포, 섭취 등 약동학적 특성 측정
- 초기 표적 및 선도물질의 발견 및 최적화 단계 적용 - 동물 모델에서 선도 화합물 평가
- 표적 장기에 약물이 미치는 독성 파악
임상시험
- 약동학 및 투여 용량 설정 - 마이크로도즈 연구
- 신약(치료제) 개발에서 환자군 선정 - 효능의 조기예측 및 대리 종결점 결정
- 신약의 표적, 작용기전 확인 및 약동학 프로파일 평가 적용
Table II − Trends on International and Domestic Regulation of Bioimaging Technologies
구 분 분류 법령, 가이드라인 기관/연도
국 외 법 령
방사성의약품 21 CFR 212, 21 CFR 361.1, 21 CFR 315, 21 CFR 11 FDA
전자기록 21 CFR 11 FDA
임상시험 계획 승인신청 21 CFR 312 FDA
신약판매 허가신청 21 CFR 314 FDA
의료시험 의료기기
적용 면제 21 CFR 812 FDA
2001/83/EC EMA
가 이 드 라 인
적격성 Qualification Process for Drug Development Tools FDA/2014 Qualification of Novel Methodologies for Drug Development : Guidance to applicants EMA/2014 표준화 Clinical Trial Imaging Endpoints Process Standards FDA/2014
안전성/유효성/
품질관리
Developing Medical Imaging Drug and Biological Products 1,2,3 FDA/2004 Guideline on Clinical Evaluation of Diagnostic Agents EMA/2008 New Contrast Imaging Indication Considerations for Devices and Approved
Drug and Biological Products FDA/2009
GMP
Guidelines on Good Manufacturing Practice for Radiopharmaceutical Products WHO/2003 EU guideline to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human an
Veterinary Use, Annex 3 Manufacture of Radiopharmaceuticals EMA/2008 PET Drugs-Current Good Manufacturing Practice (CGMP) (Small Entity Compliance Guide) FDA/2011
IND
Exploratory IND Studies FDA/2006
The Radioactive Drugs Research Committee: Human Research Without An
Investigational New Drug Application FDA/2010
Investigational New Drug Application for Positron Emission Tomography Drugs FDA/2012
FDA Oversight of PET Drug Products Questions and Answers FDA/2012
Table II − Trends on International and Domestic Regulation of Bioimaging Technologies (continued)
국내 법 령
의약품 안전 의약품 등의 안전에 관한 규칙(별표3의2) MFDS
방사성의약품 방사성의약품 제조 및 품질관리기준 MFDS
의료기기
의료기기법 시행규칙 (별표3)의료기기 임상시험 관리기준 MFDS
의료기기 허가·신고 ·심사 등에 관한 규정 MFDS
의료법 제38조 특수의료장비의 설치·운영 MFDS
가 이 드 라 인
표준화
영상의학 검사(일반촬영)에서의 표준 촬영기법 MFDS/2014
의료영상저장전송장치 기술문서 작성 가이드라인 MFDS/2015
의료영상전송장치 소프트웨어 기술문서 작성을 위한 가이드라인 MFDS/2015
빅데이터 및 인공지능(AI) 기술이 적용된 의료기기의 허가·심사 가이드라인 MFDS/2017
GMP
의료기기 GMP 심사 가이드라인 MFDS/2012
방사성의약품 제조 및 품질관리기준 가이던스(안) MFDS/2014
( 관련 안내서) 방사성의약품 품목허가를 위한 안내서 MFDS/2015
Table III − Important content related to Bioimaging by Guidances
연번 가이드라인명 및 주요 내용
1 Qualification Process for Drug Development Tools - DDTs(의약품 개발 툴)에 대한 적격성 확인 과정
· DDT 에는 바이오마커, 임상학적 결과 평가(CRO) 및 동물 모델이 적합함 · CDER 과 DDT 제출자 간 역할 정보 제공 및 결과의 유효성과 신뢰성 제고
2 Qualification of Novel Methodologies for Drug Development : Guidance to applicants - 신약개발을 위한 새로운 방법론의 적격성 서술
· EMA의 적격성은 혁신적 방법 및 DDTs에 근거하여 CHMP 의견 등을 포함
· 적격성 평가를 위한 절차, (비)임상학적 신약 개발의 CHMP 적격성 검토의견 등에 대한 정보를 지원자에게 제공 3 Clinical Trial Imaging Endpoints Process Standards
- 임상시험을 통해 획득한 영상데이터의 표준화 · 시험의뢰자가 원하는 영상데이터 확보가능
: 임상시험 프로토콜에 부합되고, Imaging Charter에 따른 영상자료 품질 획득 · 영상 프로세스의 검증기록 확보
4 Developing Medical Imaging Drug and Biological Products 1 : Conducting Safety Assessments - 의료 영상용 제제의 안전성 평가
· 질량 용량, 투여경로, 사용빈도, 생물학적 및 물리학적 유효 반감기 등 · 그 외 (비)임상 및 모든 진단 방사성 의약품에 대한 안전성 평가
5 Developing Medical Imaging Drug and Biological Products 2 : Clinical Indications - 의료 영상용 제제의 임상학적 적응증
· 의약품의 유효성 확보를 위해 적응증 고려 필요
· 의료 영상용 제제의 적응증과 유효성 측정을 위한 임상시험
6 Developing Medical Imaging Drug and Biological Products 3 : Design, Analysis, and Interpretation of Clinical Studies - 임상시험의 디자인, 분석 및 해석
· 의료 영상용 제제의 임상시험 디자인, 분석 및 해석을 위한 권고사항 명시
예) 일반적 고려사항(1상, 2상, 3상), 유효성 평가 기준(대상 선정, 영상화 조건, 진단 표준 및 비교 대상 집단 등 및 통계 분석 방법 등 7 New Contrast Imaging Indication Considerations for Devices and Approved Drug and Biological Products
- 승인 의약품과 생물학적 제제의 새로운 조영제 영상 표시 고려사항 · 영상 조영제 사용 의료영상장치와 영상의약품/생물학적 제제 개발자 지원사항 · 영상의약품의 시판전 검토 촉진, 적절한 관리 및 표시 사항 권고 8 Guideline on Clinical Evaluation of Diagnostic Agents on Imaging Agents
- 의료 영상용 제제의 임상학적 평가
· 영상 제제의 분류, 효능 기준, 방법론적 쟁점 및 안전성 평가 시 고려사항 9 PET용 방사성의약품 평가 가이드라인
- PET 방사성의약품의 품목허가 시 고려해야 할 품질, 안전성 및 유효성 · 평가시 요구되는 일반 정보 및 고려사항 정보제공
예) 방사성의약품의 특성, 적용범위, 기준·시험방법, 안전성·유효성 등
Part 212, 315, 361에서는 방사성의약품, Part 1에서는 전자기록 에 관한 내용, Part 312, 314에서는 신약개발에 관한 내용, Part 812에서는 임상시험기기 적용 면제에 대한 내용을 명시하고 있 다. 또한 PET 의약품 cGMP(21CFR212), 연구용 방사성의약품 (21CFR361.1), 진단용 방사성의약품(21CFR315), 임상시험계획승인 서 신청(Investigational New Drug Application; IND) (21CFR312), 신약 판매허가 신청서(21CFR314) 등은 바이오이미징 기술을 이용 한 의약품 개발 및 임상시험의 규정과 절차를 제시하고 있다.28) 이를 법적 근거로 해서 Table II에서 보는 바와 같이 바이오이미 징 자료의 적격성(Qualification), 표준화(Standadization), 안전 성·유효성 · 품질관리 등에 대한 각각의 가이드라인을 발간하였 다.28) 2004년에는 영상을 이용한 임상시험 가이드라인을 마련 하여 임상시험의 적용에 관한 절차를 규정하였다. 그 밖에도 e- IND, GMP 분야를 포함하여 바이오이미징 기술에 대한 적격성,
표준화, 안전성 등 분야별 가이드라인 마련 및 법령 개정은 국제 적으로 실질적인 가이드 역할을 하는 것으로 여겨진다.
FDA 내 CDER(Center for Drug Evaluation and Research) 에서 더 효과적인 신약개발을 위해 강력한 과학 기술의 혁신을 위한 중점 분야 중 하나로 ‘의약품 개발을 강화하기 위한 의약품 개발 도구(Drug Development Tools, DDTs)’ 프로그램을 진행 하고 있다. DDTs는 CDER과 DDT 제출자 간의 상호작용을 위 한 틀을 제공하여 전향적으로 명시된 사용맥락(Context of Use, COU) 안에서 적격한 자료 제출과 평가를 위해 추진되고 있다.
또한 FDA는 2004년 공표한 문서인 신약개발과정을 개선시키기 위한 최상의 경로계획(Critical Path Initiative, CPI)을 발표하여 전 임상 및 임상 상황에서 신약개발의 안전성과 효율성을 평가 하기 위한 바이오마커의 개발에 주안점을 두었으며 여기에 바이 오이미징이 포함되었다.29)
Table III − Important content related to Bioimaging by Guidances (Contiue)
연번 가이드라인명 및 주요 내용
10 Guidelines on Good Manufacturing Practice for Radiopharmaceutical Products - 방사성의약품 GMP에 대한 WHO 권고사항
· 병원내 약국, 원자력 센터(기관), 제조업체 등 관련기관에서의 GMP의 원칙에 따른 방사성의약품의 생산, 제조설비, 작업자, 품질관리 등 에 대한 사항
11 Good Manufacturing Practices for Positron Emitting Radiopharmaceuticals - PET에 사용되는 양전자 방충 방사성의약품(PERs)
· GMP 기반 방사성의약품 제조에 대한 제조과정, 표지, 장비, 환경, 시설 등 12 EU guideline for Manufacturing of Radiopharmaceuticals
- 방사성의약품 제조에 관한 사항
· GMP와 의약품 제조 Part I·II에 따른 사항 및 방사성의약품에 대한 특정 업무 등에 대한 사항 명시 13 PET Drugs-Current Good Manufacturing Practice(CGMP)
- PET 의약품 관련 최신제조 및 품질관리기준
· 모든 PET 방사성의약품 생산 시설에 대한 생산자원, 생산절차 및 문서기록 등 14 방사성의약품 제조 및 품질관리기준 가이던스(안)
- 새롭게 적용되는 방사성의약품 제조 및 품질관리기준
· 구성 원칙과 방법, 방사성의약품 제조 및 품질관리에 관한 일반 사항 · 주사제 등의 무균제제 제조 관련사항, 방사성의약품 제조·품질관리 특성 · PIC/S 가입국가의 방사성의약품 가이던스 관련 사례 등 포함
15 Exploratory IND Studies
- 탐색적 IND 시험을 위한 가이드라인
· 신약 후보물질의 피험자의 안전 및 투자대비 높은 성공률을 위한 phase 0 임상시험에 대한 참고사항 기술 16 The Radioactive Drugs Research Committee: Human Research Without An Investigational New Drug Application
- 기초과학·특정연구의 경우 IND 승인없이 방사성의약품 연구위원회(RDRC, Radioactive Drug Research Committee)의 승인만으로 추진가능 · 승인을 위한 요구사항에 대한 정보 제공
예) 방사성의약품을 사용한 인체연구가 RDRC 승인 하에 수행가능 여부, RDRC의 구성원과 기능, 검토 기준 등 관련 사항 설명 17 Investigational New Drug Application for Positron Emission Tomography Drugs
- PET 방사성의약품의 IND
· 허가되지 않은 양전자방출 약제에 대한 시험용 신약 신청서의 제출 방법 및 허가를 위한 관련정보 등 소개 18 FDA Oversight of PET Drug Products Questions and Answers
- PET 방사성의약품에 관한 질의응답집
· 제조자의 허가신청 및 승인절차에 필요한 정보 제공
· 신청서의 제출·검토, 제품 제조 진행(자료 제출시)을 포함한 규정 및 절차에 대한 질문과 답변내용 수록
EU에서도 2001/83/EC에 법적근거를 두고‘Qualification of Novel Methodologies for Drug Development: Guidance to applicants’가이드라인을 2014년에 마련하여 바이오이미징 자료 의 적격성에 대한 권고안을 제시하고 있으며, EMA에서 2008년 에 방사성의약품의 제조와 품질관리기준에 관한 가이드라인과 영상 조영제의 평가 등 지침을 마련하였고, 2014년에 신약개발 을 위한 새로운 방법론으로 적격성 평가에 관한 절차를 명시하 여 관리하고 있다. EMA에서 발간한 ‘Qualification of Novel Methodologies for Drug Development: Guidance to applicants’에 서는 신약개발을 위한 적격성 평가를 위한 절차, (비)임상학적 신 약 개발의 CHMP 적격성 검토의견 등에 대한 정보를 제공하며,
‘Guideline on Clinical Evaluation of Diagnostic Agents on Imaging Agents’는 의료 영상 장비의 임상의학적 평가로 영상 제제의 분류, 효능 기준, 방법론적 쟁점 및 안전성 평가 시 고려 사항을 다루고 있다.28)또한, ‘Guideline on Clinical Evaluation of Diagnostic Agents(2008)’과 ‘Appendix 1 to the Guideline on Clinical Evaluation of Diagnostic Agents on Imaging Agents(2009)’는 영상검사를 위한 조영제 등의 진단 시약의 개 발 시 고려해야할 사항 및 허가 승인 요구사항, 영상용 제제의 분류, 효능 및 안전성 평가 등을 포함하여 진단용 의약품의 임상 개발 및 평가에 대한 내용을 담고 있다.28)
WHO에서는 GMP 관련 가이드라인을 제외한 해당 분야에 대한 별도의 가이드라인을 발표하고 있지 않는 것으로 파악되었다.
‘Guideline on Good Manufacturing Practice for Radiopharmaceutical Products(2003)’에는 GMP 관리 기반 방사성의약품의 관리 전반에 대한 사항이 서술되어 있다.
국내에서는 현재 의료법 제37조, 제38조에 각각 진단용 방사 선 발생장치와 특수의료장비의 설치·운영에 관한 사항을 규정하 고 있으며, 식품의약품안전처(이하 식약처)는 PET용 의약품 평 가지침('12), 방사성의약품 제조·품질 관리기준('14)을 마련하여 의약품심사에 반영하고 있다.30,31) 또한 PET, MRI 등의 안전 성·성능 등에 대한 가이드라인으로 의료기기 안전관리에 반영하 고 있으나, 바이오이미징 기술을 이용한 의약품 평가에 관한 구 체적인 규정은 아직까진 갖추지 못하고 있는 실정이다. 바이오 이미징 활용이 점차 증가하고 있으며 이의 중요성이 강조됨에 따 라 바이오이미징 기술을 이용한 신약 개발과 의약품 평가에 대 한 적격성과 표준화를 다룬 규정과 가이드라인 마련의 필요성에 대한 요구가 계속해서 증가하고 있다.32)또한 식약처에서 ‘빅데 이터 및 인공지능(AI) 기술이 적용된 의료기기의 허가·심사 가 이드라인(민원인 안내서)(2017)’를 발간하여 바이오이미징 자료 를 생산하는 장비에 이용되는 소프트웨어 등 의료기기 품목을 명 확히 제시한 바 있다.33)
상기 내용을 종합해 볼 때 DDTs에 따른 「적격성」 , 평가지 표를 위한 「표준화」및 의약품의 안전성 확보를 위한 「안전
성·유효성·품질관리」3가지로 크게 분류하고 기타 관련된 내용 으로 GMP, e-IND 관리 기준에 근거하여 적용하면 효율적인 운 영이 가능할 것으로 파악되었다.
바이오이미징 연구 및 관련 기관의 동향
신약개발에서 바이오마커 활용에 대한 관심이 증가함에 따라 국제적으로영상 바이오마커 즉, 의료영상을 바이오마커로 활용 하는 것에 대한 연구 또한 활발히 이루어지고 있다.23,28)인체 내 신약 의 분포 등 신약에 대한 인체 전반에 걸친 다양한 정보를 제공하는 영상기술의 활용이 필수적이며, 전 임상단계에서의 바 이오 이미징은 해당 질환모델의 적합여부를 판단하는 데 도움을 줌으로써 효율적인 안전성평가를 가능하게 한다. 영상 바이오마 커를 다루고 있는 국제 논문 출간 건수는 2000년을 기점으로 기 하급수적으로 증가하였으며, 영상 바이오마커가 포함된 임상시 험의 보고 건수 또한 현저히 증가하는 추세이다. PubMed의 바 이오이미징과 관련된 연구 및 논문 출판 현황을 알아보기 위해 최근 5년 동안('13~'17) PubMed에서 출판된 논문 수를 분석한 결과 2013년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지 총 33,732건의 논문이 발간되었다. 최근 5년 동안 PubMed에 출판된 바이오이 미징 기술과 관련된 논문 수를 년도 별로 비교 분석 결과 매년 출판 논문 수가 증가한 경향을 보였으며, 2017년도에만 여러 복 합적인 사유로 인해 전년도 대비 약간 감소한 결과를 보였다. 이 는 일시적인 현상일 것으로 사료되며 NIH, FDA 등 정부기관에 서 2014~2015년에 대대적으로 바이오이미징 관련 프로젝트에 투자하여 바이오이미징 시장 규모가 증가 하였으므로 2017년도 이후에도 논문출판이 증가 추세를 보일 수 있다. 그리고 현재 NIH, FDA 등 기관의 이미징 바이오마커 개발을 위한 연구 프 로젝트 수는 2010년(14건) 대비 2014년(1,319건) 93배, 2015년 (4,550) 324배로 증가하였다. 또한 바이오마커 글로벌 시장은 2014년 81억 달러에서 연평균 14.6%로 성장하였고 향후 2020년 에는 183억달러 규모로 형성될 전망이다. 바이오마커 기술 플랫 폼 시장 중 영상은 2020년에 5.2%를 차지할 것으로 전망된다는 보고가 있다.34)미국에서 발표한 2006~2015년 임상시험 성공률 에 대한 결과 각 단계별로 바이오마커를 활용했을 때 신약 개발 의 성공률은 높아졌으며, 최종적으로 바이오마커 기반의 신약개 발 성공률은 임상 1상에서 승인까지 25.9%로 비활용(8.4%)했을 때보다 3배 이상 높은 것으로 조사되었다.
미국의 경우 National Institutes of Health(NIH)의 National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering(NIBIB)에 서 바이오의학영상과 생명 공학 기술의 적용과 개발 촉진을 위 해 다양한 바이오이미징 사업들을 지원하고 있다. 또한 바이오 의학영상, 생명 공학 기술, 교육 등을 운영하고 있으며, 지원 프 로그램을 통하여 새로운 영상 기술의 발전과 적용, 네트워크의 형성을 촉진하고 있다. 또한 미국 국립 암 연구소(National Cancer
Institute, NCI)에서는 Cancer Imaging Program(CIP)을 통해 종 양 영상의 기초 과학을 지원하여 전임상 의학 영상의 진보를 도 모하고 있으며, 임상시험에서 영상 기술을 증진함으로서 전반적 인 종양 생물학의 경로를 규명하여 최종적으로 암환자와 암 위 험에 노출된 환자들의 보다 나은 진단과 치료에 도움을 주고자 노력하고 있다. 바이오이미징 기술의 정량화 개선을 목적으로 설 립된 Quantitative Imaging Biomarkers Alliance(QIBA)에서는 협력을 통한 정량화 영상 네트워크를 구축하여 범국가 차원의 영 상 표준화와 데이터를 관리하고 있다. 그 예로 정량적 영상 결과 의 신뢰성, 일관성 및 유효성을 확보하기 위해 하드웨어와 소프 트웨어의 표준을 개발하고 사용자들이 신속하고 재현 가능한 영 상 결과를 얻도록 도와주고 있다.35) National Institute of Standard and Technology(NIST)는 최초로 표준화된 값을 추적할 수 있는 MRI 기계를 품질관리 및 교정하기 위한 물체인‘Phantom'을 개 발하여 스캐너, 진료를 통해 재현되는 종양과 다른 질병 마커의 정확하고 정량적인 측정을 가능하게 해주었다. 이는 보다 정확 하고 일관성 있는 이미지의 생성, 질병 원인 규명 및 치료의 유 효성 확인에 도움을 주고, 화질 및 신뢰성을 개선하여 의료비용 의 절감 및 새로운 약물의 효능을 검증할 수 있어 정량적 MRI 를 사용한 다중 임상 시험에 도움이 된다.
유럽에서는 ‘Horizon2020(2014~2020년)’ 사업에서 바이오이 미징 기술과 관련된 프로젝트는 ‘Euro-BioImaging Preparatory Phase II’와 ‘Global Bioimaging Protects-International Imaging Infrastructure services for the life science community’가 포함 되며 ‘Euro-Bioimaging(The European Research Infrastructure for Imaging Technologies in Biological and Biomedical Sciences, EuBI)’가 있으며, 또한 ‘Innovative Medicines Initiative(IMI) 프로 젝트’를 통해 안전한 의약품 개발 속도를 높이기 위한 이미징 바 이오마커의 개발 및 관련 기작규명을 위한 지원사업을 추진하고 있다.36)관련 기관 간 협약과 법적 체계를 갖추어 최첨단의 연구 기반 글로벌 네트워크를 형성하고 최종적으로 EuBI가 유럽 연 구기반 컨소시엄과 커뮤니티로 역할을 수행하여 영상산업의 발 전을 도모하고 있는 것이다.
우리나라는 현재 바이오이미징과 관련된 임상연구의 인프라를 구축 중이며, 보건복지부의 지원사업으로 바이오이미징 전문센 터를 설립하여 종합적인 서비스를 제공하고 전문가 양성 등 신 약 개발 분야의 글로벌 경쟁력을 강화하고 있다. 이는 향후 바이 오이미징 기술을 활용한 임상시험의 신약 허가시 심사 평가 체 계와 국내 실정에 맞는 평가관리 체계의 기반이 되어야 할 것이 다. 또한 한국의료영상품질관리원(이하 영품원)은 의료영상 질 향상을 통한 국민보건증진 기여를 목적으로 설립되어 전문화된 교육 프로그램을 확보하고 독자적인 의료장비 품질검사 시스템 구축하여 의료영상 장비 품질관리 인증기관 역할을 수행하고 있 다. 이에 특수의료장비의 설치 및 운영에 관한 규칙이 2003년 제
정되었고 영품원을 통해 CT, MRI, 유방촬영기 등 특수의료장비 의 품질관리가 이루어고 있다. 2008년에는 건강검진기본법에 의 한 검진기관 장비 질 평가가 처음 시행되었으며 2012년에 특수 의료장비로까지 확대되어 혈관촬영기, 투시장치, 이동형 투시장 치, PET/CT, 치료계획용 투시장치 및 CT에 대한 품질관리 등 의료기기의 안전관리 분야를 중심으로 관리하고 있다. 그러나 국 내 임상시험의 안전성 확보 및 국제조화를 위해서는 관련 의료 기기에서 생산되는 데이터 관리, 해석에 대한 기준 마련 등 관련 분야의 제도개선 또한 시급히 이루어져야 하는 상황이다.
고 찰 (Discussion)
본 연구를 통해 도출된 결과를 종합해보면 바이오이미징 기술 은 새로운 임상평가 기술로 주목받고 있으며, 최근 미국, EU, 일 본 등 주요 임상선진국을 중심으로 바이오이미징 기술의 선점을 위한 연구투자가 확대되고 있다. 그러나 바이오이미징과 관련된 의무 규제 시스템이 구축되어 있지 않은 상황에서 국가별로 연 구개발 환경을 조성하고 있는 상황이라 볼 수 있다. 국내의 경우 바이오이미징 자료의 평가를 위한 표준화된 지침, 가이드라인 등 의 부재로 실질적인 평가와 적용에 어려움이 있는 것으로 확인 되며 바이오이미징을 활용한 의약품 개발의 사례가 일부 있어 지 속적인 바이오이미징 기술 활용 사례, 관련 규제 동향 파악 및 고찰이 요구된다. 그러나 이를 진행하는 데 있어 현황 상 가장 큰 제한점은 바이오 이미징 자료에 대한 충분한 과학적 입증이 다. 다시 말해서 의료영상은 많은 장점을 갖고 있지만 모든 경우 에 의료영상을 바이오마커로 활용할 수 있는 것은 아니며, 영상 이 임상 결과를 명확하게 규정 및 대변할 수 있는 경우에만 바 이오마커로써 활용할 수 있으므로, 바이오 이미징이 제공하는 정 보에 대한 과학적 입증 및 임상시험에서의 새로운 바이오마커로 써 승인 받기 위해서는 오랜 시간이 소요된다.
바이오이미징 자료를 의약품 평가체계에 반영하기 위해서 해 결해야할 과제로는 첫째, 검증을 위한 증빙자료의 축적 및 분석 을 통해 영상 바이오마커를 신약개발의 대리 표지자로 인정하기 위한 조건을 마련해야 한다. 현재 신약개발 과정에서 CT, MRI, PET, SPECT 등의 다양한 영상 장비의 활용도는 기하급수적으 로 증가하고 있으며, 다양한 성능과 특성을 가진 영상장비들이 연구개발 전반에서 적극적으로 사용되고 있다. 또한 신약개발 및 질병진단과정에서 다기관 시험 및 평가의 중요성이 증가함에 따 라 영상 획득, 처리, 분석, 관리 등 영상 처리과정의 표준화에 대 한 논의가 활발히 진행되고 있다. 많은 장점을 갖고 있는 바이오 이미징을 신약개발에 효율적으로 사용하기 위해서는 바이오이미 징의 검증 및 표준화가 시급하며, 이를 위해서는 관련된 많은 논 문과 증빙자료의 축적 및 고찰이 수반되어야 한다.
둘째, 바이오이미징 획득 및 분석 등 처리과정에 대한 표준화
가 요구된다. 서로 다른 기관 혹은 장비의 사용으로 인해 데이터 변이가 발생하게 되면 치료효과의 명확한 판단이 어렵고, 데이 터 검증이 복잡해지게 되므로 영상차이를 최소화하기 위한 엄격 한 품질관리와 방법의 표준화가 필수적이다. 각 임상시험 마다 목적과 설계가 다르므로 모든 임상시험에 영상을 동일하게 적용 할 수 는 없으나, 임상시험에 최적화된 영상 처리 표준을 정립하 여 단일 임상시험에서의 영상획득은 체계화된 방법 및 절차대로 일정하게 진행되도록 해야 한다.또한, 영상장비의 종류 혹은 소 프트웨어버전의 차이에 의해 영상정보의 이질성이 발생할 수 있 으며, 적격한 영상장비 및 기관 선정 및 일정한 영상 정보를 획 득할 수 있도록 주기적으로 품질 관리를 수행하여 시험기관 내 에는 조건이 변경되지 않도록 해야한다.
셋째, 기관 혹은 개인 별 판독, 분석방법의 차이가 존재할 것 으로 예상되는 영상을 활용하는 임상시험의 경우 독립적인 기관 에서 각 기관에서 획득한 영상을 획득하여 품질관리, 판독 및 분 석을 수행하는 중앙 집중형 판독방법이 권장된다. 이때 중앙 집 중형 판독을 수행하기 위해서는 영상데이터를 전송 및 보관, 회 신하는 과정이 필요하게 된다. 임상시험 의뢰자가 임상기관으로 부터 중앙 기관, 그리고 다시 중앙기관으로부터 임상시험 의뢰 자에게 영상을 전송하는 프로세스에 대한 모든 기록을 문서로 남 김으로써 체계적으로 수행되었음을 증명할 수 있어야 한다. 이 에는 영상 전송 서식과 영상전송로그 등 영상 데이터 전송 및 보 관과 관련된 모든 문서가 포함되며, 해당 문서들은 영상획득 기 관과 데이터를 전송받아 총괄 관리하는 곳에서 보관, 관리해야 한다. 영상 전송 및 데이터 저장절차는 SOP를 통해 확정하고, 이를 통해 체계적인 영상 전송이 이뤄질 수 있도록 해야 한다.
그리고 모든 영상 평가 및 판독이 완료된 후 영상 데이터를 임 상 시험의뢰자에게 전송하여야 하며, 모든 영상 데이터는 휴대 용 하드, 서버, CD/DVD 등으로 3중 보관할 것을 권장하고 있다.
넷째, 체계화된 영상 디스플레이 및 영상정보 분석이 요구된 다. 디스플레이 품질이 영상 판독에 지대한 영향을 미칠 수 있으 므로, 영상의 디스플레이 빈도와 특성에 적합한 소프트웨어. 하 드웨어 등이 사용되어야 한다. 사용되는 디스플레이의 주요 조 건을 문서화하여 관리해야한다. 영상 분석은 숙련된 전문 분석 가에 의해 수행되며, 일정한 방법으로 수행하기 위하여 분석절 차에 대한 SOP를 구축하고 이를 따라 수행하도록 한다. 표준화 된 방법으로 획득한 영상도 판독자의 주관적인 판단에 따라 결 과가 달라질 수 있으므로, 서로 다른 사람이 판독 및 분석했을 경우에도 동일한 결과를 얻을 수 있도록 주기적인 교육을 통해 체계화된 방법의 숙지 및 숙련이 요구된다. 또한, 바이오이미징 은 정량적으로 분석되어 데이터화되어야 한다. 바이오 이미지 자 체로는 평가 및 결과를 내리는데 필요한 정보를 충분히 획득할 수 없으므로, 이미지를 통한 데이터의 정량화는 필수적으로 수 반되어야 한다.
다섯 째, 영상의 품질 평가가 이루어져야 한다. 임상시험의 영 상 획득을 위해 지정된 장비는기존의 영상 정도 관리와 별개로 장비 성능을 일정한 주기로 테스트하여 사용 장비의 균일도, 신 뢰성 및 정확성을 평가·교정해야 한다. 더불어, 영상 바이오마커 와 일반적인 바이오마커의 상호 경쟁적 관계, 신약개발 그룹과 바이오이미징 그룹 사이의 원활한 의사소통 등의 진행상 예상되 는 문제점 또한 극복해야 할 과제이다.
현재 바이오이미징 기술은 의약품의 전임상과 임상시험의 가 속화 및 효율성을 높일 수 있는 핵심기술로써 부각되고 있으며, 선진국은 응용 성숙기에 있는 것으로 파악된다. 신약 개발 투자 비용의 증가와 난치성 질환치료의 효율성을 높이기 위한 바이오 이미징 등 신기술 의약품 평가기술 분야의 확대로 국제적인 투 자가 증가하고 있으므로 바이오이미징 기술의 활성화를 위해서 는 국내 실정을 고려하여 단계적 종합적인 방안이 마련되어야 할 것이다(Figure 2).
첫째로 선진화된 신약 평가 시스템 구축이 요구된다. 현재 이 미징 관련 규제시스템은 제약 산업 선진국인 미국, 유럽, 일본 위 주로 구축되어 있으며 각 국의 승인 기관들은 유기적으로 협력 하고 있다. 국가단위 신약 관련 사업의 선진화를 위해서는 우리 나라 실정에 맞는 관련 가이드라인 개발 및 정부 차원의 규제 구 축이 필수적이다. 바이오이미징을 체계적이고 일관적인 방법으 로 활용하기 위해서는 방법 및 절차의 표준화를 통해 검사 수행 및 결과 분석 등의 영상 활용 임상시험의 제반 절차에 대한 신 뢰성을 확보해야 한다. 이를 위해서는 바이오이미징을 활용한 의 약품 평가, 심사 기준 및 지침(안)을 개발하여 임상시험 결과의 평가 절차와 심사 체계 개선 방안을 마련하여야 한다. 그리고 바 이오이미징 검사에 의한 피험자 안전 확보를 위한 현황 조사 및 최적화 방안을 마련하고, 바이오이미징을 위한 조영제 사용 관 리 체계 정립, 피험자의 개인정보보호 방침(안)을 제정하여 신약 개발 바이오이미징 관련 피험자 안전성 확보 방안을 마련하여야 할 것이다. 마지막으로 이미징 바이오마커의 적격성 심의와 인 증 절차를 마련하여 동일 범주의 다양한 신약을 평가·비교할 수 있는 이미징 바이오마커 측정법을 개발하여야 한다.
Fig. 2 − Strategies for Bioimaging Technologies Activation by step.
둘째로 신약개발 평가의 고도화를 위한 바이오이미징 기술 선 진화가 수행되어야 한다. 국내에서의 이미징 바이오마커 적용 수 는 기하급수적으로 증가하고 있으나 이를 체계적으로 평가하거 나 인증하는 절차는 구축되지 않은 실정이다. 다양한 장점을 갖 고 있는 이미징 바이오 마커 를 효율적으로 활용하려면 이미징 바이오 마커를 평가 및 인증하는 절차의 수립이 요구된다. 적합 하지 않은 바이오마커의 사용은 진단 및 치료의 오류를 가져오 게 되므로 결과적으로 국민건강의 위해를 초래할 수 있으므로, 이를 평가 및 인증하는 시스템이 마련되어야 한다. 이를 위해서 는 1) 바이오이미징 기반 신약평가를 위한 국내외 자료의 메타 분석 기법 구축과 기반 정보의 DB화가 이루어져야 하며, 2) 국 제 수준의 바이오이미징 표준화·품질관리 기반 조성이 수반되어 야 하며, 3) 의약품 독성 및 치료 효능 평가와 신약 개발에 특화 된 바이오이미징 자료 저장, 전송, 디스플레이용 네트워크 시스 템 개발 등 신약 평가 효율성 증진을 위한 선도형 이미징 바이 오마커의 발굴이 요구된다. 셋째로 바이오이미징 규제 인프라 구 축이 요구되는데 방사선 혹은 조영제 노출에 의한 위험성 등 바 이오이미징 검사에 수반되는 다양한 위험을 최소화할 수 있는 체 계적인 규제 방안을 마련하여 피험자의 안전을 확보하여야 한다.
바이오이미징 활용과정에서 방사선 노출을 최소화하기 위해 방사 선 검사의 명확한 주기 및 횟수를 확립해야 하며, 피험자의 개인 정보 노출을 방지하기 위해 영상 데이터 전송, 저장, 처리 과정 에서의 개인정보방침을 수립해야 한다. 이를 위해서는 바이오이 미징 활용 신약 개발 지원을 위한 범부처 지원 체계 구축을 통 한 바이오이미징 범부처 공공경영 체계 구축이 필요하며 나아가 바이오이미징을 이용한 신약 개발의 정보제공 및 홍보 방안이 마 련되어야 할 것이다.
임상시험 환경의 SWOT 분석을 통한 바이오이미징 기술 활용 전략
우리나라의 제약시장은 확대되고 있는 추세이나 임상시험 승 인 수는 전년대비 9.5% 감소되었다. 이를 살펴보면 제약사 임상 시험은 감소되었으나 연구자 주도 임상시험은 증가하였는데37) 이는 새로운 제품 개발과 허가를 주요 목적으로 하는 임상시험 에서 국내 의료 상황 및 환자 특성을 고려한 용법용량 탐색, 의 약품간 상호작용 연구 등 국민 보건에 기여되는 다양한 임상연 구가 활성화되고 있는 것으로 해석된다. 임상시험의 통계 현황, 임상시험 수행기관의 환경 등을 고려한 국내 임상시험의 현주소 는 다음과 같다. 장점으로 1) 임상시험의 높은 수행 건수 유지 추세(2016년 기준 글로벌 제약시장 규모 13위), 2) 임상시험 대 상자의 높은 참여율로 연구자 풀 확보 용이, 3) 우수한 인프라, 연구진의 풍부한 글로벌 임상시험 수행 경험이 있으며, 단점으 로는 1) 제약기업의 다 국가 임상시험에서 초기임상시험의 낮은 유치율, 2) 의뢰자 및 임상수행기관의 서울, 수도권 집중화로 인
한 지역별 임상시험 유치 격차, 3) 정부차원의 연구자 임상시험 에 대한 적절한 지침, 관리 등 체계적인 지원 부족, 4) 비교적 높 은 수준의 임상시험 비용으로 다 국가 임상시험의 유치 난항 등 을 꼽을 수 있다. 이와 더불어 1) 국내 임상시험시장의 성장 대 비 국내 제약산업의 글로벌 성장 요구, 2) 국민의 보건증진 및 건강증진을 위한 연구자 주도 임상시험 수행 저조, 3) 중국, 브 라질, 인도, 터키 등 경쟁국들의 급부상으로 임상 유치 경쟁 심 화는 국내 임상시험 환경을 위협하고 있다. 그러나 긍적적인 측 면은 1) 다 국가 초기 임상시험의 증가 추세로 국제수준의 임상 시험기관 인프라 인정, 2) 국제적인 임상시험 국으로 인지도 및 선호도 증가, 3) 글로벌 수준의 대규모 임상시험 실시기관 보유, 4) 임상연구 필요성에 관한 인식도 증가로 연구자 임상시험 증가 추세로서 충분히 국제적인 경쟁력 가능성이 있다. 이와 같은 국 내 임상시험 환경을 기반으로 바이오이미징 기술에 대한 SWOT 분석 및 활용 전략은 아래와 같다(Figure 3).28)
SO 전략은 다양한 장점을 갖고 있는 바이오이미징을 신약개 발 전 단계에 활용함으로써 소요되는 시간 및 투자비용을 감소 시킬 수 있으며, 바이오이미징은 신약개발의 생산성 저하문제를 해결하기 위한 새로운 전략인 니치버스터에 가장 적합한 기술로 서 개개인에 특화된 진단 및 치료를 가능하도록 하여야 한다. ST 전략은 관련 SOP, 가이드라인, 국제기준에 맞는 GLP 시설 구축 을 비롯한 많은 노력을 통해 바이오이미징을 신약개발단계에 적 극 활용할 수 있는 기반을 구축하도록 해야 할 것이다. WO 전 략은 현재 사용되고 있는 바이오이미징들을 목록화하고 적격성 확보와 검증 등 많은 장점을 갖고 있는 바이오이미징을 신약개 발에 효율적으로 사용할 수 있도록 해야 할 것이다. WT 전략은 약물평가에 의료영상을 활용한 논문, 기타 증빙자료를 축적하여 바이오이미징 적용범위 및 방법을 표준화함으로써 판매자들에게 바이오이미징의 신뢰성을 증명하고, 우리나라가 보유하고 있는 장비, 환자특성 등의 국내조건에 최적화된 방법을 구축함으로써 국가경쟁력을 상승시켜야 할 것이다.
Fig. 3 − SWOT analysis.
결 론 (Conclusion)
본 연구는 선진국 수준의 의료 환경 구현과 우리 국민의 건강 확보를 위해 국내 임상시험 환경을 파악하여 국제적으로 새로운 임상평가기술로 주목받고 있는 바이오이미징 기술의 활성화 방 안을 제시하였다. 일반적으로 진료에 활용되고 있는 기술이지만 의약품 평가체계에 반영되기 위해서는 기본적으로 데이터의 신 뢰성 확보가 요구되며, 자료의 평가 적용을 위해서는 제도적으 로 부합될 수 있도록 개선이 필요하다. 현재로서는 바이오이미 징 기술이 절차 및 방법의 표준화, 평가·인증 시스템 구축 등 해 결하여야 할 과제들이 잔존하고 있는 것이 사실이며, 바이오 이 미징이 전 임상 단계에서는 약물 타겟 설정, 반응 평가 등 폭넓 게 활용되고 있지만, 아직 사람을 대상으로 하는 임상시험에서 는 기존 임상자료의 참고 자료정도로만 활용되고 있다. 그러나, 신약 개발의 효율성 제고 측면을 고려했을 때 머지 않아그 가치 는 높아질 것으로 예상된다. 이를 위해서 바이오이미징 데이터 의 적격성과 표준화를 위해 제도 정비, 인프라 구축, 기술 개발 등 분야별 투자가 적극적으로 이루어져야 할 것이다.
감사의 말씀 (Acknowledgments)
본 연구는 식품의약품안전처 연구개발사업(과제번호 : 16181 한임평443)과 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보 건의료기술연구개발사업 지원(과제번호: HI14C1090)을 받아 수 행되었기에 감사드립니다. 본 연구의 내용은 저자들의 의견이며 연구비 지원기관의 견해와 다를 수 있음을 밝힙니다.
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