Online Real-Time Monitoring of Moisture in Pharmaceutical Granules During Fluidized Bed Drying Using Near-Infrared Spectroscopy

DOI 10.17480/psk.2016.60.2.85

근적외분광분석법을 이용한 의약품 건조공정 중 실시간 수분함량 모니터링

김재진 · 김병석 · 임영일 · 우영아^# 종근당

(Received February 23, 2016; Revised March 18, 2016; Accepted March 24, 2016)

Online Real-Time Monitoring of Moisture in Pharmaceutical Granules During Fluidized Bed Drying Using Near-Infrared Spectroscopy

Jaejin Kim, Byung-Suk Kim, Young-Il Lim and Young-Ah Woo^#

Chong Kun Dang Pharm., Manghyang-ro 797-48, Seobuk-gu, Cheonan-si, Chungcheongnam-do 330-831, Korea

Abstract — Drying of granules for tablet formulation is one of the important unit operations. The loss on drying method is traditionally used for this purpose. However, it is a time-consuming method, requiring at least 1 h. Moreover, it is inef- fective in monitoring the moisture content of granules during the drying process. In this study, online real-time monitoring of moisture content during the drying process was successfully performed using near-infrared (NIR) spectroscopy. NIR spectra were collected during 15 different drying batches for developing a reliable NIR spectroscopic method. Such a large number of batches were used to develop a more robust partial least squares (PLS) model. NIR spectra collected from 12 batches were used for developing the model that was validated by predicting the moisture content of the samples in the remaining 3 batches. The standard errors of predictions (SEPs) in the measurement of batch 1, batch 2, and batch 3 were 0.52%, 0.57%, and 0.56%, respectively. The online NIR spectroscopic method developed in this study was reliable and accu- rate in monitoring the moisture content during the drying process.

Keywords □ drying process, near-infrared spectroscopy, Process Analytical Technologies (PAT), real-time monitoring, flu- idized bed drying

의약품 제조에서 실시간으로 공정을 확인하는 분석기술은 매 우 중요하다. Food and Drug Administration(FDA)에서는 2004 년에 공정분석기술(Process Analytical Technologies, PAT) 가이 던스¹⁾를 발표하여 의약품 원료부터 완제품에 이르는 전 공정에 과학적 분석 방법을 기반으로 의약품의 품질 향상을 권고하였다.

FDA의 PAT 가이던스에서 가장 중요하게 강조하고 있는 것은 의 약품의 주성분 및 첨가제의 함량이 공정 과정에서 영향을 받지 않고 정량이 유지되고 있는 것을 확인하는 실시간 품질 모니터 링이다. 이와 같은 PAT 방법은 International Conference on Harmonization(ICH) Q2(R1)²⁾에서도 언급한 ‘검증된 분석 방법 을 통한 제품 생산 공정의 분석적 접근 방식 도입의 필요성’에

대한 좋은 대안으로 제시되고 있다. 현재 다국적 제약회사 등을 중심으로 고품질 의약품 생산의 몇 가지 제조 공정에서 이와 같 은 PAT 방법을 도입하고 있다.

의약품 제조 공정 중 유동층건조기를 이용하여 과립물의 수분 및 용매 등을 제거하는 건조공정은 매우 중요한 공정으로 잔류 수분의 화학 반응성을 감소시키고, 곰팡이나 세균의 번식을 방 지하며, 부서지기 쉬운 건조물질을 만들어 분쇄되기 쉽도록 하 고, 원료의 부피나 무게를 감소시킨다. 이와 같은 건조공정에 시 료의 물리적, 화학적 영향을 주지 않고 빠른 시간에 연속적으로 수분함량을 분석하는 모니터링 방법은 전기용량법(Electrical capacitance),³⁾마이크로파법,⁴⁾라만분광법(Raman spectroscopy)⁵⁾ 등 다양한 PAT 접근 방법들이 연구되고 있는데, 가장 보편적으 로 이용되는 방법은 근적외분광분석법(NIR)^6-8)이다. 근적외분광 분석법은 12,000 cm⁻¹에서 4,000 cm⁻¹의 파수를 갖는 전자기복 사선으로 분자의 진동 또는 회전의 에너지를 가지며 실시간 비 파괴 정량 분석이 가능한 장점을 통해 석유화학,⁹⁾농업학,¹⁰⁾반 도체,¹¹⁾화학¹²⁾등에 현재 널리 적용되고 있는 분석방법이다.

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Corresponding Author Young-Ah Woo

Chong Kun Dang Pharm., Manghyang-ro 797-48, Seobuk-gu, Cheonan-si, Chungcheongnam-do 330-831, Korea

Tel.: 041-529-3200 Fax.: 041-529-3286

E-mail: [email protected]

Short Report

Watano¹³⁾은 1991년에 이와 같은 근적외분광기를 실험실용 유 동층건조기에 장착하여 수분함량과 입자크기의 변화를 분석하는 연구를 수행하였다. 또한 Nieuwmeyer¹⁴⁾은 유당 파우더를 소형 유동층건조기에서 건조시키는 동안 시간에 따른 수분함량과 입 자 크기를 근적외분광기를 이용하여 실시간 모니터링 할 수 있 는 모델을 제시하였다. 2010년 Peinado¹⁵⁾은 처음으로 근적외분 광법을 이용하여 ICH 가이드라인 Q2(R1)의 규정에 적합하게 건 조공정의 종말점를 결정하였다. 주성분과 부형제의 함량을 달리 한 각 처방의 수분함량을 예측할 수 있는 모델을 개발하고, 이 모델의 예측 정확도를 검증하기 위해 선택영역, 특이성, 직선성, 정확성, 견고성, 정밀도, 반복성을 측정하여 제약 공정에 적용할 수 있는 가능성을 제시하였다. 2014년에 Fonteyne¹⁶⁾은 건조공 정 중에 발생할 수 있는 수분함량의 단계를 임의로 나누어 실제 공정과 비슷한 조건에서 PAT를 적용하였다. 총 5 단계의 수분함 량과 각 단계별 4개의 실험설계를 통해 20개의 임의적 배치를 만들고 각 배치의 근적외분광 스펙트럼을 이용하여 실시간 수분 함량 측정 모델을 만들고 그 모델의 견고성 및 예측 정확성을 제 시하였다.

그러나 위에서 제시한 수분함량 모니터링의 연구 사례는 실제 공정 변수들을 포함하지 않고 만들어진 모델이기 때문에 공정에 적용할 때 새롭게 모델을 개발해야한다. 실제 의약품 제조에서 건조공정 중에 근적외분광기 센서를 장착했을 때 인터페이스의 투명도, 계절에 따른 급기 온도, 공정 중 유동층건조기의 효율, 근적외분광기의 장시간 사용에 따른 광원의 세기 저하와 같은 공정 변수들을 포함하여 공정 적용이 가능한 모델의 개발이 필 요하다.

본 연구에서는 실제 건조공정 중 발생할 수 있는 공정 변수를 포함한 15 배치의 근적외분광 스펙트럼을 얻었고 그중 3 배치의 검증 배치를 통해 수분함량 모델을 검증하였다. 유동층건조기와 근적외분광센서 장착의 인터페이스 역할을 하는 윈도우에 과립 물이 흡착되는 현상을 근적외분광 스펙트럼을 통해 확인하였고, 배치별 수분함량의 차이가 발생할 수 있는 변수를 포함하기 위 해 최고 수분함량과 최저 수분함량을 포함시켜 모델을 개발한 후 공정의 종말점를 성공적으로 확인할 수 있었다. 본 연구는 실험 실 규모 또는 공정변수를 포함하지 않은 기존의 연구를 보완하 기 위해 실제 건조공정에서 얻어진 근적외분광 스펙트럼을 이용 하여 공정 적용의 가능성을 제시하였다.

실험 방법

시료

건조공정에 사용된 과립물의 주성분인 Atorvastatin calcium anhydrous(Kyongbo Pharm., Korea)와 부형제는 Microcrystalline cellulose(Asahi Kasei chemicals, Japan), Lactose hydrate(DMV

Fonterra excipients GmbH & Co Kg, Germany)을 사용했다.

과립물

Atorvastatin calcium anhydrous, Microcrystalline cellulose, Lactose hydrate의 3가지 원료를 배합하여 약 200 kg의 원료를 준비했다. 입자 크기를 1 mm로 분쇄하는 공정과 혼합, 연합, 제 립 공정 후 과립물을 만들었으며, 만들어진 과립물을 유동층건 조기에서 건조공정을 수행하였다.

건조공정

건조공정을 수행하는 유동층건조기는 FBG200(Glatt, Germany) 이며, 건조공정 조건은 급기온도를 60^oC, 풍속은 2.0~10.0 m/

sec, 포털이 시간은 4초, 포털이 간격을 45초로 설정하여 수행하 였고, 배기온도가 54^oC 일 때 종료하였다.

기준 수분함량 측정법

과립물의 기준 수분함량 측정은 가장 일반적으로 사용되는 건 조감량(loss on drying, LOD)법으로 수행하였으며, 장비는 Halogen Moisture Analyzer HB43-S(METTLER TOLEDO, Switzerland)이다. 수분측정 방법은 과립물 10 g을 105^oC로 30분 동안 건조하여 건조 과립물의 무게로 수분함량을 결정하였다.

근적외분광 측정

근적외분광 측정 조건을 Table I에 나타내었다. 실시간 온라인 수분 측정을 위한 근적외분광기는 Matrix-F(Brukeroptic GmbH, Germany)이며, 근적외분광 센서를 유동층건조기의 윈도우에 장 착하였다. 장착된 근적외분광 센서는 2개의 할로겐램프에서 직 경이 5 cm되는 빛을 광역으로 조사하여 시료의 대표성을 높였다.

검출기는 InGaAs를 사용하여 근적외분광 영역에 세기의 민감도 를 높였으며, 스펙트럼의 측정 조건을 128 scan, 해상도를 16 cm⁻¹ 로 설정하여 1분에 약 5개의 스펙트럼이 생성되었다.

공정 중 과립물의 근적외분광 측정

Table II는 과립물의 건조공정 중 근적외분광 측정을 수행한 내용을 나타내었다. a 부터 o 배치까지 총 15 배치에 해당하는 각각의 근적외분광 스펙트럼을 얻었으며, 기준 건조감량 수분측

Table I − NIR instrumental parameter

Content Parameter

Aperture setting Open (Emission) Beamsplitter setting Quartz

Detector InGaAs (Internal)

Scanner velocity 40 Hz

Number of scan 128 scan

Resolution 16 cm

정(LOD)을 위한 과립물 채취는 10분 또는 20분 간격으로 수행 하였다. 배치별 다양한 농도의 수분함량이 포함되게 하기 위해 최대 수분함량을 고, 중, 저 농도로 나누었다. 고 농도는 a, b, c, d, h, j, k, s, m, n, o의 총 11 배치이며, 중 농도는 e, f, g의 총 3 배치, 저 농도는 i의 1 배치로 설정하여 모델을 수립할 때 수 분함량에 대한 견고성을 높였고, 전체 농도가 모두 포함된 m, n, o 배치를 검증 배치로 설정하여 실제 공정에 적용했을 때 모델 의 예측 정확도를 확인하였다. 각 배치의 근적외분광 스펙트럼 은 기준 수분측정을 위한 과립물 채취 시간과 동일한 시간대에 측정된 5개의 스펙트럼을 이용하였으며, 이와 같은 5개의 스펙 트럼을 1개의 기준 수분값으로 설정하여 모델 수립 및 검증을 수 행하였다.

건조공정 모델 개발

Table III은 모델 수립을 위한 스펙트럼 전처리, outlier 설정, 최적 factor 선택 및 검증 배치의 수분 예측 방법에 관하여 나타 내었다. 전체 수분의 정보를 포함하는 7,200~4,200 cm⁻¹의 근적 외분광 스펙트럼의 영역을 최적 영역으로 선택하였고 스펙트럼 전처리 방법과 outlier 설정, factor 수 설정은 각각의 방법들을 동시에 수행하여 모델을 만들었으며, 검증 배치인 m, n, o 배치 를 예측하여 가장 낮은 SEP 값을 나타내는 모델을 선택하였다.

Table II − NIR measurement information and moisture content of each batch

Number Batch Number of sampling Number of NIR spectrum Range of moisture (%) Set

01

a 21 105 26.9-1.4

Calibration set

02

b 11

26.9-1.2

03

c

26.0-4.9

04

d

24.2-1.2

05

e

10.0-1.2

06

f

10.4-1.8

07

g 10

08

h 11

26.6-1.2

09

i

10 j 13

22.2-1.3

11 k

21.0-6.3

12 s 16

24.7-1.4

13 m 17

26.3-1.2

Validation

14 n 18

25.5-1.4 set

15 o 18

26.2-1.4

Table III − NIR data preprocessing and statistical approach for developing calibration model

Number Calibration set Validation

Parameter Content set

1 Range NIR water band range

m, n and o batch

2 Spectral preprocessing

- SNV

- First derivative

- Constant off-set elimination - First derivative+SNV

3 Outlier F-prob value >0.99

4 Factor Factor 7, 8, 9, and 10

Fig. 1 − NIR raw spectra of moisture content in (a): d batch, (b): s

batch, and (c): h batch.

스펙트럼 전처리 방법은 standard normal variate(SNV), 1차 미 분, constant offset elimination(COE), 1차 미분 후 SNV의 4가 지 방법을 수행하였다. 최적 factor 수 결정을 위해 예측 에러 값 이 큰 1부터 6까지의 factor를 제외한 7, 8, 9, 10의 4가지 경우 의 factor 수를 적용하여 모델에 반영되게 나누었으며 동시에 F- prob 값이 0.99 이상인 근적외분광 스펙트럼을 outlier로 6회까 지 순차적으로 제거하면서 총 100개의 모델을 수립하였다. 스펙 트럼 전처리 방법으로 사용된 SNV는 스펙트럼을 mean-centering 전처리 후 흡광도에 루트를 적용하여 각 파장의 값을 더한 값으 로 전체 스펙트럼에 각 파장의 흡광도를 나누어 주는 것이다. 과 립물과 같은 고체 시료는 파장이 짧을수록 산란의 영향을 많이 받기 때문에 SNV 방법을 적용하여 보정하였다. 1차 미분은 근 적외분광 스펙트럼의 흡광도 값을 각각 1차 미분하는 방법인데, 특이성이 약한 근적외분광 스펙트럼의 각 성분의 특징을 좀 더 뚜렷하게 나타낼 뿐 만 아니라 바탕선 보정 효과를 얻을 수 있 다. COE 방법은 윈도우 투명도에 따른 근적외분광 스펙트럼의 off-set되는 현상을 보정해 주기 위해 흡광도 값 중 가장 낮은 값 을 0의 위치로 조정하여 전체적으로 스펙트럼을 이동하는 방법 이다.

Fig. 2 − NIR raw spectra of (a): high moisture content, (b): medium moisture content, and (c): low moisture content. Red, blue, and black lines correspond to d, s, and h batches, respectively.

Fig. 3 − NIR preprocessed spectra using (a): standard normal variate (SNV), (b): constant offset elimination (COE), and (c): first derivative. Red, blue, and black lines correspond to d, s, and h batches, respectively.

결과 및 고찰

건조공정 근적외분광 스펙트럼 측정

Fig. 1의 (a), (b), (c)는 d, s, h 배치의 근적외분광 raw 스펙트 럼을 순서대로 보여주고 있다. 7,500에서 4,000 cm⁻¹의 결합대와 배음대 수분 피크를 포함하고 0.9부터 1.7의 흡광도를 나타내었 다. 각 배치별 근적외분광 스펙트럼의 개수는 각각 45개, 80개, 55개이며 3 배치 모두 초기 과립물의 최대 수분함량에 해당하는 약 26%에서 건조가 시작되어 건조가 끝났을 때의 수분함량인 1.2%까지의 전체 농도가 반영되었다. 3 배치 스펙트럼 모두 흡 광도가 1 이상이 되는 위치에서 바탕선이 off-set되어 나타나는

데, 근적외분광 기준 싱글빔 스펙트럼을 에너지 흡수가 없는 기 준물질을 측정한 후 유동층건조기에 장착된 윈도우를 통해 과립 물을 측정하기 때문에 시료의 싱글빔 스펙트럼이 상대적으로 낮 아 바탕선이 off-set되어 나타나고 있다. 또한 (a), (b), (c)의 가장 낮은 바탕선의 흡광도가 약 1.02, 1.11, 1.21로 차이를 보이는데, 과립물이 원도우에 흡착되는 정도에 의한 투명도에 따라 바탕선 의 off-set 정도의 차이가 발생하였다. 같은 출력의 근적외분광 빛이 같은 투명도의 윈도우를 통과했다면 동일한 흡광도의 off- set 위치를 나타낼 것이지만, 연속배치 건조공정을 진행하는 실 제공정에서는 원도우 투명도의 차이가 발생하여 이와 같은 스펙 트럼을 보여주고 있다. Fig. 2의 (a), (b), (c)는 고, 중, 저 수분함 량에 해당하는 d, s, h 배치의 근적외분광 스펙트럼을 비교하였 다. Fig. 2(a)의 근적외분광 스펙트럼을 비교해 보면 빨강선의 d 배치가 24.27%, 파랑선의 s 배치가 24.70%, 검정선의 h 배치가 23.40%의 비슷한 농도의 고 수분함량임에도 불구하고 스펙트럼 의 off-set이 발생하였고, 그로인해 흡광도의 차이도 나타나고 있 다. 5,300 cm⁻¹의 수분 피크를 기준으로 수분함량이 가장 낮은 h 배치 스펙트럼의 흡광도가 약 1.58로 가장 높았으며, 두 번째로 수분함량이 높은 d 배치의 흡광도가 약 1.42로 가장 낮게 나타 나고 있다. 중, 저 수분함량에 해당하는 Fig. 2(b), (c)의 스펙트 럼도 실제 수분함량과 흡광도의 상관성이 존재하지 않았다.

이와 같은 분광학적 방해 요인을 제거하기 위해 SNV, COE, 1

차 미분의 3가지 스펙트럼 전처리 방법을 수행하였다. Fig. 3(a) 는 Fig. 2(a) 3개의 스펙트럼의 SNV 전처리를 수행 한 결과이다.

수분 피크에 해당하는 5,300 cm⁻¹의 피크뿐만 아니라 7,000 cm⁻¹ 에서 4,000 cm⁻¹에 해당하는 영역의 스펙트럼이 거의 유사하게 나타나고 있다. 수분함량이 거의 같은 3개의 스펙트럼이 SNV 전 처리 후 유사한 농도의 수분함량 정보를 갖는 스펙트럼을 얻었 다. Fig. 3(b), (c)는 COE, 1차 미분의 전처리 방법을 수행한 결 과이다. 두 가지 전처리 방법 모두 off-set이 가장 작게 나타난 d 배치의 수분 피크 흡광도가 다른 배치에 비해 상대적으로 더 높 게 나타났다. 이와 같은 스펙트럼 전처리 방법을 통해 SNV 방 법이 윈도우 투명도에 따른 산란의 분광학적 영향을 가장 잘 보 정해 주는 결과를 확인하였다.

실시간 수분측정 모델 개발

Fig. 4는 실시간 수분함량 예측 모델 개발을 위해 Table III의 방법으로 만들어진 100개의 모델을 이용하여 검증 배치인 m, n, o 배치를 예측한 standard error of prediction(SEP) 결과이다.

SNV 스펙트럼 전처리 방법으로 outlier를 1회만 수행하고 최적 적합 factor 수를 9로 설정했을 때 각 검증 배치의 SEP 값이 0.52%, 0.57%, 0.56%로 가장 좋은 결과를 나타내고 있다. 네 가 지 스펙트럼 전처리 방법들 중 SNV 방법의 경우 앞에서도 언급 한 것과 같이, 분광학적 특성상 고체 시료가 짧은 파장에서 산란

Fig. 4 − SEP result of calibration models using data preprocessing and PLS.

효과가 크기 때문에 이와 같은 영향을 보정해주기 위해 가장 적 합한 방법으로 선택되었다. 또한 Fig. 5(a)는 SNV 방법으로 factor 9에서 outlier를 한 번도 실행하지 않고 전체 713개의 근적외분 광 스펙트럼으로 모델을 만들었을 때의 검정선을 나타내었는데, standard error of cross validation(SECV) 값이 0.57%로 높게 나타났다. 연두색으로 표시한 F-prob 값이 0.99 이상인 12개 데 이터를 outlier로 제외한 후 재수립한 모델의 검정선을 Fig. 5(b) 에 나타냈는데, SECV 값이 0.52%로 outlier 제거 전보다 더 향 상된 모델을 수립하였다. 또한 outlier를 1회 수행한 모델을 이 용하여 검증 배치를 예측한 SEP 값이 2, 3, 4, 5회 수행한 결과 와 비교해 더 낮은 값을 나타내었고, factor 수를 7, 8, 9, 10으 로 수행한 모델을 이용하여 검증 배치를 예측한 SEP 값이 각각 0.74%, 0.60%, 0.55%, 0.63%로 factor 9를 수행한 결과 값이 가 장 낮아 최적 조건으로 확립하였다. 최종적으로, 건조공정에 적 용된 모델은 SNV 스펙트럼 전처리 방법으로, outlier를 1회만 수 행하고, 최적 적합 factor 수를 9로 설정한 모델로 수립하였다.

실시간 수분함량 모니터링

Fig. 6의 (a), (b), (c)는 Fig. 5(b)의 최적 조건 모델 검정선을 이용하여 검정 배치인 m, n, o 배치의 실시간 수분함량 모니터 링을 수행한 결과이다. 검정색 작은 점은 실시간으로 측정된 근 적외분광 스펙트럼을 최적 모델 검정선을 이용하여 예측한 수분

함량 값이고, 빨강색 큰 점은 기준 시험 방법인 LOD를 이용하 여 수분함량을 측정한 결과이다. 그림에서 보는 바와 같이 기준 시험방법 값과 근적외분광 스펙트럼 예측 값이 유사하게 일치하 고 있음을 확인하였다. 다만 2% 이하로 수분이 감소하는 경우 LOD의 수분함량 값은 1.2~1.6%로 나타나고 있으나 모델을 통 한 예측 값은 0.5~1.6%로 편차가나타나고 있다. 결론적으로 SNV 스펙트럼 전처리 방법에 factor 9, outlier 1회로 만들어진 모델 을 적용하여 검증 배치인 m, n, o 배치의 수분함량을 성공적으 로 실시간 모니터링 하였다.

결 론

본 연구에서는 실제 건조공정 중 수분함량의 실시간 모니터링 을 위한 최적 모델 개발 방법 및 검증을 수행하였다. 실제 건조 공정에서 근적외분광기의 센서와 유동층건조기의 인터페이스의 역할을 하는 윈도우의 과립물 흡착으로 인한 투명도의 변화에 따 라 스펙트럼의 차이를 보이는 공정 변수를 확인하였다. 이와 같 은 실제 생산에서 나타날 수 있는 공정 변수들을 포함하여 모델 을 개발하였고, 검증 배치의 예측을 통해 모델의 완건성 및 실제 공정 적용 가능성을 제시하였다.

Fig. 6 − Real-time monitoring of moisture content of validation set m, n, o batches using optimal calibration model.

Fig. 5 − Scattering plot of NIR-predicted values and actual values for

water content; (a): without outlier and (b): with outlier for

optimal calibration model.

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