Vol. 7, No. 3, September, 2000
전신성 홍반성 루푸스 환자에서 항리보솜항체
(Antiribosomal-P Antibody)의 발현빈도와 임상양상에 대한 고찰
동아대학교 의과대학 내과학교실
이 성 원・정 원 태
─A b s t r a c t─
Prevalence and Clinical Associations of the Anti Ribosomal P Protein Antibodies in SLE Patients
Sung Won Lee, M.D., Won Tae Chung, M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong-A University, Pusan, Korea
O b j e c t i v e: To determine the frequencies and clinical associations of anti-ribo- somal P antibodies (anti-P) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE).
M e t h o d s: Sera from 99 patients with SLE were analyzed for anti-P using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and clinical symptoms, signs and SLE disease activity index (SLEDAI) in all patients were evaluated by retrospec- tive clinical chart review.
R e s u l t s : The frequency of anti-P was 24 of 99 SLE patients (24.2%). Of these patients, three patients were male (12.5%) and 21 patients were female (87.5%). The correlation coefficient between anti-P and anti-ds-DNA antibody (anti-ds-DNA) was 0.205 (p=0.042) and between C3 and anti-P was -0.235 (p=0.024). Of 24 patients with anti-P, none had lupus psychosis. The other clin- ical features of the patients examined in relation to anti-P status were nephri- tis, hematologic abnormalities, arthritis, skin lesions, CNS lesions, acute myoac- ardial infarction, and autoimmune hepatitis but there was no significant associ-
＜접수일 : 2000년 5월 6일, 심사통과일 : 2000년 9월 8일＞
※통신저자 : 정 원 태
부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 051) 240-2954, Fax : 051) 242-5852, E-mail : [email protected]
서 론
전신성 홍반성 루푸스( S L E )는 세포핵과 세포질에 대한 순환항체를 특징으로 하는 전신자가면역질환의 하나로1 ) 이들 자가항체 중 일부는 S L E의 혈청표식 자로 사용되기도 한다. 이 중 항리보솜항체( a n t i r i- bosomal P antibody, anti-P)는 1 9 8 5년 처음으 로 밝혀진 이래2 , 3 ) 이 항체의 유의성, 발현빈도 및 임상적 의의 등에 대하여 다양하게 보고되어 왔다.
루푸스 환자에서 a n t i - P에 대한 빈도는 보고자에 따 라 다르지만 보통 5~20% 정도로 알려져 있으며4 ) 중국계 말레이시아 루푸스 환자에서는 3 8 %의 빈도 를 보고5 )하고 있는 반면 연소형 루푸스 환자에서는 4 2 %까지 빈도를 보고6 )하고 있다. 또한 a n t i - P는 S L E의 혈청표식자로 특이성을 가지고 있으며 임상 적으로는 루푸스 정신신경학적 증세와 관련성이 높 다고 알려져7 - 1 1 ) 있지만 최근에는 루푸스 신염1 2 ) 및
간염1 2 - 1 4 )과의 관련성도 보고되고 있다.
그러나 국내에서는 루푸스 환자에서 a n t i - P의 빈 도와 이 항체의 동반시 나타나는 임상양상들에 대한 보고가 거의 없었다. 이에 저자들은 우리나라의 루 푸스 환자에서 동반되는 a n t i - P의 빈도 및 이와 관 련된 임상양상을 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1 9 9 3년 이후 동아대학교병원 류마티스 내과에서 미국 류마티스 학회( A C R )의 진단기준1 5 )에 의해 S L E로 진단받고 경과 관찰중인 환자들로서 1 9 9 8년 1 1월부터 1 9 9 9년 7월 사이에 내원한 9 9명을 대상으 로 하였다. 환자의 전혈 5 m l를 채취하여 원심 분리 한 후 혈청을 검사시행 전까지 - 7 0 C에서 보관하였 다. 검사는 ELISA kit (IMMCO Diagnostics, Inc., USA)를 이용하여 설명서에 따라 solid phase i m m u n o a s s a y를 시행하였다. 결과는 E n z y m e Units per millimeter (EU/ml)로 표시하였으며 a n t i - P의 농도는 (검체의 흡광도/계산자의 흡광도)×
계산자의 농도( E U / m l )로 하였고 20EU/ml 이하를 음성으로 정의하였다. 그외 모든 환자에서 간접면역 형광법으로 항핵항체( A N A )를 검사하였고 보체( C 3 , C4, CH50)의 검사는 비탁법으로, anti-ds-DNA는 효소면역법으로 검사하였으며 이중면역확산법을 이용 하여 ENA 검사를 기본적인 검사와 더불어 동시에 시행하였다.
모든 환자에서 검체 채취 당시의 검사 소견과 병력 등을 기준으로 한 S L E D A I1 6 )를 조사하였고 이를 점 수화 하였으며 그외 임상증상들은 병력지를 참고로 ation with anti-P. Some patients with anti-P had concomitant ENA, 7 had anti-Ro antibody (anti-Ro), 2 had anti-La antibody (anti-La) and 10 had anti- RNP antibody (anti-RNP) that was the most frequently observed ENA, but there was no significant association between anti-P and ENA. ANA types in patients with anti-P were cytoplasmic pattern in three patients, homogenous in two, peripheral in three, and speckled type in 14 patients. The most frequent ANA type in SLE patients with anti-P was speckled type but statistically signif- icant difference could not shown.
C o n c l u s i o n: The frequency of anti-ribosomal P antibody was 24.2%. Anti- ds-DNA had weak positive correlation (p=0.042) and C3 had weak negative cor- relation (p=0.024) with anti-P. In contrast to the findings of some previous studies, an increased frequency of lupus psychosis, nephritis, and hepatitis was not observed and there was no significant correlation between lupus psychosis, nephritis, hepatitis, SLEDAI and anti-P in this study.
Key Words : Antiribosomal-P, SLE, Lupus psychosis
후향적으로 조사하였다. 신질환은 조직학적 진단기준
1 7 )과 소변검사에서 지속적인 단백뇨(＞0 . 5 g / d a y ) ,
혈뇨, 또는 세포성 원주가 나오는 경우로 정의하였고 뇌신경계( C N S )의 침범은 약물 복용력이 없고 다른 대사성 원인이 없이 간질, 혼수, 및 정신상태의 변화 가 발생한 경우로 정의하였다1 8 ). 혈액학적 이상은 적 어도 2개월 이상 지속되는 용혈성 빈혈, 백혈구 감소 증(＜4,000/ul), 림프구 감소증(＜1,500/ul), 혈소 판 감소증(＜1 0 0 , 0 0 0 / u l )이 있는 경우로 정의하였 다. 피부질환은 나비상 홍반, 원판상 홍반, 구강궤양 혹은 광과민증이 있을 때로 정의하였고 관절질환은 비미란성 관절염이 2개 이상의 말초 관절을 침범한 경우로 하였다. 심혈관계 및 폐질환은 장막염을 포함 하여 제한성 폐질환이 있거나 다른 원인 없이 심장 판막 이상이 있는 경우로 하였다. 근질환은 비정상적 근전도 소견을 보이거나 근육 효소치의 증가를 동반 한 근육쇠약이 있는 경우로 정의하였다.
통계처리는 W i n d o w용 SPSS 8.0으로 S p e a r- m a n의 상관계수를 이용하여 상관관계를 구하였다.
결 과
대상 환자군의 연령은 1 5세부터 7 8세의 범위로 평 균 3 7 . 3 7±1 . 3 8세였으며 성별로는 남자가 1 3명 (13.1%) 여자가 8 6명( 8 6 . 9 % )이였다. 발병에서부 터 내원까지 기간은 최대 6 . 5년이고 평균 2 3 . 6 6±
3 . 5 6개월이었다(표 1 ) .
A n t i - P가 양성인 환자는 2 4명( 2 4 . 2 % )이었고 a n t i - P가 양성인 환자 중 남자는 3명(12.5%), 여자 는 2 1명( 8 7 . 5 % )이었다. 전체 환자들에서 a n t i - P의 역가는 최소 1 . 8 0 E U / m l에서 최대 2 2 6 . 0 E U / m l까 지의 범위를 보였고, 평균 역가는 3 4 . 9 7±6 . 3 0 E U / m l였다(표 2 ) .
A n t i - P와 SLEDAI 사이의 상관관계는 관찰되지 않았으며( S p e a r m a n’s rho, p=0.612), (그림 1 ) , a n t i - P가 양성인 환자들에서 관찰된 주요 소견들은 신장염 소견, 혈액학적 이상소견, 관절염, 피부병변, C N S병변, 급성심근경색증, 자가면역간염 등이 있었 으나 이들 소견들과 a n t i - P와의 통계적 유의성은 없 Table 1. Demographic characteristics of anti-P positive versus anti-P negative SLE patients
T o t a l anti-P positive anti-P negative ( n = 9 9 ) ( n = 2 4 ) ( n = 7 5 )
Sex (M/F) 1 3 / 8 6 3 / 2 1 1 0 / 6 5
Mean age (yrs) 3 7 . 3±1 . 3 3 6 . 7±1 2 . 9 3 7 . 5±1 . 5 Duration of disease (Mo) 2 3 . 6±3 . 5 2 0 . 0±5 . 3 2 4 . 8±4 . 3
Table 2. Anti-P titer in SLE patients with and those without anti-P
Titer of anti-P T o t a l anti-P positive anti-P negative
Mean (EU/ml) 3 4 . 9 7 4 7 1 1 0 . 8 8 7 5 1 0 . 6 8 2 7
Std. error of mean 6 . 3 0 8 1 1 9 . 1 3 3 8 0 . 5 0 3 7
Minimum (EU/ml) 1 . 8 0 2 0 . 2 0 1 . 8 0
Maximum (EU/ml) 2 2 6 . 0 0 2 2 6 . 0 0 1 9 . 0 0
Fig. 1. Correlation between SLEDAI and anti-P titer
Table 3. Clinical findings in SLE patients with and those without anti-P
F i n d i n g s anti-P positive anti-P negative
( n = 2 4 ) ( n = 7 5 )
C a r d i o v a s c u l a r 1 ( 4 % ) 0
C N S 1 ( 4 % ) 2 ( 3 % )
P s y c h o s i s 0 0
R e n a l 4 ( 1 7 % ) 2 2 ( 2 9 % )
H e m a t o l o g i c 2 ( 8 % ) 5 ( 7 % )
D e r m a t o l o g i c 2 ( 8 % ) 1 ( 1 % )
I m m u n o l o g i c 2 0 ( 8 3 % ) 5 9 ( 7 9 % )
Vascular (vasculitis) 0 1 ( 1 . 3 % )
Muscular (arthritis) 5 ( 2 1 % ) 2 0 ( 2 7 % )
Fig. 2. Correlation between anti-ds-DNA and anti- P titer
Table 4. Laboratory findings in SLE patients with and those without anti-P
Antibody specificity T o t a l anti-P positive anti-P negative ( n = 2 4 ) ( n = 7 5 ) Antinuclear antibodies
c y t o p l a s m i c 5 3 2
h o m o g e n o u s 1 7 2 1 5
p e r i p h e r a l 1 3 3 1 0
s p e c k l e d 4 9 1 4 3 5
Anti-ds-DNA (positive) 4 7 1 6 3 1
Double immunodiffusion
a n t i - S m 0 0 0
anti-Ro (SSA) 2 5 7 ( 2 9 % ) 1 8 ( 2 4 % )
anti-La (SSB) 1 1 2 ( 8 % ) 9 ( 1 2 % )
a n t i - R N P 2 8 1 0 ( 4 2 % ) 1 8 ( 2 4 % )
a n t i - p h o s p h o l i p i d 1 2 4 ( 1 6 % ) 8 ( 1 1 % ) Fig. 3. Correlation between C3 and anti-P titer
었고 검사 시행시점에서 루푸스 정신신경학적인 증 상을 보인 환자는 없었다(표 3 ) .
A n t i - P와 a n t i - d s - D N A의 상관계수는 0 . 2 0 5로 약한 양의 상관관계를 보였고( S p e a r m a n’s rho, p=0.042), (그림 2), C3와의 상관계수는 - 0 . 2 3 5로 약한 음의 상관관계를 보였다( S p e a r m a n’s rho, p=0.024), (그림 3 ) .
총 대상 환자들에서 동반된 E N A의 빈도는 a n t i - Sm antibody (anti-Sm) 0명, anti-Ro 25명 (25.3%), anti-La 11명(11.1%), anti-RNP 28명 ( 2 8 . 3 % )이었다. Anti-P가 양성일 때 동반되는 E N A는 anti-Ro 7명, anti-La 2명, anti-RNP 10 명으로 anti-P 양성일 경우 a n t i - R N P가 가장 흔히 동반되는 E N A였으나 통계적 유의성은 없었다(표 4 ) . A n t i - P가 양성일 때 동반되는 A N A의 유형은 c y t o p l a s m i c형 3명, homogenous형 2명, periph- e r a l형 3명, speckled형 1 4명으로 speckled 형이 가장 많았다(표 4 ) .
고 찰
S L E를 포함한 다양한 자가면역질환들에서 나타나 는 임상양상들과 이들 환자에서 검출되는 자가항체 사이의 관계를 규명하고자 하는 많은 연구들이 있었 다. 그 중 a n t i - P는 1 9 8 5년 처음으로 보고된 후2 , 3 ) 이 항체의 유의성, 발현빈도 및 임상적 의의 등에 대 하여 다양하게 보고되고 있다. 루푸스 환자에서 a n t i - P의 발현빈도는 보고자에 따라 다르지만 보통 5~20% 정도로 알려져 있으며4 ) 임상적으로 이 항체 와 루푸스 정신신경학적 증세와 관련성이 있다는 보
고들7 - 1 1 )이 있으나 상반되는 결과를 보인 다른 연구들
도 많이 있다4 , 1 9 - 2 2 ). 한편 최근에는 a n t i - P가 루푸스
신염1 2 ) 또는 루푸스 간염1 2 - 1 4 )과 관련성이 있다는 보
고도 있다.
A n t i - P의 유병률은 보고자에 따라 다르며 인종에 따라서도 다양하게 보고되고 있다. 인종에 따른 a n t i - P의 유병률에 대한 연구에서 백인, 흑인, 멕시코계 미 국인이나 그리스인에게서는 약 13~20% 정도였으나 중국계 미국인이나2 3 ) 중국계 말레이시아인에게서는5 ) 3 6 ~ 3 8 %의 빈도를 보였고 일본인에서는 30~42% 정 도를 보여9 , 2 0 )동양인에게서 높은 유병율을 보였으나 본 연구에서 a n t i - P의 유병율은 2 4 . 2 %로 일반적인
다른 연구들과 비슷한 결과를 보였다.
최근 연구에서 anti-P 항체를 가지고 있는 루푸스 환자에서 ribosomal P 자가항원에 반응하는 특이 T 림프구가 발견되었고 anti-HLA-DR, anti- H L A - D Q에 의해 봉쇄된다는 것이 알려졌으며2 4 ), 각 인종간의 MHC class II alleles (HLA-DR or H L A - D Q )와 a n t i - P의 발현에 대한 연구에서 a n t i - P가 양성인 루푸스 환자에서 H L A - D R 2와 HLA-DQ6 haplotype의 발현 빈도가 높다는 보고
도 있다2 5 ). 홍 등2 6 )은 우리나라 사람에서 H L A - D R 2
가 S L E와 관련이 있다고 보고하여 향후 우리나라에 서도 a n t i - P와 M H C의 관련성에 대한 연구가 필요 하리라 생각된다.
Sato 등2 0 )은 활동성 루푸스가 비 활동성 루푸스보 다도 anti-P 역가가 유의하게 높으며 우울증이 있는 환자에서 반복적인 a n t i - P의 측정이 도움이 된다고 보고하였으나 Van Dam 등1 9 )은 임상적으로 a n t i - P 가 양성인 군에서 음성인 군보다 원판상 발진, 광과 민증, 구강궤양 등이 증가하지만 관절염, 장막염, 신 염 및 정신신경증상은 양군이 비슷하다고 보고한 반 면 Bonfa 등7 )은 루푸스 정신증 이외의 다른 루푸스 의 활동도와 a n t i - P의 상관관계는 없다고 하였고, Teh 등5 )도 질환의 활성도 정도와 a n t i - P의 역가와 는 관련이 없다고 보고하였다. 본 연구에서도 a n t i - P와 SLEDAI 사이의 상관관계는 관찰되지 않았으 며 a n t i - P가 양성인 환자들에서 관찰된 주요 소견들 은 신장염의 소견, 혈액학적 이상소견, 관절염, 피부 병변, CNS병변, 급성심근경색증, 자가면역간염 등 이 있었으나 이들 소견들과 a n t i - P와의 통계적 유의 성은 없었고 검사 시행시점에서 루푸스 정신신경학 적인 증상을 보인 환자도 없었다.
루푸스 정신신경학적 증세와 a n t i - P의 상관관계는 보고자에 따라 다른데 상반되는 다른 결과들을 보인 이유로 Teh 등5 )이 인종에 따른 anti-P 생산의 차 이, 환자의 선택에 따른 선택편견, 최종적으로 a n t i - P가 루푸스 정신증의 병리기전과 직접적인 연관성이 있는 것이 아니라 아마도 신경세포에 결합하는 항체 에 대한 표식항체로서 작용하는 것 때문이라고 설명 하고 있는 반면, 루프스 정신증의 진단기준의 차이2 1 ) 와 a n t i - P를 검출하는 방법의 민감도 및 특이도의
차이1 9 , 2 1 )로 인한 것이라는 보고2 3 )도 있다. Radioim-
m u n o a s s a y법7 )이나 synthetic 22 amino acid를
사용한 E L I S A법 및 purified ribosome을 이용한 i m m u n o b l o t법 등1 9 )으로 a n t i - P를 검출한 결과들도 연구에 따라 서로 상반되는 결과들을 보고하고 있으 나 서구에서는 Western blot2 7 )나 ELISA 법2 3 )으로 시행한 검사결과가 유사하다고 하였다. 본 연구에서 정신증은 본원 정신과에서 DSM IV의 진단기준에 의하여 진단하였고 a n t i - P를 검출하는 방법으로는 I M M C O사의 ImmuLisa kit로 정제된 r i b o s o m a l P 항원을 사용하여 E L I S A법으로 검사하였다. 광범 위한 치료의 선행 및 검체 채취 당시의 임상적 질병 의 활성도에 따라 anti-P 유병률의 변화가 있을 수 있으며6 ) a n t i - P의 역가도 달라질 수 있다. 따라서 본 연구에서도 외래에서 경과를 관찰하고 있는 대부 분의 환자들의 질병 활성도가 잘 조절되고 있어서 a n t i - P의 역가와 임상증상과 관련성이 없었던 것으 로 생각된다. Bonfa 등7 )의 연구에서 정신증을 보인 2명의 환자를 지속적으로 관찰한 바 활동성 정신증이 있을 때 a n t i - P가 높으며 a n t i - P의 역가가 루푸스 정신증의 재발을 예측하는 지표가 될 것이라고 보고 하였으나 a n t i - P의 연속적인 측정이 루푸스 정신증 을 예측하는데 도움이 되지 않는다는 보고2 8 )도 있다.
그러나 Schneebaum 등8 )은 1 0명의 루푸스 환자를 연속적으로 관찰했을 때 한번의 anti-P 측정이 한계 는 있지만 심한 루푸스 우울증을 진단하는데 도움이 되고 연속적으로 측정하면 루푸스 정신신경증이나 우 울증을 치료하는데도 도움이 된다고 보고하였다. 본 연구에서 a n t i - P가 높았던 환자들 중 한 명은 3개월 후 또 다른 한 명은 8개월 후 루푸스 정신증이 발생 하였다. 따라서 본 연구의 검사 당시 시점에서 루푸 스 정신증의 발생은 없었으나 연속적으로 a n t i - P를 측정하여 a n t i - P의 값과 루푸스 정신증의 발생 가능 성 및 루푸스 정신증의 진단과의 관계에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
Bonfa 등2 7 )은 무작위 추출한 루푸스 이외의 다른 자가면역질환자 3 4명에서는 a n t i - P가 검출되지 않 았고 a n t i - P가 양성인 루푸스 환자의 3 5 %에서도 a n t i - d s - D N A가 검출되지 않아서 a n t i - P를 S L E의 또 다른 혈청학적인 표지자로서 이용할 수 있다는 가능성을 보고하였다. 본 연구에서도 a n t i - P가 양성 인 환자의 3 3 %에서 a n t i - d s - D N A가 검출되지 않 았고 질병 활성도의 관계에서 a n t i - P의 역가는 a n t i - d s - D N A와 약한 양의 상관관계를 보였으며
(r=0.205, p=0.042), C3와는 약한 음의 상관관계를 보여(r=-0.235, p=0.024) 루푸스 활동도와 상관관 계를 보였으나 S L E D A I와는 상관관계를 보이지 않 아 임상적 양상과 검사실 검사 사이의 차이에 대한 연구 및 S L E의 또 다른 혈청학적인 표지자로서 a n t i - P의 가치에 대한 차후의 연구가 필요하리라 생 각된다
A n t i - P와 동반되는 다른 E N A에 대한 연구에서 Bonfa 등2 7 )은 anti-P 양성인 루푸스 환자의 5 3 %에 서 a n t i - R o가 양성을 보여 a n t i - P가 양성일 때 가장 흔히 관찰된 E N A는 a n t i - R o라고 보고하였으나 Arnette 등2 3 )은 a n t i - P와 anti-Ro, anti-La, anti- Sm, anti-U1 RNP 및 anti cardiolipin antibody 와는 통계적 유의한 관련성이 없다고 하였다. 본 연구 에서도 동반된 ENA 중 anti-Sm, anti-Ro, anti- La, anti-RNP와 anti-P 사이에 유의한 관련성은 없었으나 anti-P 양성일 경우 a n t i - R N P가 가장 흔 히 동반되는 E N A였고 A N A의 유형은 speckled 형 이 가장 많았다
A n t i - P와 루푸스 정신신경증과의 관련성이 처음 보고된 이후 정신신경증 이외의 다른 증상과 이 항 체와의 관련성들이 보고되고 있다. Martin 등2 7 )은 활동성 루푸스 신염이 있을 때와 신염의 회복기에 anti-P 역가의 변동을 보고하여 a n t i - P가 루푸스 신염의 병리기전에 어떤 역할을 할 것이라고 하였으 며 Yoshio 등3 0 )은 a n t i - P가 루푸스 정신신경증과 간질환의 병리기전과 관련이 있어 a n t i - P가 검출되 면서 간기능 부전이 있으면 CNS 루푸스의 예측인자 가 될 수 있다고 보고하는 등 최근 a n t i - P와 간질환 및 신질환과 관련성이 보고되고 있어 a n t i - P에 대한 다각적 연구가 필요하리라 생각된다.
결 론
9 9명의 루푸스 환자에 대한 a n t i - P의 발현빈도는 2 4 . 2 %였고, anti-P와 a n t i - d s - D N A는 약한 양의 상관관계를 보였으며 C 3와는 약한 음의 상관관계를 보여 질병의 활성도와 상관관계가 있었으나 a n t i - P 와 루푸스의 임상양상들과는 상관관계를 보이지 않 았다. 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 a n t i - P의 유병률에 대한 연구와 a n t i - P의 계속적인 추적 관찰 을 통하여 루푸스 정신신경증, 신염, 간질환 등과의
관련성 및 질병의 활성도와 상관관계에 대하여 질병 의 활성 여부에 따른 면밀한 a n t i - P의 관찰이 요구 될 것으로 사료된다.
R E F E R E N C E S
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