씨아졸리딘다이온(Thiazoli빼edione TZD)의 작용 기전

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Rosiglitazone

김선우/성균관의대

머리말

UKPDS에서 보았듯이 제2형 당뇨병은 일생을 통해 서서히 악화되면서 진행하는 양상을 보인다. 그 원인은, 치료에 있어 지금의 방법으로는 완전한 정상 혈당을 유지하지 못한다는 점도 있지만 제2형 당뇨병의 자연력으 로 볼 때 지금의 진단 기준으로는 훨씬 이전부터 시작히는 혈관 합병증 예방이 현실적으로는 어렵다는 점도 있 다. 따라서 미국 당뇨병 협회에서는 제2 형 당뇨병의 치료에 있어 진단 초기부터 혈당 조절은 물론 혈압과 고지 혈증, 비만등을 반드시 함께 치료하도록 권장하고 있다. 이러한 사실은 제2형 당뇨병이 대사 증후군의 일부라 는 특성을 보여주는 것이라고 하겠다. 따라서 인슐린 저항과 고인슐린혈증의 개선이 제2형 당뇨병 치료에서 중 요한관건이라고 할수 있다.

이에 따라 제2형 당뇨병의 치료에 있어 특히 초기에는 가급적 고인슐린혈증을 유도하지 않는 치료를 권장하 게 되었다. 여기에는 어느 정도 논란의 여지가 있겠으나 실제로 BMI가 25kg/m2 이상인 환자에서는 혈중 인슐 린을 올리는 치료를 하면 복부 비만의 증가와 이에 따르는 혈관 합병증의 위험에 대한 보고가 있어왔다 .

제2형 당뇨병이 처음 진단되면 먼저 이 질환이 대사증후군이라는 특성에 대하여 환자 교육이 선행되어야겠 고 식사요법과 운동으로 인슐린 저항을 낮추는 치료가 펼수적이라고 하겠다.

이와 함께 제2형 당뇨병의 초기 치료 방법으로는 환자 자신의 인슐린을 최대한 이용하게 히는 소위 인슐린 감 작제 (insulin sensitizer)를 단독으로 혹은 병용 투여히는 것을 권장하게 되었다.

이렇게 인슐린 저항성을 호전시키는 약제를 투여하여도 혈당조절이 안될 때는 설폰요소제나 인슐린을 투여할 수 밖에 없으나 이때도 가능한한 고인슐린 혈증을 피하기 위해서 취침전에만 NPH를 주사하고 낮 동안은 메트 포르민을 투여하는 방법이 추천되기도 한다.

낮 동안 인슐린 투여가 펼요할 때도 식사에 따라 상승하는 혈당을 초속효성 인슐린으로 그때 그때 조절하고 기초 인슐린 농도(bas려 ins띠inemia)는 환자 자신의 인슐린 분비에 의존하는 방법이 권장된다, 이는 최근에 대두 되고 있는 식후 고혈당의 위험에 대한 대처 방법이 되기도 한다.

따라서 rosiglitazone등의 인슐린 감작제는 제2형 당뇨병의 초기 치료에서, 단독 혹은 다른 인슐린 저항 개선

월굉

2001 대한임상노인의학회 춘계학술대회

제인 메트포르민과 병용하는 데 유용할 뿐 아니라, 진행된 제2형 당뇨병에서도 설폰요소제, 인슐린과의 병용 요법에서 중요한 위치를 차지하므로 이에 대하여 간략하게 정리 하였다.

씨아졸리딘다이온(Thiazoli빼edione TZD)의 작용 기전

TZD은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-gamma의 리간드(ligand)다. PPAR

gamma는 핵수용체 일종으로 지방세포, 장세포, 대식세포에서 주로 발현하고 근육세포에서도 소량 발현하는 것으로 알려져있다. PPAR gamma는 수용제이면서 동시에 전사 인자(transcription factor)로 작용하여, 여 러 유전자의 발현을 조절하는 역할을 한다. 여기서 발현된 유전자는 주로 지방세포 분화와 에너지 축적을 촉진 시키는물질을합성한다

PPAR-gamma의 내인성 리간드(endogenous ligand)가 무엇인지는 아직 밝혀지지 않았다. TZD이 현재 까 지 알려진 유일한 리간드이며, TZD이 PPAR-gamma와 결합하면 retinoid X 수용체(RXR)와 heterodimer를 혈성하고 이는 특정 유전자 promo tor의 DNA sequence (PPAR-response elements, PPRE)에 결합하는 과 정을 거쳐 특정 유전자 발현을 활성화 한다. 이들 유전자 중 지방세포에서만 발현하는 것으로는 지단백 지방분 해효소, 지방산 결합 단백, GLUT4, acyl-CoA synthatase 유전자등이 있다.

이들 유전자에서 전사된 물질들은 지방세포 분화와 지방생성을 촉진하고, GLUT4의 합성, 세포막 이동을 촉 진하여 세포에서의 당 섭취를 증가 시킨다

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뼈 빼 빼 뼈

짜 뼈

Insulin,

gr。wthfactors

PPAR-gamma2

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Phosphorylated PPAR-gamma2

\ \

Increased adipocyte differentiation, insulin sensitivity

Decreased adipocyte differentiation, insulin sensitivity

그림 1. PPAR-gamma2 의 작용과 인산화 과정을 통한 조절

PPAR-gamma2가 Thiaz。lidinedione 또는 미지의 내인성 려간드에 의해 활성화 되면 지방세포 분화를 촉진하고 인슐린 감수성을 증가시킨다 인슐 린과 그 밖의 성장인자에 의해 활성화된 MAP kinase는 PPAR-gamma2의 114번째 아미노산 serine의 인산호}를 촉uH하여 PPAR-gamma2룹 불활 성화시켜서 지방 세포 분화가 억제되고 인슐린 감수성은 감소한다.

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PPAR-gamma의 serine에 인산화가 되면, TZD과 결합되 있드라도 PPAR-g없lffia의 기능은 상실되어 지 방세포 분화와 지방생성이 억제된다. serine이 인산화 되는 과정은 MAP kinase에 의해 촉매되며 MAP

kinase는 인슐린, 성장인자에 의해 활성화 된다.(그림 1) 이와 같은 기전은, 지방 조직이 어느 정도 증가하면

PPAR-gamma 기능이 떨어지는, 되먹이기 현상을 일부 설명하며 그밖에 유리 지방산 자체가 인슐린 저항을 촉진시키는 현상도 PPAR-gamma를 매개하여 일어난다는 가설이 있다.

PPAR-gamma 특히 PPAR-g.때ma2의 분자 생물학적 작용을 쉽게 이해하기 위해서는, 드븐 질환이기는 하나, 이 수용체의 유전자 변이로 인한 질환을 살펴보는 것이 좋을 것이다.

1) PPAR-gamma2의 기능 획득 변Ol(gain-of-function mutation)

1998년 Ristow등은 비만 환자 4예에서 115 번째 아미노산 pro line이 glutamine으로 치환된 변이 (Pro115Gln)를 보고하였다. 이들은 성연률이며, BMI가 평균 40 정도로 비만의 정도가 매우 심하였다.

4명중 3명에서 당뇨병이 있었으나 흥미로운 것은 비만의 정도에 비해 인슐린 저항은 심하지 않았다는 점이다.

이 변이 유전자를 섬유O써포에 transfection시켜서 얻은, 변이 PPAR-gamma2 단백은 114번째 위치의 serine기 인산햄l 장애를 보였다. 이에 따라 PPAR-g없lilla2의 기능이 상실되지 않고 계속 항진되어 지방 축

• ^베타세포

인슐린분비

인슐린

지방세포 세포가크다 인슐린저항

유리지방산, TNFa, 랩틴

、-

~ 인슐린감수성

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Glut4유전자

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그림 2. 왼쪽 제 2형 당h병 환자의 지방세포는 정상보다 크고 유리 지방산‘ TMFa, 랩틴 생소에 증가되어 있다 이런 물질들은간, 골격근에서 인슐 린 저항을 일으키고 따라샤 어|타세포에서 인슐린 분비가증가하여 고인슐린혈중이 된다 오른쪽 Tl[).은 지방 세포의 분화를촉진하여 수는 많고 크 기는작은 지방 세포가 생성된다 이 세포는 인슐린 감수성이 높고 유리지방산, TN Fa, 랩틴 등을 털 생산한다 따라서 인슐린의 생물학적 효과는 증가 하고 베타 세포의 인슐린 분비는 감소한다

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20(]1대한임상노인의학회 춘계학술대회

적이 과도하게 일어나서 비만을 나타내는 반면, 인슐린 감수성은 증가된 소견을 설명할 수 있겠다.

인슐린 감수성이 왜 증가하는지는 확실한 대답이 없으나, 아마도 PPAR-gamma에 의해 분화된 지방세포에 서는, 분화전 세포에서 보다, 유리지방산, TNF a, 랩틴등의 인슐린 저항을 촉진히는 물질들이 적게 생산되어 간이나 근육세포에서 인슐린 저항을 감소시키는 것으로 해석된다.(그림 2)

2) PPAR-gamma으| 기능 상실 변Ol(loss-of-function mutation)

1999년 Barroso등은 젊은 나이부터 시작한 심한 인슐린 저항 제2형 당뇨병 고혈압을 특징으로하는 3명의 환자에서, PPAR-gamma의 리간드-결합 도메인 부위에 생긴 2 종류의 이형접합(heterozygous) 변이를 보고 하였다. 환자 1(55세 여자)에서는 인슐린 저항이 매우 심하여 하루 280 단위의 인슐린으로도 혈당 조절이 어려 웠으며 혈압을 조절하는 데도 3가지 약의 병용 투여가 펼요하였다. 이 환자는 P467L (Proline467Leucine) 변 이를 보였으며, 변이 부위는 PPAR gammal의 리간드-결합 도메인 C-terminal origin에 위치하여 리간드 결합에 의한 전사 활성화{AF2)에 장애를 일으키는 변이로 확인할 수 있었다

환자 2(31세 남재는 환자 1의 아들로 심한 고혈압과 제2형 당뇨병이 있었고 환자 1과 같은 변이를 확인하였 다. 환자 3(15세 여자)은 일차성 무월경증, 조모증, 흑색극세포증(acanthosis nigricans), 고혈압, 제2형 당뇨 병이 있었다 V290M (Valine290Methionine) 변이 부위는 PPAR-gammal의 리간드-결합 도메인 중간이며 이로인한전사장애가증명되었다.

이들 변이에서 보면, PPAR-gamma기능이 항진되면 심한 비만을 일으키는 한편 인슐린 저항은 개선되고, PPAR-gamma기능이 저하되면 인슐린 저항, 고인슐린 혈증, 고혈압이 생기나 비만은 일으키지 않는 것을 알 수 있다 이는 종전의 비만과 인슐린 저항과의 관계에 대한 개념과는 상반되는 것으로, 비만하지 않은 사람에서 도 인슐린 저항이 있을 수 있고 반대로 비만한 사람에서도 인슐린 감수성이 떨어지지 않을 수 있음을 보여 준 다. 실제로 한 연구에서 PPAR-gamm2 의 P12A(Proline12Alanine)변이를 전체 인구의 30%정도에서 볼 수 있다고 하였으며 이들 다형성 (polymorphism)군에서는 전사 활성도가 저하되어 있고 따라서 인슐린 감수성은 증가 되어 있는 것이 증명 되었다. 또한 BMI 35이상의 비만군에서 이런 다형성이 있는 그룹에서는 없는 그룹에 서 보다 인슐린 저항성이 덜하다는 보고도 있다.

이와 같은 이론적 배경에서 TZD을 이용하여 인슐린 감수성을 증가 시킴으로써 제2 형 당뇨병의 치료를 효율 적으로 할 수 있음을 예측할 수 있다. 또한 제2형 당뇨병 합병증에서, 해결하기 힘든 혈관 합병증 예방에도, TZD의 인슐린 저항을 개선하는 효과와 이에 따른 대시증후군의 치료를 통해서 기대해 볼 수 있을 것이다,

Rosiglitazone의 임상

TZD은 1980년대 초에 일본에서 항산화제로 개발되었으며 그후 따〈, db/db, ob/ob, fa/fa 등의 유전적 인슐 린 저항을 가진 실험 동물에서 혈당 강하 효과가 있음이 알려졌다. 1997년부터 임상에서 처음 쓰인 TZD은 troglitazone이 었으며 그 후 rosiglitazone과 pioglitazone이 등장하였다. troglitazone은 간독성의 부작용으

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로 2000년 3월부터 FDA에 의하여 시장에서 사라지게 되었다. rosiglitazone은 PPAR-gamma와의 결합능이 다른 TZD보다 훨씬 강하므로 투여량이 하루 2mg-8mg정도로 적다.

1) 혈당조절효과

하루 4mg, 8mg을 26 주 간 단독으로 투여한 경우, 공복 혈장 혈당(FPG)은 각각 58 mg/ell, 76 mg/ell,

HbAlC는 1.2 %, 1.5 % 감소하였다. 하루 용량 8mg 까지는 투여량에 따른 점진적 강하 효과를 보였으며 8mg

이상에서는 더 이상 강하 효과가 증가하지 않았다. 혈당 강하 효과는 52주 까지 관찰한 기간 동안 지속되었다.

식후 고혈당에도 혈당 강하 효과를 보였으며 비만군 비-비만군 모두에서 효과를 보였다.

메트포르민 최대용량(하루 2.5gm)으로 혈당조절이 안되는 군에서 rosiglitazone을 4mg, 8mg 병용 투여한 경우 26주 후 FPG가 각각 33mg/ dl, 48 mg/ ell 감소하였다.

여러 종류의 설폰요소제와 병용한 결과는, 하루 2mg, 4mg씩 26주 투여 후, FPG가 각각 17mg/ell - 37

mg/며 감소하였고 설폰요소제간에 차이는 없었다.인슐린과 병용 투여하는 경우 하루 4mg, 8mg 으로 FPG 4lmg/ell, 44 mg/dl, HbAlC 1%의 강하 효과를 보였다.

2) 인슐린 저항과 지질에 대한 효과

하루 4mg, 8mg을 26주 간 단독 투여후 HOMA방법으로 측정한 인슐린 저항성은 각각 16. 0%, 24. 6% 감소 하였으며 베타세포 기능은 49.5%, 60.0% 증가하였다.

설폰요소제나 메트포르민을 단독 투여했을 때 보다 rosiglitazone을 4mg(설폰요소제와), 8mg(메트포르민과) 병용 투여 했을 때 인슐린 저항을 각각 17%, 20% 줄일 수 있었다. 동시에 측정한 베타세포 기능은 40%, 90%

증가하였으며 메트포르민과 병용 투여시 더 뚜렸한 효과를 보였다.

하루 4mg, 8mg씩 52 주간 투여 후 측정한 혈장 인슐린과 프로인슐린농도는 20%∼40% 감소하였다.

유리 지방산, 중성지방, 콜레스테롤‘HDL-콜레스테롤 비, 미세단백뇨를 감소시키는 효과를 보였으며 이완기 혈압의 강하효과도관찰되었다.

3) 부작용

위약군에서 보다 더 흔한 부작용은 부종과 체액 저류이며 가장 많이 보고된 부작용은 상기도염이다. TZD의 작용기전상 지방세포 분화와 지방 축적으로 인한 체중 증가가 염려되겠으나 실제 사용한 경험으로는 설폰요소 제나 인슐린 치료로 인한 체중증가에 미치지 못히는 것으로 조사되었다.

그밖의 잠정적인 부작용으로는 골수 간질세포의 지방변형, 대식세포의 산화 LDL 섭취 촉진, 쥐에서 관찰된 대장 상피세포의 암 변형등을 열거할 수 있다.

4) rosiglitazone 처방의 실제

제2형 당뇨병, 특히 인슐린 부족보다 인슐린 저항이 더 문제되는 경우가 적응증이다.

단독 투여로 효과를 볼 수 있으나 메트포르민이나 설폰요소에 비해 혈당 강하 효과는 조금 못미친다. 이 약제

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는 메트포르민이나 설폰요소제, 인슐린과 병합 투여시 좋은 효과를 기대할 수 있다. 또한 노인이나 신장기능이 저하된 경우에도 처방할수 있는장점이 있다

심한 울혈성 심부전증이나 이미 심한 부종이 있는 경우에는 신중히 투여하는 것이 좋고 troglitazone의 경험 으로 보아 투여 첫 해에는 2 개월 간격으로 간기능 검사를 하도록 추천하고있다.

결론

제2형 당뇨병의 치료에서 혈당 조절만 가지고는 가장 중요한 합병증인 혈관 합병증을 효과적으로 예방할 수 없음이 알려졌다. 이는 우리에게 제2형 당뇨병의 특성을 밀F해주는 것이라고 할 수있으며 그 특성은 인슐린 저 항을 특정으로 하는 대시증후군으로 요약 할 수 있다.

제2형 당뇨병을 이렇게 단순히 정의하기에는 무리가 많으나, 현재 까지 알려진 사실들은, 앞으로 어떻게 대사 증후군의 실체를 더 파악하고 이에 접근하는가하는숙제를준 것 만은확실하다.

인슐린 저항에 대한 치료 방법은 이미 알려진 체중 감량, 운동, 식사 요법등이 있으나 실제 성공률은 낮다. 이 에 대한 <?.{'물요법으로는 UKPDS에서 보여준 메트포르민의 효과가 가장 뚜렸하였으며 실제로 현재 제2형 당뇨 병의 일차 선택약으로 많이 쓰이고 있다.

여기서 복습한 rosigli tazone은 인슐린 저항에 더 직접 작용하는 기전을 갖고있는 장점이 있다. 단독으로 쓰 는 경우, 혈당 강하 효과는 메트포르민이나 설폰요소제에 비해 조금 떨어지기는 하나, 병용 요법에서 보여준 좋 은효과와, 더 중요하다고할수있는, 인슐린 저항을개선시키는여러 증거가있다.

제2형 당뇨병에서 해결 되지 않고 있는 혈관 합병증 예방에 메트포르민과 함께 rosiglitazone이 일차 선택약 으로 될 수 있을지 관찰해 볼 필요가 있다.

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