Role of Cyclosporine A in Pediatric Patients with Refractory Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

임상소아혈액종양

제 16 권 제 1 호 2009 9

책임저자：국 훈, 전남 화순군 화순읍 일심리 160번지, 화순전남대병원 소아청소년과, 519-809 Tel: 061-379-7696, Fax: 061-379-7697, E-mail: [email protected]

전남대학교 의과대학 소아과학교실, 화순전남대병원 조혈모세포이식센터

조화진ㆍ한동균ㆍ백희조ㆍ박은영ㆍ이순주ㆍ국 훈ㆍ황태주

Clinical Characteristics and Treatment Outcome of Infantile Acute Lymphoblastic Leukemia

Hwa Jin Cho, M.D., Dong Kyun Han, M.D., Hee Jo Baek, M.D., Eun Young Park, M.D., Soon Ju Lee, M.D., Hoon Kook, M.D. and Tai Ju Hwang, M.D.

Department of Pediatrics, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, Hwasun, Korea

Purpose: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) in infancy accounts for about 2∼4% cases of childhood ALL and is biologically different from that of older children with an extremely poor prognosis. The optimal treatment and the role of stem cell transplantation (SCT) are controversial.

The aim of this study was to characterize ALL in infancy and to explore the efficacy of intensified chemotherapy and SCT. Methods: The author retrospectively reviewed the clinical findings of the 13 infant who were treated for ALL at Chonnam National University Hospital between 1995 and 2008. They were 6 boys and 7 girls. The median age was 5.9 months (range: 1∼10 months).

Six infants underwent SCT following conditioning regimen: Busulfan (Bu)-based, 4; TBI-based, 2. Disease status at transplant was complete remission (CR) 1 in 5, CR2 in 1. The source of stem cells were BM (n=3), PBSCs (n=2), and UCB (n=1). Results: The presenting symptoms were abdominal distension, fever, bruising and pallor. Marked leukocytosis (median WBC, 157,600/μL), anemia (median Hgb, 6.8 g/dL) and thrombocytopenia (median PLT, 28,500/μL) were noted. Seven patients (53.8%) had initial CNS involvement. By immunophenotyping, 9 had CD10

early precursor B-cell, 2 had CD10

precursor B-cell, and the remaining 2 had T-cell phenotype. No patients had myeloid co-expression. MLL gene rearrangement was positive in 7 of 10 patients by FISH. Among them, 2 had MLL/AF4(＋) by RT-PCR, and 6 had t(4;11)(q21:23) by cytogenetics. One patient did not receive treatment against medical advice. Ten of 12 patients (83.3%) achieved remission after induction chemotherapy. Two patients died during induction chemotherapy: acute renal failure (1), Candida glabrata pneumonia (1). Three patients died during consolidation chemotherapy: ARDS due to parainfluenza 3 infection, sepsis, and asphyxia. The median interval between the diagnosis and SCT was 5 months (range: 4∼7). No graft failure occurred. Acute GvHD was found in 3 (Grade II, 1; Grade IV, 2), but none had chronic GvHD.

Four patients died after transplant: acute GvHD, ARDS, severe bleeding, and invasive pulmonary aspergillosis. Three-year Kaplan-Meier event free survival of all patients was 23%. Conclusion:

Infant ALL is characterized by hyperleukocytosis, hepatosplenomegaly, CNS involvement, CD10

negativity and MLL gene rearrangements. Although all survivors achieved CR after chemotherapy, the 3 year-EFS was only 23%, even SCT was done in 6. The treatment failure was mainly due to infections, hemorrhage and transplant-related mortality rather than the recurrence of the disease. These results shows that better supportive therapy and prevention of these complications may improve the treatment outcomes. Optimal consolidation strategies such as SCT and targeted therapy following remission induction along with better supportive care should be pursed through nation-wide prospective, multicenter studies. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16:9∼20)

󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏󰠏

Key Words: Acute lymphoblastic leukemia, Stem cell transplantation

서 론

영아형 급성림프모구백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)은 1세 이전에 발병하는 질환으로 전체 소아 ALL의 약 2∼4%를 차지하며, 연장아 ALL과 생물학적인 차이가 있으며 매우 불량한 예후를 보인다. 소아 ALL의 치료성적은 지속적으 로 향상되어 현재 약 80%의 5년 무사건 생존율 (event free survival, EFS)을 보고하고 있으나, 영아 형 ALL에서는 약 22∼54%의 5년 EFS을 보고하 고 있다

. 진단 시 백혈구증가증, 간비장종대, 중 추신경계(central nervous system, CNS) 침범, 면역 표현형 검사상 CD10 음성과 골수구성 세포표지 자의 동시 발현 그리고 MLL 유전자 재배열 등이 영아형 ALL과 연관되어 있다

.

세포유전학 및 분자유전학적 연구에서도 영아 형 ALL은 연장아들과 차이를 보인다. 연장아에서 는 양호한 예후와 연관된 hyperdiploidy와 TEL/

ALM1 융합이 가장 흔한 염색체 이상으로 약 25%

를 차지하지만

, 영아형 ALL에서는 불량한 예후 와 연관된 MLL 유전자 재배열(11q23)이 약 40∼

50%에서 관찰된다

. MLL 유전자 재배열이 있는 환아의 약 70%에서 t(4;11)(q21;q23)(MLL/AF4 fu- sion), 15%에서 t(11;19)(MLL/ENL fusion), 4%에서 t(9;11)(MLL/AF9 fusion)이 관찰된다

. 이러한 특징들은 서로 연관되어 있는데, MLL 유전자 재 배열이 있는 경우에 높은 백혈구수, CD10 음성, 골수구성 세포표지자의 동시 발현 등이 더 많이

발생한다고 보고되고 있다

.

영아의 림프모구는 연장아들에 비해 일반적인 항암치료에 저항이 더 심한 것으로 알려져 있으 나, cytarabine에 민감하게 반응한다는 시험관내 보고가 있으며

, 관해 후 고용량 cytarabine으로 치료한 소수의 pro-B ALL 환자에서 더 나은 성적 을 보고하기도 하였다

. 또한 최근에는 저용량의 cytarabine, 고용량의 cytarabine과 methotrexate의 병합요법의 유용성이 연구되고 있다.

영아형 ALL의 예후는 MLL 유전자 재배열, CD 10 표현, 진단시 나이 및 백혈구수, 중추신경계 침범, 골수구성 세포표지자의 동시 발현, predni- sone에 대한 조기 반응 등에 따라 결정 된다

. 하지만 이러한 인자들 각각의 의미에 대해서는 아직 명확히 밝혀져 있지 않은 상태이며 MLL 유 전자 재배열의 여러 가지 타입들도 각각 다른 예 후와 연관이 있을 것이라고 생각되고 있다

. 대단위 Children's Cancer Group 연구에서는 MLL 유전자 재배열 유무에 따라 33.6%와 60.3%를, CD10 표현 유무에 따라 66.7%와 31.4%의 5년 EFS을 보고하였다

.

영아형 ALL은 통상적인 항암화학요법으로는

낮은 치료 성적을 보여 고위험군에 포함된 여러

가지 치료들이 시도되고 있다. 하지만 이들에게서

가장 적절한 치료방법, 예후인자들의 연관성 그리

고 조혈모세포이식(stem cell transplantation, SCT)

의 역할에 대해서도 잘 알려져 있지 않다. 이에

본 저자는 영아에서 발생하는 ALL의 임상 증상

및 특징을 알아보고 강화된 항암화학요법과 SCT

의 치료 효과 및 유용성에 대해 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

1) 대상환자

1995년 3월부터 2008년 6월까지 전남대학교병 원 소아과에서 영아형 ALL로 진단받은 13명의 환아들을 후향적으로 조사하였다.

2) 방법

진단시 환아들의 나이, 성별, 증상, 신체검사 소 견, 말초혈액 및 골수 검사, 면역표현형 검사, 세 포유전학 및 분자 유전학적 소견, 임상 경과를 조 사하고, 치료 방법의 효과와 부작용에 대해 후향 적으로 분석하였다. 세포유전학 검사, fluorescent in situ hybridization (FISH), reverse transcriptase- polymerase chain reaction (RT-PCR), 면역표현형 검사를 통하여 진단이 이루어졌으며 말초혈액 및 골수슬라이드 판독은 FAB 기준에 따랐다. 관해유 도요법 후 추적 골수검사는 제 7일, 14일, 28일째 시행하였으며 반응의 정의는 다음과 같았다: M1, blast ＜5%; M2, blast 5∼25%; M3, blast ＞25%.

3) 치료

(1) 이식전 치료: 초기 치료는 다음과 같았다: B 세포 형(CCG 1883 항암화학요법

, 10; Interfant 99 항암화학요법

, 1); T 세포 형(CCG 1901 항암 화학요법

, 2). 13명중 한 명의 환아는 보호자가 치료를 거부하여 치료 4일 만에 퇴원하였다.

(2) 이식시 공여원의 종류: SCT이 6명에서 시행 되었는데 이중 조직적합항원(human leukocyte anti- gen, HLA)-일치 형제에게 골수이식을 받은 경우 가 1례, HLA-일치 비혈연 공여자에게 이식 받은 경우가 4례(골수, 2; 말초혈조혈모세포, 2), 그리고 1항원 HLA-불일치 제대혈이식이 1예이었다.

(3) 이식 전처치: 3례에서 Bu/Mel 전처치로 bu- sulfan (Bu) 0.8 mg/kg 하루 네 번 이식 전 8일부터 이식 전 5일까지 정주하였고, melphalan 60 mg/m

을 이식 전 4일부터 이식 전 2일까지 정주하였다.

2례에서는 TBI/Cy/Ara-C 전처치로 cytarabine 3.0 g/m

을 하루 두 번 이식 전 7일부터 이식 전 5일 까지, cyclophosphamide (Cy) 45 mg/kg을 이식 전 7일부터 이식 전 5일까지 정주하였고 전신방사선 (total body irradiation, TBI) 200 cGy씩을 하루 두 번 이식 전 3일부터 이식 전 1일까지 시행하였다.

1례에서는 Bu 0.8 mg/kg 하루 네 번 이식 전 8일 에서 이식 전 5일까지, etoposide 60 mg/kg을 이식 전 4일에, Cy 60 mg/kg을 이식 전 3일에서 이식 전 2일까지 정주하는 Bu/Cy/VP-16 전처치를 사용 하였다.

(4) 이식편대숙주질환(Graft versus host disease, GvHD)의 예방과 치료: 혈연간 이식에는 cyclos- porine (CyA)과 단기간 methotrexate (MTX)를 병합 하여 사용함을 원칙으로 하였고, 비혈연간 이식인 경우 tacrolimus와 단기간 MTX 병합요법을 사용 하였다. CyA은 이식 1일 전 5 mg/kg/day, 이식일 부터 1.5 mg/kg/dose를 하루 두 번 정맥 주사하여 혈중 농도가 100∼200μg/mL를 유지하도록 용량 을 조절하였다. Tacrolimus는 이식 1일 전부터 0.03 mg/kg/day를 지속적으로 정맥주사하여 혈중 농도가 5∼15 ng/mL를 유지할 수 있도록 조절하 였다. CyA와 tacrolimus 모두 경구섭취가 가능해 지면 경구용 제재로 바꾸어 주사용량의 3∼4배에 해당하는 용량을 1일 2회 분복하도록 하였다.

MTX는 이식 1일째 15 mg/m

/day, 제3, 6, 11일에 10 mg/m

/day를 각각 정맥주사 하였다. 1항원 HLA-불일치 제대혈이식을 시행한 1례에서는 ta- crolimus와 mycophenolate mofetile (MMF) 병합요 법을 사용하였는데, MMF는 이식 1일째부터 15 mg/kg/day 경구용 제제로 시작하여 D＋60∼D＋

90 사이에 tapering 하는 것을 원칙으로 하였다.

(5) 보존적 치료: 환자들은 이식 전 8∼10일에

무균병실에 입원하는 것을 원칙으로 하였고, 경구

용 fluconazole 또는 itraconazole을 예방적으로 사

용하였다. Acyclovir를 이식 1일 전부터 4주간 혹

은 퇴원 시까지 주사 혹은 경구로 사용하였다. 중

성구 감소 기간 중 38

C 이상의 고열 발생시 광범

위 항생제를 투여하였고, 5일 이상의 지속적인 발

UPN Age Sex Sx WBC (/μL)

Hgb (g/dl)

PLT

(K/μL) Phenotype

1 10 M M Exophthalmos, LAP Abdominal distension

114,700 6.6 31 T cell

2 20 D M Leukemia cutis 250,000 6.8 22 L1, Early precursor B cell 3 4 M M Bruising, LAP

Abdominal distension

157,600 7.6 9 L2, Early precursor B cell

4 5 M F Fever,

Leukemia cutis Abdominal distension

275,100 2.7 4 L2, Early precursor B cell

5 6 M F Fever 26,480 7.2 69 L1, Early precursor B cell

6 10 M F Fever, petechiae, LAP Abdominal distension

167,100 6.3 32 L1, Early precursor B cell

7 10 M M Pallor, fever, LAP 9,600 7.3 26 L2, Precursor B cell 8 22 D M Pallor, leukemia cutis

Abdominal distension

294,520 5.2 11 L2, Early precursor B cell

9 4 M M Petechiae

Abdominal distension

79,700 9.3 43 L1, Precursor B cell

10 7 M F Fever, pallor Abdominal distension

500,200 4.1 46 L2, Early precursor B cell

11 9 M F Fever, LAP

Abdominal distension

16,800 12.5 115 T cell

12 2 M F - 800,000 - - Early precursor B cell

13 6 M F Pallor 2,600 6.7 7 L1, Early precursor B cell

Med 5.9 M 157,600 6.8 28.5

Abbreviations: D, days; LAP, lymphadenopathy; M, months; Med, median; Sx, symptom

Table 1. Demographic and Hematologic Findings of Infantile Acute Lymphoblastic Leukemia

열이 있는 경우 amphotericin B를 추가하였으며,

면역글로불린 500 mg/kg/day을 이식 전날부터 격 주 간격으로 12주간 사용하였다. Pneumocystis jiro-

tamidine nebulizer를 시행하였으며, 이식후 절대 중성구 수가 1,000/μL이 넘으면 bactrim (trimetho- prim/sulfamethoxazole)을 trimethoprim 기준으로 8 mg/kg/day의 용량으로 하루 2회, 1주에 격일로 3 일간 투여하였다. 이식 후 조혈기능의 회복을 촉 진하기 위해 granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) 5μg/kg/day를 이식 당일부터 주사하였고 절대중성구가 3일 연속 500/μL 이상이 되면 투여 를 중지하였다. 간정맥폐쇄질환의 예방을 위해 dopamin 3μg/kg/min을 정주하였고, ursodeoxycho- lic acid를 복용하였으며, 비혈연 이식 시 이식 후 1일부터 21일까지 PGE1 (1 μg/kg/day)을 병용투여

하였다. 또한 2명에서는 예방적 혹은 치료 목적으 로 defibrotide를 투여하였다. 영양 공급을 위해 이 식 다음 날부터 경구 영양이 가능해질 때까지 총 정맥영양을 시행하였다.

(6) 통계분석: 통계분석은 SPSS 15.0프로그램을 사용하였으며, EFS은 Kaplan-Meier 생존곡선을 이 용하였다. 분석 시점은 2008년 9월 말로 정하였다.

결 과

1) 대상 환아들의 특징

(1) 임상증상: 남아가 6명, 여아가 7명으로 남녀

간의 차이를 보이지는 않았으며 진단 시 중앙연

령은 5.9개월(범위, 1∼10개월)이었다. 주요 임상

증상은 복부 팽만이 8명에서, 발열이 6명에서, 점

상출혈반과 멍이 4명에서, 창백함은 4명에서, 피

UPN FISH for MLL

PCR for

MLL/AF4 Cytogenetics Immunophenotype CNS Myeloid

co-ex D7 14 28

1 − − No mitotic cell CD5, CD7, CD34 − − D M1 M1

2 ＋ − t(4;11)(q21:23) CD7, CD19, CD22 ＋ − M2 M2 M1

3 − − 46,XY CD19, HLA-DR ＋ − D D M1

4 ＋ ＋ t(4;11)(q21:23) CD19, cCD79a − − M2 M2 M1

5 ＋ − t(4;11)(q21:23) CD19, TDT − − D M1 M1

6 ＋ − t(4;11)(q21:23) CD19, HLA-DR ＋ − D D M1

7 − − No mitotic cell CD10, CD19, cCD22a,TDT ＋ − M2 M2 M1

8 ＋ − t(4;11)(q21:23) CD19, CD34 ＋ − M2 D M1

9 ND ND ND CD10, HLA-DR ＋ − M2 M1

10 ＋ ＋ 42-45 XX,INC CD19, CD34 − − M2 D M1

11 ND ND ND CD2, CD5, CD7 − M3 Exp

12 ＋ ND t(4;11)(q21:23) CD19, CD34,

HLA-DR

＋ Exp

13 ND ND ND CD2, CD19, CD34 −

Abbreviations: co-ex, co-expression; D, dilution; Exp, expired; ND, not done

Table 2. Molecular and Cytogenetic Analysis in Infantile Acute Lymphoblastic Leukemia

부백혈병은 3명에서, 안구돌출이 1명에서 보였다.

신체검사 상 간비대가 11명, 비비대가 8명이었으 며 림프절 비대는 5명에서 관찰되었다(Table 1).

(2) 혈액 검사 및 중추신경계 침범소견: 진단 시 백혈구 수는 중앙값 157,600/μL (범위, 2,600∼

800,000)를 보였으며, 혈색소 수치는 중앙값 6.8 g/dL (범위, 2.7∼12.5)의 빈혈소견을 보였으며, 혈 소판 수치는 중앙값이 28,500/μL (범위, 4,000∼

115,000)으로 혈소판 감소증과 연관된 증상인 멍, 점상출혈반 등이 함께 동반되었다. 뇌척수액 검사 를 시행하여 13명 중 7명(53.8%)에서 CNS 침범을 보였다(Table 1).

(3) 면역 표현형 소견: 진단 시 early precursor B 세포 형이 9명, precursor B 세포 형이 2명 그리고 T 세포 형이 2명이었다. T 세포 형 환아들은 CD5, CD7, CD34 양성이었고 early precursor B 세 포 형 9명 모두에서 CD19, 4명에서 CD 34, 4명에 서 HLA-DR, 1명에서 cCD79a 양성 소견을 보였 다. Precursor B 세포 형 2명 모두 CD 10, CD 19 양성소견을 보였다. 골수구성 세포표지자의 동시 발현을 보인 환아는 없었다(Table 2).

(4) 세포 유전학 및 분자 유전학적 소견: 세포유 전학적 검사를 시행한 10명 중 6명은 46 XY,t(4;11)

(q21:23), 1명은 42∼45 XX.inc, 2명은 no mitotic cells, 1명은 정상염색체를 가지고 있었으며, FISH 검사를 시행한 10명 중 7명의 환아가 MLL 유전 자 재배열을 보였다. MLL/AF4, MLL/ENL, MLL/

AF9를 RT-PCR로 검사한 7명의 환아 중 2명에서 MLL/AF4 양성소견을 보였다(Table 2).

2) 임상 경과 및 치료

(1) 항암화학 요법: 진단 시 암세포 부하가 높았

던 환아들에게는 전구 치료로써 프레드니솔론을

60 mg/m

/day를 최소 7일간 사용하였으며, 이후에

다약제 항암화학요법을 시행하였다. 골수검사는

관해유도요법 제7일, 제14일, 제28일 시행하였으

며 제7일 골수검사에서 M2를 보였던 경우가 6명,

M3는 1명, 나머지 4명에서는 희석된 검체로 판독

에 어려움이 있었다. 관해유도요법 도중 사망한 2

명을 제외하고는 10명 모두에서 제28일째 골수검

사 상 M1을 이루었다. 관해유도요법 중 사망한 2

명의 사인은 급성신부전과 폐출혈, Candida gla-

10명 중 3명이 치료 중 사망하였는데 사인은 Pa-

군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 패혈

UPN Dx to SCT Ds status

at transplant Source Conditioning GvHD prophylaxis

1 6 Mo CR1 UBM Bu/Mel CsA, MTX

2 4 Mo CR1 UBM TBI/Cy/Ara-C CsA

3 7 Mo CR2 UCB TBI/Cy/Ara-C Tacrolimus, MMF

4 4 Mo CR1 UPBSC Bu/Mel Tacrolimus, MTX

5 5 Mo CR1 UPBSC Bu/Mel Tacrolimus, MTX

7 5 Mo CR1 MSBM Bu/Cy/VP-16 CsA, MTX

Abbreviations: Bu, busulphan; CR, complete remission; CsA, cyclosporin; Cy, cyclophosphamide; Ds, disease; Dx, diagnosis; GvHD, graft versus host disease; Mel, mephalan; MMF, mycophenolate mofetil; Mo, months; MSBM, matched sibling bone marrow; MTX, methotrexate; TBI, total body irradiation; UBM, unrelated donor bone marrow;

UCB, umbilical cord blood; UPBSC, unrelated peripheral stem cell

Table 3. Patient Characteristics of Those Who Underwent Transplantation

UPN ANC

＞1,000

Platelet

＞50,000

Acute

GvHD VOD CMV Hemorrhagic

Cystitis Outcome

1 D＋21 D＋41 II − − − Alive (D＋4Y2M)

2 D＋11 D＋20 IV ＋ ＋ − Died (D＋42)

3 D＋16 D＋28 IV − − ＋ Died (D＋70)

4 D＋17 − − − − − Died (D＋20)

5 D＋24 − − ＋ − − Died (D＋43)

7 D＋16 D＋39 − − − − Alive (D＋6M)

Median D＋17 D＋28

Abbreviations: ANC, absolute neutrophil count; GvHD, graft versus host disease; VOD, veno-occlussive disease;

CMV, cytomegalovirus reactivation

Table 4. Result of Stem Cell Transplantation

증, 질식이었다.

(2) 조혈모세포이식 후 혈액학적 회복: 5명의 환 아가 1차 완전 관해(complete remission, CR), 1명 의 환아가 CR2에서 SCT를 시행 받았다. 진단 시 부터 SCT까지 중앙기간은 5개월(범위, 4∼7개월) 이었으며, 이식을 받았던 6명 모두 생착을 확인할 수 있었다(Table 3). 이식된 단핵세포수, CD34 양 성세포의 중앙값은 각각 7.0×10

/kg, 7.7×10

/kg이 었다. 절대 중성구가 1,000/μL까지 회복되는데 소요되는 시간은 정중값 17일이었고 혈소판 수혈 없이 혈소판이 50,000/μL 이상으로 오르는데 정 중값 28일이 소요되었다(Table 4).

(3) 이식과 연관된 합병증, 사망원인 및 생존율:

급성 GvHD (Grade IV, 2; Grade II, 1)는 HLA-일치 비혈연간 골수이식(n=2)과 1항원 HLA-불일치 비

혈연간 제대혈이식(n=1)에서 보였으며 만성 GvHD

는 없었다. 간정맥폐쇄질환은 2례에서 발생하였

는데 이들 모두 비혈연간 SCT를 받았으며, 거대

세포바이러스의 재활성화, 출혈성 방광염 등이 각

각 1례씩 발생하였다(Table 4). 이식 받은 6명 중

4명이 사망하였으며 그 원인은 급성 GvHD, ARDS,

심한 출혈, 침습성 폐아스페르길루스증이었다

(Table 5). 이식 받은 환자 중 2명은 생존해 있는

데 이중 1명은 T 세포형으로 CCG 1901 항암화학

요법 후 HLA-일치 비혈연간 골수이식 후 현재 4

년 2개월간 재발없이 외래 추적 관찰 중이나

Lennox-Gestaut 증후군으로 치료중이며, 다른 한

명은 CD10(＋), MLL(−), precursor B 세포형으로

진단받고 CCG 1883 항암화학요법 후 HLA-일치

혈연간 골수이식후 현재 6개월 동안 재발없이 추

Fig. 1. Probability of 3-year event free survival after allogeneic stem cell transplantation.

UPN Cause of death

2 Acute GvHD, VOD, MOF, severe Bleeding (after SCT)

3 ARDS, acute GvHD (after SCT) 4 Severe Bleeding (after SCT)

5 Invasive pulmonary aspergillosis (after SCT) 6 ARDS due to parainfluenza 3 (Consolidation) 8 Enterococcus sepsis (Consolidation)

9 Asphyxia (Consolidation)

11 Candida glabrata pneumonia (Induction) 12 Pulmonary hemorrhage, Acute renal failure

(Induction) 13 Treatment refused

Abbreviations: ARDS, acute respiratory distress syn- drome; GvHD, graft versus host disease; MOF, multi- organ failure; SCT, stem cell transplantation; VOD, veno-occlusive disease

Table 5. Cause of Death

적관찰 중이다. CD10(−), MLL(＋), ALL/AF4(＋), 42-45,XX,inc,early precursor B 세포형 한 명은 In- terfant-99 항암치료 후 HLA-일치 혈연간 SCT 시 행예정이다. 모든 환아의 3년 EFS은 23%이었다 (Fig. 1).

고 찰

소아 ALL의 치료 성적은 위험군에 따른 적절

한 항암화학요법과 SCT의 발달로 꾸준히 향상되 고 있으나 영아형 ALL은 여전히 낮은 치료성적 을 보이고 있다. 이전 보고들에 의하면 연장아에 서 발생하는 경우와 영아형 ALL은 다음과 같은 차이를 보인다: 백혈구수 ＞100,000/μL (영아형, 58%; 연장아, 6.3%); CNS 침범(영아형, 14%; 연장 아, 1.5%); T세포 표현형(영아형, 4%; 연장아, 13.5%); CD10 음성(영아형, 54.7%; 연장아, 3.3%);

골수구성 표지자 발현(영아형, 28%; 연장아, 5%);

DNA Index ≥1.16 (영아형, 1.5%; 연장아, 24.7%);

TEL/AML1 유전자 재배열(영아형, 4.5%; 연장아, 24.1%); MLL 유전자 재배열(영아형, 70∼80%; 연 장아, 2∼4%)

. 또한 MLL 유전자 재배열은 6개월 미만의 영아들에서는 90%에 비해 6∼12개 월 환아들에서는 30∼50%를 보여 진단 시 나이가 더 어릴수록 예후 불량인자와 많이 연관되어 있 음을 알 수 있다. 하지만 MLL 유전자 재배열은 영아 이후에도 발생하는데, Pui 등

은 497명의 MLL-rearranged ALL 전체 소아들을 분석하여 연 장아보다 영아에서 훨씬 더 낮은 치료 성적을 보 고하였다. 동일한 MLL 유전자 이상을 보이나 이 러한 차이를 보이는 원인이 명확히 밝혀지지는 않았지만 아마도 치료 반응에 영향을 주는 나이 와 연관된 인자들 때문일 것으로 사료된다. 본 연 구에서도 이전의 외국 보고와 비슷하게 백혈구증 가증(＞100,000/μL)은 13명 중 8명(62%)에서, CNS 침범은 7명(54%)에서 관찰되는 높은 빈도를 보였 으며, T 세포 표현형은 2명(15%)에서, CD10 표현 은 2명(15%)에서만 양성이고 나머지 11명(85%)에 서는 모두 음성이었으며, myeloid co-expression이 있었던 경우는 없었다. 또한 FISH 검사를 시행한 10명 중 7명(70%)에서 MLL 유전자 재배열을, 세 포유전학 검사를 시행한 10명 중 6명(60%)에서 t(4;11)(q21:23)을 보였으나 t(11;19)와 t(9;11)은 없 었으며, 1명에서는 42∼45 XX,inc를 보였다.

최근의 다약제 및 위험군에 따른 치료를 통해

영아형 ALL에서도 90∼95%의 관해를 이룰 수 있

으나 이후 30∼50%의 높은 재발을 보고하고 있으

며, 이러한 재발은 대부분 진단 후 1년 이내에 발

생 한다

. 강화된 항암화학요법에도 불구하고 영아형 ALL에서는 22∼54%의 5년 EFS을, 30∼

50%의 5년 OS을 보여 재발 후 치료의 어려움뿐 만 아니라 치료와 연관된 높은 사망률을 알 수 있

다

. 높은 재발률 외에도 이들은 치료와 연관

된 사망률 및 이환율의 위험이 있어, 연장아에서 2∼5%에 반해 영아형에서는 8∼20%의 치료와 연 관된 사망률을 보인다

. 이는 보다 강화된 항암 화학요법과 감염에 대한 취약성에 기인하며, 특히

초기부터 이에 대한 예방을 강조하고 있다

. 본 연구에서는 항암화학요법 중 3명이 감염과 연관 되어 사망하였고, 1명은 급성신부전과 폐출혈로, 나머지 1명은 가사로 사망하였다. SCT 후 감염과 연관된 사망은 1명이었다. 감염으로 인한 사망의 원인으로는 침습성 폐 아스페르길루스증, Candida

대한 적극적인 치료 및 지지요법의 발전이 필요 할 것으로 사료된다.

진단 시 6개월 미만이거나, 높은 백혈구 수, CD10 표현(−), MLL 유전자 재배열 등이 있는 경 우 더 불량한 예후를 보이며, 대부분의 연구에서 는 MLL 유전자 이상이 가장 중요한 독립적인 예 후 인자로써 이러한 경우 13∼34%의 장기 EFS을 보고하였다

. 영아형 ALL은 매우 드물게 발 생하여 연구 발표된 환아의 수가 적기 때문에 MLL 유전자 이상이 있는 환아들에서 예후 인자 를 밝혀내는 것은 쉽지가 않다. MLL 융합 상대 부위의 차이가 예후 인자의 하나로써 제안되었지 만, MLL 유전자 재배열을 보인 200명의 영아형 ALL에서 t(4;11), t(11;19), t(9;11) 그리고 다른 11q23 재배열을 보인 세포유전학적 아형에 따른 차이는 없었다. 하지만, 1세 이후의 소아들에서는 t(4;11)과 t(9;11)에 비해 t(11;19)이나 다른 11q23 이상이 있는 경우에 더 나은 치료 성적을 보고하 여 MLL 유전자 재배열된 ALL에서도 나이에 따 른 차이를 보여 주었다

. 이외에도 다약제의 관 해유도요법을 시행하기 전 7일간의 프레드니솔론

사용 후 절대 모세포수 ≥1,000/μL인 조기 반응 이 좋지 않을 때 15%의 저조한 6년 EFS을 보고하 여 프레드니솔론 전구치료에 대한 반응이 중요한 예후 인자임을 알 수 있었다

. 본 연구에서도 진 단 시 대부분의 환아에서 백혈구증가증과 간비종 대를 보이는 상당한 암세포의 부하가 있어 종양 용해증후군이나 급성 신부전과 같은 치명적인 부 작용을 예방하고자 다약제 항암화학요법을 하기 전 프레드니손의 단독요법을 사용하여 이러한 부 작용을 더 줄였으며 예후인자의 하나로써 파악할 수 있는 장점이 있어 영아형 ALL에서는 이를 사 용한 전구치료가 중요하리라 사료된다. 또한 MLL 유전자 재배열이 없는 영아형 ALL은 MLL 유전자 재배열을 보이는 경우에 비해 50∼95%의 장기 EFS을 갖는 더 나은 성적을 보이지만 대부 분의 연구에서 환자 수가 많지 않아서 연장아 ALL과 비슷한 결과를 보일지는 확실치 않다

. 따라서 MLL 유전자 재배열이 없는 환아들에서 연장아 ALL과 같은 방법으로 치료를 받아야 하 는지 아니면 좀 더 강화된 치료를 시행할지는 추 가적인 연구가 필요하리라 사료된다.

최근 연구들은 급성골수성백혈병에 주로 사용 되는 고용량의 cytarabine이 영아형 ALL에 효과적 임을 제안하고 있는데, 영아형의 림프모구는 vin- cristine, corticosteroid, asparaginase와 같은 항암치 료에 저항성을 보이나, purine analogue인 cyta- rabine, cladribine 등에서는 시험관내에서 민감한 반응을 보인다. 23명의 영아형 ALL에서 관해유도 요법 후 재강화요법에서 고용량의 cytarabine을 사 용하여 4년 EFS 54%로써 치료성적의 향상을 보 고하기도 하였다

. 본 연구에서도 고용량의 cyta- rabine이 포함된 CCG 1883과 Interfant-99 항암화 학요법으로 치료하였으며 관해가 모든 경우에서 이루어졌고 이후 재발한 경우는 없었다.

영아형 ALL CR1에서 SCT의 역할은 여전히 논 쟁의 여지가 있으며, CR1에서 이식 후 56∼76%

의 장기 EFS을 보고하고 있으나 대부분이 10∼30

명 정도의 환자들만을 대상으로 하여 해석에 한

계가 있었다

. 하지만, 최근 발표된 Interfant-99

치료에 의하면 고위험군 CR1에서 이식을 한 경우 와 항암치료만 시행한 경우 각각 50.2%와 37.4%

의 4년 EFS을 보였다. 전세계 22개국 482명의 영 아형 ALL을 대상으로 한 혼합 치료 프로토콜인 Interfant-99는 방사선치료를 하지 않고 소량의 an- thracyclines, alkylating agents를 사용하며, 저용량 과 고용량의 cytarabine을 함께 병행하여 47%와 55%의 4년 EFS과 OS을 보고하였다

. 또한 CCG 연구에서도 관해 후 고용량 cytarabine과 metho- trexate의 강화요법이 예후를 더욱 향상시킬 것이 라고 보고하였다

. 본 연구에서는 1명이 Inter- fant-99로 치료 받았으며 특별한 부작용 없이 항암 화학요법 후 재발 없는 상태이며 HLA-일치 형제 간 이식을 받을 예정이다. 5명이 CR1, 1명이 CR2 상태에서 SCT을 시행하여 이 중 4명이 사망하였 으며 그 원인으로는 각각 급성GvHD, ARDS, 침습 성 폐아스페르길루스증, 심한 출혈이었으나 재발 로 인한 사망은 없었다.

강화된 항암화학요법으로도 영아형 ALL의 낮 은 치료성적은 새롭고 보다 효과적인 치료 방법 을 필요로 하게 되어, 최근에는 MLL 유전자 재배 열이 있을 때 표적치료가 제안되고 있으며, FLT3- 억제제가 현재 시도 중이다. 이는 FLT3가 과발현 된 MLL 재배열 세포주에서 효과적이며, 표준항 암화학요법과 병행하여 투여하였을 때 치료의 상 승효과가 있다는 실험적 연구가 보고되고 있다

. 영아형 ALL이 흔하지 않고 그 치료 성적도 낮 아 생존자들에 대한 연구는 많지 않으나 34명의 환아들을 장기 추적 관찰하여 대부분에서 성장장 애(66%), 학습장애(50%)와 같은 후기 합병증을 보 고하였다. 두부 방사선 조사나 SCT을 받은 환자 에서 항암화학요법만으로 치료받은 군보다 더 높 은 후기 합병증을 보였다

. 본 연구에서는 이식 후 2명이 생존해 있으며 모두 전신 방사선 조사 가 포함되지 않은 전처치를 받았으며 이 중 1명 은 T 세포 형으로 비혈연간 골수이식 후 현재 4 년 2개월 동안 생존해 있으나 Lennox-Gaustaut syndrome으로 추적관찰 및 치료중이며, 다른 1명 은 B세포형, CD10 양성, MLL 유전자 재배열 음

성으로 혈연간 골수이식 후 현재 7개월 동안 재 발 혹은 합병증 없이 생존해 있으나 이들 모두에 서 후기 합병증에 대한 지속적인 관찰이 필요할 것으로 사료된다.

결론적으로 영아형 ALL은 과도한 백혈구증가 증, 간비장종대, CNS 침범, CD10(−), MLL 유전 자 재배열의 임상적 특징을 보였으며, 이들 모두 에서 항암화학요법 후 관해 유도는 가능하였으나 SCT에도 불구하고 매우 낮은 23%의 3년 EFS를 보였다. 대부분의 치료 실패가 재발보다는 감염, 출혈, 이식과 연관된 사망 등으로 치료와 연관된 높은 사망률을 보여 이에 대한 보다 적극적인 치 료와 예방 및 지지요법을 통해 치료 성적의 향상 을 가져올 수 있으리라 사료된다. 본 연구에서는 이식 후에도 매우 나쁜 예후를 보였지만 CR1에서 질병 조기에 이식을 시행하는 것이 생존율의 상 승을 초래할 수 있다고 생각된다. 하지만 아직도 영아형 ALL에 대한 연구가 부족한 상태이므로 적절한 항암화학요법, 표적치료, SCT, 예후 인자 를 규명할 수 있는 대단위 다기관, 전향적인 연구 가 필요하리라 사료된다.

요 약

목적: 영아형 급성림프모구백혈병(acute lympho- blastic leukemia, ALL)은 전체 소아 ALL의 약 2∼

4%를 차지하고, 연장아 ALL과 생물학적인 차이 를 가지며 매우 불량한 예후를 보인다. 적절한 치 료방법과 조혈모세포이식(stem cell transplantation, SCT)의 역할에 대해서는 논란의 여지가 있으며 아직 정립화 되어 있지 않다. 따라서 본 연구에서 는 영아형 ALL 환아들의 임상적 특징 및 강화된 항암화학요법과 SCT의 치료 효과 및 유용성에 대 하여 조사해 보고자 하였다.

방법: 1995년부터 2008년까지 전남대학교병원

에서 진단받은 13명의 영아형 ALL 환아들을 대

상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 총 13

명 중 남아가 6명, 여아가 7명이었고 중앙 연령은

5.9개월(범위, 1∼10개월)이었다. 6명의 환아가 이

식 전처치(bulsulfan-based, 4; total body irradiation- based, 2) 후 SCT을 받았다. 이식시 5명은 완전관 해(CR) 1, 1명은 CR2이었으며, 공여원으로는 골 수(n=3), 말초혈(n=2), 제대혈(n=1)이 사용되었다.

결과: 주요 임상 증상은 복부 팽만, 발열, 멍, 창 백이었으며, 혈액학적 검사 상 현저한 백혈구과다 증(중앙값, 157,600/μL), 빈혈(중앙값, 6.8 g/dL) 그리고 혈소판감소증(중앙값, 28,500/μL)이 특징 적이었다. 진단 시 중추신경계 침범은 7명(53.8%) 에서 관찰되었으며, 면역 표현형 검사결과는 다음 과 같았다: CD10

early-precursor B cell pheno- type, 9; CD10

precursor B-cell phenotype, 2; T cell phenotype, 2. 모든 환아에서 골수구성 표지자 발현은 없었다. FISH 검사를 시행한 10명 중 7명 에서 MLL 유전자 재배열을 보였으며, 이 중 2명 은 RT-PCR 검사에서 MLL/AF4 양성이었다. 세포 유전학 검사를 시행한 10명 중 6명의 환아에서 t(4;11)(q21:23)이 관찰되었다. 한 명의 환아는 보 호자가 치료받기를 거부하여 퇴원하였고, 남은 12 명 중 10명(83.3%)에서 관해유도요법 후 완전관해 를 이루었다. 관해항암치료 중 2명이 사망하였고, 사인은 급성신부전과 패혈증, Candida glabrata 폐 렴이었다. 공고요법 중 3명이 사망하였으며, 사인 은 각각 parainfluenza 감염 후 급성호흡곤란증후 군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 패혈 증, 질식이었다. 진단 시부터 SCT까지의 중앙기 간은 5개월(범위, 4∼7개월)이었으며, 이식 후 생 착 실패는 없었다. 급성 이식편대숙주질환(graft versus host disease, GvHD)은 3명(Grade IV, 2;

Grade II, 1)에서 발생하였으나 만성 GvHD는 없었 다. 이식을 시행 받은 6명 중 4명이 사망하였으며 사인은 다음과 같았다: 급성 GvHD, ARDS, 심한 출혈, 침습성 폐 아스페르길루스증. 모든 환아의 3년 무사건 생존율은 23%이었다.

결론: 영아형 ALL은 과도한 백혈구증가증, 간 비장종대, CNS 침범, CD10(−), MLL 유전자 재배 열의 임상적 특징을 보였으며, 이들 모두에서 항 암화학요법 후 관해 유도는 가능하였으나 SCT에 도 불구하고 매우 낮은 23%의 3년 무사건 생존율

을 보였다. 대부분의 치료 실패가 재발보다는 감 염, 출혈, 이식과 연관된 사망 등으로 치료와 연 관된 높은 사망률을 보여 이에 대한 보다 적극적 인 치료와 예방 및 지지요법을 통해 치료 성적의 향상을 가져올 수 있으리라 사료된다. 영아형 ALL에서 관해유도 후 적절한 공고요법, 지지요법 의 향상, 표적치료, SCT 등의 치료방침을 확립할 수 있는 대단위 다기관, 전향적인 연구가 필요하 리라 사료된다.

참 고 문 헌

1. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, Gadner H, Odenwald E, Habott J, et al. Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lym- phoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Pediatr 2005;217:310-20 2. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, Sather H,

Villaluna D, Heerema NA, et al. Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 2006;108:441-51

3. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of dana-farber consortium protocol 91-01. Blood 2001;97:1211-18

4. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, Harbott J, Zimmermann M, Hiddenmann W, et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German- austrian-swiss ALL-BFM study group. Blood 2000;

95:3310-22

5. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, Campana D, Rivera GK, Ribeiro RC, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of total therapy study XIIIB at St. Jude children's research hospital. Blood 2004;104:2690-6

6. Pui CH, Frankel LS, Carroll AJ, Raimondi SC, Shuster JJ, Head DR, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lympho- blastic leukemia with the t(4;11)(q21;q23): a col- laborative study of 40 cases. Blood 1991;77:440-7 7. Chen CS, Sorensen PH, Domer PH, Reaam GH,

Korsmever SJ, Heerema NA, et al. Molecular rear- rangements on chromosome 11q23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are asso- ciated with specific biologic variables and poor outcome. Blood 1993;81:2386-93

8. Heerema NA, Arthur DC, Sather H, Albo V, Feisner J, Lange BJ, et al. Cytogenetic features of infants less than 12 months of age at diagnosis of acute lymphoblastic leukemia: Impact of the 11q23 break- point on outcome: a report of the Childrens Cancer Group. Blood 1994;83:2274-84

9. Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, Carroll AJ, Hakami N, Frankel LS, et al. Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study. Blood 1994;84:570-3 10. Isoyama K, Eguchi M, Hibi S, Kinukawa N,

Ohkawa H, Kawasaki H, et al. Risk-directed treat- ment of infant acute lymphoblastic leukaemia based on early assessment of MLL gene status: results of the Japan Infant Leukaemia Study (MLL96). Br J Haematol 2002;118:999-1010

11. Harrison CJ, Moorman AV, Barber KE, Broadfield ZJ, Cheung KL, Harris RL, et al. Interphase mole- cular cytogenetic screening for chromosomal abnor- malities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: AUK cancer cyto- genetics group study. Br J Haematol 2005;129:520- 30

12. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, Chessells JM, Baruchel A, Kamps W, et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region.

Lancet 2002;359:1909-15

13. Pui CH, Behm FG, Downing JR, Hancock ML, Shurtleff SA, Ribeiro RC, et al. 11q23/MLL rearrangement confers a poor prognosis in infants with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1994;12:909-15

14. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Hiddemann W, Sauter S, Henze G, et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994;84:3122-33

15. Pieters R, den Boer ML, Durian M, Janka G, Schmiegelow K, Kaspers GJ, et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia.

Implications for treatment of infants. Leukemia

1998;12:1344-8

16. Stam RW, den Boer ML, Meijerink JP, Ebus ME, Peters GJ, Noordhuis P, et al. Differential mRNA expression of Ara-C metabolizing enzymes explains Ara-C sensitivity in MLL gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 2003;101:1270- 6

17. Pieters R. Biology and treatment of infant leuke- mias. In: Pui CH, editor. Treatment of acute leuke- mias: new directions for clinical research. 1st ed.

Totowa, NJ, USA. Humana Press, 2003:61-73 18. Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui CH. Biological

and therapeutic insights of infant leukemia. Blood 2000:96:24-33

19. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, Lange BJ, Feusner JH, Heerema NA, et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the children’s cancer group. J Clin Oncol 1999;17:445-55

20. Heerema NA, Sather HN, Ge J, Arthur DC, Hilden JM, Trigg ME, et al. Cytogenetic studies of infant acute lymphoblastic leukemia: poor prognosis of infants with t(4;11). A report of the children’s cancer group. Leukemia 1999;13:679-86

21. Pieters R, Schrappe M, Lorenzo PD, Hann I, Rossi GD, Felice M, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007;370:

240-50

22. Heath JA, Steinherz PG, Altman A, Sather H, Jhanwar S, Halpern S, et al. Human granulocyte colony-stimulating factor in children with high- risk acute lymphoblastic leukemia: a children’s cancer group study. J Clin Oncol 2003;21:1612-7

23. Chessells JM, Hall E, Prentice HG, Durrant J, Bailey CC, Richards SM. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia; MRC UKALL X and XA compared: A report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia 1998;12:463-73

24. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, Dubowy R, Bow- man WP, Hockenberry-Eaton M, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the Pediatric Oncology Group experience (POG 8493). J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:35-42

25. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, Donnelly MJ, Gilliland DG, Tarbell NJ, et al. Intensified

therapy for infants with acute lymphoblastic leuke- mia: results from the dana-farber cancer institute consortium. Cancer 1997;80: 2285-95

26. Dördelmann M, Reiter A, Borkhardt A, Ludwig WD, Götz N, Viehmann S, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment out- come in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;94:1209-17

27. Silverman LB. Acute lymphoblastic leukemia in infancy. Pediatric Blood Cancer 2007;49:1070–73 28. Brown P, Levis M, McIntyre E, Griesemer M, Small

D. Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 and chemotherapy synergistically kill infant and child- hood MLL-rearranged ALL cells in a sequence- dependent manner. Leukemia 2006;20:1368-76 29. Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, Pieters

R, den Boer ML, Minden MD, et al. MLL translo- cations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet 2002;30:

41-7

30. Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, Williams WK, Patel D, Mahfouz R, et al. Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Cancer Cell 2002;1:133-43

31. Stam RW, den Boer ML, Schneider P, Nollau P, Horstmann M, Beverloo HB, et al. Targeting FLT3 in primary MLL-gene-rearranged infant acute lymph- oblastic leukemia. Blood 2005;106:2484-90

32. Leung W, Hudson M, Zhu Y, Rivera GK, Ribeiro RC, Sandlund JT, et al. Late effects in survivors of infant leukemia. Leukemia 2000;14:1185-90