The effects of liver disease on Amikacin-induced nephrotoxicity

The effects of liver disease on Amikacin-induced nephrotoxicity

Hyun-Kyung Cha, Hye-Sun Gwak

, Yun-Hee Park, Seong-Gil Ryu, Jae-Youn Kim and Young-Cheon Song

Department of Pharmacy, Asan Medical Center 388-1, Pungnab-dong, Sonpa-gu, Seoul, Korea

a

College of Pharmacy, Ewha Womans University 11-1, Daehyun-dong, Seodaemun-gu, Seoul, Korea

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Abstract : Liver disease predisposes to aminoglycoside nephrotoxicity but specific features of such disease that may predispose to amikacin-induced renal injury have not been identified. The objective of this study was to identify risk factors associated with amikacin-induced renal injury.

A retrospective chart review of 90 patients who had received more than three doses of amikacin between December 2005 and August 2006 was conducted; 35 patients with liver disease and 55 controls were included. Patients with liver disease showed more nephrotoxicity than control based on the creatinine level changes. (0.05 ± 0.09 mg/dL vs 0.51 ± 0.72 mg/dL, p < 0.05). The initial pre-treatment serum albumin level was lower in patients who developed amikacin-induced nephrotoxicity(3.19 ± 0.72 g/dL vs 2.77 ± 0.61 g/dL, p < 0.05). The pre-treatment albumin level correlated with the change in creatinine level during amikacin therapy(p < 0.05). Based on the results, it was concluded that amikacin should be avoided in liver disease patients with low serum albumin level.

[Key words] Amikacin, liver disease, nephrotoxicity, albumin

Amikacin에 의한 신독성에 미치는 간질환의 영향

차현경, 곽혜선

, 박윤희, 유성길, 김재연, 송영천

서울아산병원 약제팀, 이화여자대학교 약학대학

Aminoglycoside계 항생제는 광범위 살균능력이 있으며 특히 그람 음성균에 탁월한 효과를 나타낸 다

. 세균의 ribosome 30S에 비가역적으로 결합하 여 단백합성을 저해하고 비정상적으로 mRNA 판독 을 유도하여 비정상적인 peptide를 생성함으로 정균 작용뿐만이 아니라 세균 사멸작용을 가지게 된다

. 따라서, 호기성 그람 음성 장내세균과 포도상 구균, 결핵균에 활성을 나타내며 임상적으로 치명적인 그 람 음성균 감염 및 피부, 뼈 혹은 연 조직 감염, 요로 감염, 패혈증, 복막염, 골반염, 심내막염, 결핵 등의 치료에 사용된다

.

그러나, 신독성과 이독성 등의 대표적인 부작용이 있어 사용에 제한이 따른다

. Aminoglycoside계 항생제는 신장으로 분포가 잘되며 미 변화체가 신장 을 통해 배설되기 때문에

신피질에 선택적으로 축 적되어 근위세뇨관의 기능을 손상시키고 신장 혈류 저항을 증가시켜 신혈류 감소와 사구체 여과율 감소 에 의한 신독성을 유발한다

. Aminoglycoside계 항생제를 투여 받은 환자들에게 있어서 신독성의 발 현 빈도는 10~20%이며

, 이러한 신독성을 유발하 는 인자는 용량·용법 관련 인자, 병용 약물 관련 인 자 그리고 환자에 의한 인자로 크게 3가지 범주로 나 누어 보고되고 있다. 용량·용법 관련 인자에는 많은 양의 축적 용량, 지속적인 사용, trough 농도가 2mg/L를 초과하는 것과 aminoglycoside계 항생제 의 재 투여가 속하며, 병용 약물 관련 인자로는 cyclosporine, amphotericin B, vancomycin, diuretics 등과 함께 투여 시 신독성 발생률이 증가 하게 된다.

또한, 환자 측 인자로 신장애, 고령, 영양부족, 쇼 크, 패혈증, 간질환, hypoalbuminemia, 황달, 탈 수, K 혹은 Mg 부족 등에 의해 신독성이 유발될 수 있다

. 이 중, 간질환 유무는 Aminogly- coside 계 열 항생제에 의한 신독성 발생의 유발 인자로 보고되 어 있으나 그 발생빈도 및 양상, 예방책 등의 연구들 이 부족한 실정이다.

따라서, 본 연구에서는 신독성 유발 인자인 간질환 이 실제로 신독성에 어떠한 영향을 미치는 지를 확인 하고 간질환에 대한 위험인자로 작용할 수 있는 혈액 검사 수치 중 구체적으로 어떠한 인자가 신독성에 유

의한 결과를 나타냈는지를 분석하고자 하였다. 그리 고 유의한 결과를 나타낸 혈액 검사 수치에 따라 환 자군을 나누어 환자군의 특성을 연구하고자 하였다.

연구방법

1. 연구대상

2005년 12월부터 2007년 8월 동안 서울아산병원 에 입원하여 아래의 조건에 부합하는 90명의 환자를 대상으로 하였다. 이 중 상병명을 토대로 간질환이 있 는 35명을 간질환군으로, 간질환이 없는 55명을 대조 군으로 나누었다. 대상 환자의 조건은 다음과 같다.

① 18세 이상의 성인

② amikacin을 3회 이상 투여 받은 환자

③ amikacin 투여 기간에 혈액 검사를 받은 환자

단, 본 연구에서 제외된 대상 환자의 조건은 다음과 같다.

① 1주일 이내에 amikacin을 재투여 받은 환자

② amikacin 투여 기간 동안 혹은 투여 후 사망 한 환자

③ 신질환 환자 혹은 Serum creatinine 수치가 2.5mg/dl를 초과한 환자

④ 임산부

2. 연구방법 1) 자료수집

기본적으로 자료 수집은 환자의 의무기록지를 통하 여 후향적으로 검토하였으며 자세한 조사내용은 다 음과 같다.

① 대상 환자의 기본 정보: 성별, 나이, 체중, 키, 상병명

② 약물 사용 정보: amikacin 투여 기간, amikacin 투여 기간 동안의 평균 일일 상용량

③ 혈액학적 결과: amikacin 투여 이전의 cre-

atinine, alanine aminotransferase(ALT),

aspartate aminotransferase(AST), alka-

line phosphatase(ALP), albumin, biliru-

bin 수치와 amikacin 투여 후의 혈청 crea-

tinine 수치

2) 조사방법 및 통계처리

총 90명의 환자를 대상으로 하였으며, 간질환이 없 는 환자 55명과 간질환 환자 35명의 분류는 상병명 을 기준으로 하였으며, 간질환 환자군에는 간이식 (9), 간경변(4), 간염(7), 담낭암(2), 황달(1), 담관결 석(3), 간암(4), 담관암(2), 간부전(2), 담즙성경변(1) 과 같은 환자들이 포함되었다. 대조군과 간질환군의 신독성 평가는 혈청 creatinine 수치로 하였으며, amikacin 투여 이전의 creatinine 수치를 base- line creatinine으로 정의하였다. amikacin을 투여 받기 이전의 혈청 creatinine 수치인 baseline creatinine(mg/dl)이 2.0 미만인 경우에는 amikacin 투여 후 혈청 creatinine(mg/dl)이 0.5 이상 증가한 경우에 신독성이 나타났다고 정의하였 으며, 혈청 baseline creatinine(mg/dl)이 2.0 이 상인 경우에는 혈청 creatinine이 baseline crea- tinine 수치 보다 50% 이상 증가한 경우에 신독성이 나타났다고 정의하였다

. 또한 amikacin을 투여한 이후 신독성을 평가할 때 적용된 혈청 creatinine 수치는 amikacin을 투여한 기간 동안 가장 높았던 혈청 creatinine 수치로 하였다. 수집된 자료는 MS

EXCEL 2002를 이용하여 unpaired t-test로 통계 처리하였으며, 연구 결과는 p 0.05일 때 통계적으 로 유의 하다고 판정하였다.

연구결과

1. 대조군과 간질환군의 신독성 비교

총 90명의 환자에서 대조군은 55명, 간질환군은 35명이었으며, 대조군과 간질환군의 특징은 Table 1과 같다. 연령, 성별, 몸무게, 키 및 amikacin을 투 여한 기간은 두 군 간 유의한 차이는 없었으나, 투여 한 평균 일일 상용량은 각각 750.3mg과 622.9mg 으로 간질환군에서 더 적게 사용하였다(p 0.01).

또한 kg 당 평균 일일 상용량도 각각 12.57mg/kg, 10.58mg/kg로 간질환군에서 더 적게 사용하였다 (p 0.05). Amikacin을 투여하기 이전의 base- line creatinine(mg/dl)은 두군 간 큰 차이가 없었 으며(0.88 mg/dL vs. 1.02 mg/dL), 간질환의 marker로 작용할 수 있는 ALT, AST, ALP, albu- min, bilirubin의 수치를 확인한 결과 간질환군에서 ALT, AST, ALP, bilirubin은 대조군에 비해 명백

Control group Liver disease group p-value Age(yr)

Gender(F) Weight(kg) Height(cm) Daily dose(mg) Dose/Weight(mg/kg) Duration(day) Scr(mg/dl) Base ALT(IU/L) Base AST(IU/L) Base ALP(IU/L) Base albumin(g/dl) Base bilirubin(mg/dl)

53.24 ± 14.53 47.27%

59.70 ± 10.57 162.88 ± 9.91 750.27 ± 217.88

12.57 ± 20.6 7.47 ± 5.34 0.88 ± 0.34 22.11 ± 19.11 27.49 ± 20.56 73.78 ± 42.74 3.36 ± 0.70

1.16 ± 1.78

54.89 ± 12.79 34.29%

58.90 ± 11.19 163.03 ± 9.00 622.94 ± 225.38

10.58 ± 20.15 8.69 ± 6.94 1.02 ± 0.47 67.17 ± 109.01

71.34 ± 69.39 175.45 ± 160.05

2.74 ± 0.58 5.89 ± 8.20

NS NS NS NS 0.01 0.05 NS NS 0.01 0.00001 0.00001 0.00001 0.00001 Table 1. Comparisons of baseline characteristics between liver disease group and control group

NS : Not Significant, Scr : Serum creatinine, Base ALT : baseline alanine aminotransferase,

Base AST : baseline aspartate aminotransferase, Base ALP : Baseline alkaline phosphatase

Control group : No liver disease group

하게 높은 수치가 나타났으며, albumin은 대조군에 비해 명백하게 낮은 수치가 나타나 두 군에서 5가 지 혈액검사 수치 모두에서 유의성이 있게 나타났 다(p 0.01).

신독성 평가를 위해, Amikacin 투여 후 가장 높았 던 creatinine의 수치를 비교했을 때, 대조군에서 0.89 mg/dl인 반면 간질환군에서는 1.51mg/dl로 유의한 차이가 나타났다(p 0.05). 가장 높았던 peak creatinine 수치에서 baseline creatinine 수치의 차이를 비교한 결과 역시 0.05l와 0.51mg/

dl로 두 군간에 유의한 차이가 나타났다(p 0.05).

따라서, 간질환군에서 유의하게 신독성이 나타남을 확인하였다(Figure 1).

2. 전체 환자군에서의 신독성 비교

간질환군에서 유의하게 신독성이 나타남에 따라 환 자군을 신독성이 나타난 군과 신독성이 나타나지 않 은 군으로 나누어서 어떠한 인자가 신독성에 유의한 영향을 미치는 지를 분석하였다.

총 90명의 환자에서 신독성이 나타나지 않은 군은 75명, 신독성이 나타난 군은 15명이었으며, 신독성 이 나타나지 않은 군과 신독성이 나타난 군의 특징은 Table 2와 같다. 연령, 성별, 몸무게, 키 및 amikacin을 투여한 기간은 두 군 간 유의한 차이는 없었으나, 투여한 평균 일일 상용량은 각각

722.3mg과 593.1mg (p 0.05)으로 유의한 차이가 나타났다. 그러나 kg 당 평균 일일 상용량을 비교한 결과 두 군 간 유의한 차이는 없었다. Amikacin을 투여하기 이전의 baseline creatinine(mg/dl)은 0.94와 0.90, ALT(IU/L)는 93.2와 41.6, AST(IU/L)는 43.1과 51.7, ALP(IU/L)는 110.5와 127.2, bilirubin(mg/dl)은 2.63과 4.87로 나타나 두 군간의 유의한 차이는 없었다. 반면 amikacin을 투여하기 전의 albumin(g/dl)은 3.19와 2.77로 나 타나 신독성이 나타난 군에서 유의하게 baseline albumin 수치가 낮게 나타났다(p 0.05).

3. Albumin level에 의한 두 군의 신독성 비교 신독성이 나타난 군에서 amikacin 투여 이전의 albumin 수치가 낮았던 자료를 토대로baseline albumin과 amikacin에 의한 신독성의 상관성을 밝히기 위해 환자군을 baseline albumin이 3g/dl 을 초과한 군과 3g/dl 이하인 군으로 나누어 비교연 구 하였다(Table 3).

총 90명의 환자에서 albumin이 3g/dl를 초과한 군은 49명, 3g/dl 이하인 군은 41명으로, 두 군 간 연령, 체중, 키 및 amikacin을 투여한 기간(day)은 유의한 차이는 없었으나, 투여한 평균 일일 상용량은 749.5mg과 642.5mg으로 3g/dl 이하인 군에서 더 적게 사용하였다(p 0.05). 또한 kg 당 평균 일일 상용량도 12.57mg/kg, 10.87mg/kg로 baseline albumin이 3g/dl 이하인 군에서 더 적게 사용한 것 을 확인할 수 있었다(p 0.05).

앞서 신독성을 평가하였던 것과 같은 방법으로 amikacin 투여 후 가장 높았던 creatinine의 수치 를 통하여 두 군의 신독성을 평가한 결과, baseline albumin이 3.0g/dl 초과인 군에서는 1.01mg/dl로 creatinine 수치가 나타난 반면 3.0g/dl 이하인 군 에서는 1.28mg/dl로 유의한 차이가 나타났으며, 가 장 높았던 peak creatinine 수치에서 baseline creatinine 수치의 차이를 비교한 결과 역시 0.13mg/dl와 0.34mg/dl로 나타나 두 군간의 유의 한 차이가 나타났다(p 0.05). 두 결과를 통해 baseline albumin이 낮은 군에서 유의하게 신독성 이 나타남을 확인하였다(Figure 2).

Fig. 1 Comparison of nephrotoxicity between

control group and liver disease group

Control group: No liver disease group

고찰 및 결론

본 연구는 amikacin에 의한 신독성의 유발인자로 알려진 간질환이 실제로 신독성에 영향을 미치는 지 를 확인해 본 점과 간질환에 관련된 많은 인자들 중

에서 특히 어떠한 인자가 신독성에 유의한 영향을 미 치는 지를 평가하였다는 점에서 의의를 둘 수 있다.

Cortes 등

에 의한 연구에 의하면 만성 간질환이 있는 환자 중에서 hypoalbuminemia와 hyper- bilirubinemia의 위험인자가 있는 환자들에게서 Control group

(n=75)

Nephrotoxicity group

(n=15) p-value

Age(yr) Gender(F) Weight(kg) Height(cm) Daily dose(mg) Dose/Weight(mg/kg) Duration(day) Base Scr(mg/dl) Base ALT(IU/L) Base AST(IU/L) Base ALP(IU/L) Base albumin(g/dl) Base bilirubin(mg/dl)

56.68 ± 14.58 42.67%

59.91 ± 10.61 163.18 ± 9.85 722.29 ± 231.43

12.06 ± 21.82 7.61 ± 5.42 0.94 ± 0.42 39.24 ± 77.15 43.12 ± 53.78 110.53 ± 120.24

3.19 ± 0.72 2.63 ± 5.06

58.20 ± 10.16 40.00%

56.77 ± 11.52 161.77 ± 7.90 593.05 ± 182.24

10.45 ± 15.83 9.60 ± 8.39 0.90 ± 0.27 41.60 ± 43.62 51.67 ± 30.17 127.20 ± 91.53

2.77 ± 0.61 4.87 ± 8.36

NS NS NS NS 0.04

NS NS NS NS NS NS 0.05 NS

Albumin > 3 (n = 49)

Albumin ≤3

(n= 41) p value

Age(yr) Gender(F) Weight(kg) Height(cm) Daily dose(mg) Duration(days) Scr (mg/dl)

57.90 ± 12.97 44.90%

59.60 ± 11.19 162.84 ± 9.49 749.46 ± 228.68

7.04 ± 5.00 0.97 ± 0.46

56.39 ± 15.09 39.02%

59.12 ± 10.35 163.12 ± 9.67 642.54 ± 216.33

9.02 ± 6.94 0.91 ± 0.33

NS NS NS NS 0.03 NS NS Table 2. Comparisons of baseline characteristics between nephrotoxicity group and control group

Table 3. Comparison of patient characteristics based on abumin levels

NS : None Significant, Scr : Serum creatinine, Base ALT : baseline alanine aminotransferase, Base AST : baseline aspartate aminotransferase, Base ALP : Baseline alkaline phosphatase, Control group : No nephrotoxicity group

NS : None Significant, Scr : Serum creatinine

amikacin에 의한 신독성이 유의하게 나타난다고 제 시하였다. 또한 폐쇄성 황달이 있는 환자들을 대상으 로 한 Desai 등

에 의한 연구에서는 aminoglyco- side 계열 항생제에 의해 신독성이 나타난 환자들은 유의하게 bilirubin 수치가 높음을 제시하였다. 비록 본 연구에서는 위의 두 연구 결과와 같이 amikacin 에 의해 신독성이 나타난 환자에서 bilirubin 수치가 유의하게 높게 나타나지 않았지만, 간질환이 amikacin에 의한 신독성의 위험인자로 작용한다는 동일한 결과를 얻어낼 수 있었으며, Cortes 등의 연 구 결 과 와 동 일 하 게 hypoalbuminemia가 amikacin에 의한 신독성의 위험인자로 작용한다는 결과를 얻었다.

본 연구의 간질환이 있는 군과 간질환이 없는 군을 비교한 결과, 간질환군에서 amikacin의 용량을 유 의하게 적게 투여 하였으며, 신독성이 나타나지 않은 군과 신독성이 나타난 군을 비교하는 결과에서도 신 독성이 나타난 군에서 상용량을 유의하게 적게 투여 한 것으로 나타났다. 이는 용량을 적게 투여함에 따 라 신독성이 나타남을 의미하는 것이 아니라, 신독성 이 나타남에 따라 amikacin의 용량을 감량이 이루 어졌기 때문에 신독성이 나타난 군에서 용량이 적게 투여된 것으로 사료되었다. 또한 대조군과 간질환군 을 비교하는 자료에서 간질환군에서 유의하게 용량 을 적게 투여한 것은 위의 신독성이 나타난 군에서 언급한 바와 상통하게 간질환군에서 유의하게 신독 성이 나타났기 때문에 용량 감량이 이루어져 두 군

간에 용량의 유의한 차이가 나타난 것으로 보였다.

이와 마찬가지로 albumin 수치에 의해 두 군을 나 누어 신독성을 비교한 자료에서도 albumin이 3g/dl 이하인 군에서 유의하게 신독성이 나타났기 때문에 용량을 적게 투여함에 따라 두 군의 용량이 유의하게 차이가 난 것으로 생각되었다.

본 연구의 한계점으로는 amikacin의 신독성을 가 장 잘 대변해 줄 수 있는 인자인 혈중농도가 모니터 링 되지 않았다는 점과 간질환이 있는 환자에게서 amikacin을 투여한 빈도가 낮아 환자수가 적었다는 점을 생각해 볼 수 있다. 그 외에 신독성을 Serum creatinine 기준으로 평가하였는데, 신독성을 평가 하는 인자로 적용할 수 있는 다른 인자인 estimated Ccr 도 고려해야 했으나 환자에 따라 혈액 검사 수치 가 없는 경우가 많아 고려할 수 없었던 점을 생각해 볼 수 있다. 앞서 병용 약물에 의해서도 신독성이 나 타날 수 있음을 간주했음에도 불구하고 간질환 환자 의 복수에 의해 사용될 수 있는 이뇨제 병용 및 cyclosporine, amphotericin B, vancomycin 등 의 병용약물에 의한 영향을 고려하지 않은 점과 환자 의 의심되는 질환에 따라 amikacin을 예방으로 사 용하거나 원인균에 따라 투여량이 다르게 적용되었 을 수도 있었는데 이를 고려하지 않은 점 또한 한계 점으로 작용할 수 있다.

본 연구를 통해 간질환은 amikacin에 의한 신독성 을 유발하는 인자로 작용할 수 있으며 특히 albu- min이 3g/dl 이하인 환자에게서 신독성이 유의하게 나타남을 확인할 수 있었다. 따라서 albumin이 3g/dl 이하인 간질환 환자에게 amikacin을 투여할 경우에는 신독성이 나타날 수 있으므로 신중하게 투 여되어야 하며, 추후 amikacin의 신독성의 위험인 자로 간질환, 특히 hypoalbuminemia가 어떠한 기 전에 의해 신독성에 영향을 초래하는 지를 밝히는 연 구가 더 진행되어야 할 것으로 보인다.

참고문헌

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albumin levels

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