The Relationship between Insulin like Growth Factor-1 and Coronary Artery Calcium Score in Cardiovascular Asymptomatic Adult Men

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서 론

최근 10년 동안 한국 성인에서 허혈성심 장질환의 사망률은 점차 증가하는 추세이다. 허혈성 심장질환의 주요 원인은 죽상동맥경화 이며 허혈성 심장질환의 증상 발현 전에 죽상동맥경화를 평가하는 것이 중요하다.¹⁾ 1999년에 multi-detector computed tomography (MDCT)가 처음 등장하여 비침습적인 방법으로 관상동맥의 영상을 얻을 수 있게 되었고 대규모 코호트 연구에서 MDCT를 이용한 관상

동맥석회화 점수(coronary artery calcium score, CACS)가 관상동맥질 환의 발생률과 깊은 연관이 있다고 보고되었다.^2-4)

Kim 등⁵⁾은 국내의 성인 건강검진자 중에서 허혈성 심장질환이 없 는 3,961명을 대상으로 CACS의 특성에 관한 연구를 수행하였다. 관 상동맥석회화(CACS>0)에 가장 영향력이 큰 요인은 나이와 성별이 었고 이 변수를 통제한 뒤에는 당뇨, 고혈압, 그리고 대사증후군이 관련이 있는 것으로 보고하였다. 공복혈당과 당화혈색소는 당뇨가 없는 사람에서도 CACS와 양의 상관관계를 가지며 관상동맥석회화

Original Article

심혈관계 무증상 성인 남성에서 인슐린양 성장인자-1과 관상동맥석회화 점수의 연관성

조현철, 상재형, 성혜령, 박경채*, 김문종, 박계선, 김영상, 김형욱, 함지희

차의과학대학교 분당차병원 가정의학과

The Relationship between Insulin like Growth Factor-1 and Coronary Artery Calcium Score in Cardiovascular Asymptomatic Adult Men

Hyun-Chul Cho, Jae-Hyung Sang, Hye-Ryoung Sung, Kyung-Chae Park*, Moon-Jong Kim, Kye-Seon Park, Young-Sang Kim, Hyung-Wook Kim, Ji-Hee Ham

Department of Family Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Seongnam, Korea

Background: The results of studies on the relationship between insulin-like growth factor (IGF)-1 and cardiovascular risk factors are controversial. In this study, the relationship between IGF-1 and the coronary artery calcium score (CACS) in asymptomatic men was investigated.

Methods: The study population consisted of men who visited the comprehensive medical examination center of CHA Bundang Medical Center in South Korea between 2008 and 2011. Men who had cardiovascular disease, kidney disease, hepatobiliary disease, or malignancy were excluded. In this study, 210 men were included. Logistic regression analysis was performed to calculate the odds ratio of IGF-1 for coronary artery calcification.

Results: For IGF-1, no significant difference was found between the control group (CACS= 0) and coronary artery calcification group (CACS> 0).

However, in the logistic regression model adjusted for age, the odds ratio of quartile 4 of IGF-1 was 2.866 (95% confidence interval [CI], 1.130-7.268).

Furthermore, in the logistic regression model adjusted for age, total cholesterol level, high density lipoprotein cholesterol level, systolic blood pressure, smoking, hypertension, diabetes mellitus, and fasting blood glucose level, the odds ratio of quartile 4 was 3.624 (95% CI, 1.322-9.930).

Conclusion: In cardiovascular asymptomatic adult men, the IGF-1 level could be the independent risk factor of coronary artery calcification after adjustment for age.

Keywords: Insulin Like Growth Factor-1; Coronary Artery Calcium Score; Cardiovascular Risk Factor

http://www.kafm.or.kr/kjfp.2015.5.3.322

pISSN 2233-9019 · eISSN 2233-9116 Korean J Fam Pract. 2015;5(3):322-326

KJFP

Korean Journal of Family Practice

Received February 26, 2015 Accepted August 28, 2015 Corresponding author Kyung-Chae Park

Tel: +82-31-780-5360, Fax: +82-31-780-5944 E-mail: kc829@cha.ac.kr

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons At- tribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

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Korean Journal of Family Practice 의 독립적인 위험인자로 보고되고 있다.^6,7) 이 외에도 고감도 C 반응 성 단백질, 아포지방단백 A-1과 B, 페리틴, 빌리루빈과 같은 지표들에 대해 CACS와의 연관성에 관한 연구가 진행되어 왔다.^8-11)

한편 성장호르몬이 과다하게 분비되는 선단거대증 환자에서는 질 병의 유병기간이 길어질수록 심비대로 인한 심부전이 발생하게 되고 동맥 근육층의 비대와 섬유화로 동맥경화가 발생하게 된다. 반대로 성장호르몬 결핍(growth hormone deficiency, GHD) 환자의 경우 인슐 린저항성, 복부비만, 응고항진 그리고 혈중지질의 상승이 유발된다.

GHD 환자들에서는 혈관의 내막-중막의 두께가 증가해 있고 이것은 초기 죽상경화의 특징이다.¹²⁾

이처럼 성장호르몬과 인슐린양 성장인자-1 (insulin like growth factor-1, IGF-1)이 죽상동맥경화의 진행에 관여한다는 보고들이 있기 때 문에 IGF-1이 CACS와 관련이 있을 가능성은 높다. Cannavo 등¹³⁾은 선단거대증 환자에서 IGF-1과 CACS의 연관성에 대해 연구하였다.

그들은 선단거대증 환자들을 IGF-1에 따라 조절군과 비조절군으로 나누고 CACS와의 상관관계를 분석하였으나 결과는 통계적으로 유 의하지 않았다.

저자들이 조사한 바로는 아직까지 심혈관계 증상이 없는 성인을 대상으로 IGF-1과 CACS의 상관관계에 대해 분석한 연구는 없었다.

본 연구에서는 심혈관계 무증상 성인을 대상으로 IGF-1과 CACS의 연관성에 대해 분석하고자 한다.

방 법

1. 연구대상

2008년부터 2011년까지 경기 지역에 위치한 분당차병원의 건강검 진센터를 방문한 성인 남성 중 혈청 IGF-1 농도와 동일한 검사 일에 CACS를 측정한 사람들을 대상으로 하였다. CACS검사는 심혈관질 환의 위험인자 혹은 과거력이 있는 자에게 권유되었으며 또한 본인 이 원하는 경우 시행하였다. 이들 중 (1) 과거력상 관상동맥질환이 있 는 경우, electrocardiogram (EKG)상에서 급성심근경색이 의심되는 경우, (2) 급/만성 신장질환이 있거나 신장기능장애가 있는 경우(glo- merular filtration rate [GFR]이 60 mL/min/1.73 m² 이하), (3) 급/만성 간 담도질환, aspartate aminotransferase (AST) 혹은 alanine aminotransferase (ALT)가 51 IU/L 이상인 경우, (4) 악성종양 등의 동반질환이 있 는 경우, (5) 검사결과 누락을 보이는 경우는 제외하였다.

2. 연구방법

1) 설문조사와 정의

설문자가 흡연, 음주, 운동 등의 건강행태를 조사하여 설문지에 기

입하였다. 한 달에 2회 이상 음주하였다고 응답한 사람을 음주군이 라 정의하였다. 전혀 담배를 피운 적이 없다고 응답한 사람은 비흡연 군으로 정의하였고, 담배를 피우다가 끊은 사람이나 현재 담배를 피 우고 있는 사람을 흡연군으로 정의하였다. 규칙적인 운동은 30분 이 상 약간 숨찬 정도의 신체활동을 1주일에 3회 이상 시행하는 경우로 정의하였다. 당뇨는 설문지에서 당뇨가 있다고 대답한 사람 외에도 공복혈당이 126 mg/dL 이상이거나 hemoglobin A1c가 6.5% 혹은 식 후 2시간 혈당이 200 mg/dL 이상으로 측정된 사람도 포함하였다. 고 혈압은 설문지에서 고혈압이 있다고 대답한 사람 외에 건강검진에서 수축기혈압이 140 mm Hg 혹은 이완기혈압이 90 mm Hg 이상으로 측정된 경우로 정의하였다.

2) 신체계측

신장과 체중은 자동신장/체중측정기로 측정하였다. 허리둘레는 직립자세에서 늑골의 최하단부와 엉덩뼈능선 최상단부의 중간 지점 에서 가볍게 숨을 내쉰 상태에서 측정하였다. 혈압측정은 5분 이상 안정 후 자동혈압계를 이용하여 측정하였다.

3) 혈액학적 검사

8시간 이상 금식 후 공복상태에서 정맥혈을 채혈하여 공복혈당, 총 콜레스테롤, 중성지방, 고밀도지질단백 콜레스테롤 등을 측정하 였다. 저밀도지질단백 콜레스테롤은 Friedewald의 공식을 이용하여 계산하였다. IGF-1은 LIAISON IGF-1 RIA kit (DiaSorin Inc., Stillwater, MN, USA)를 이용하여 radioimmunoassay방법으로 측정하였다.

4) 관상동맥석회화 점수 측정

숨을 한번 참는 동안 64채널 다중검출기 전산화 단층촬영을 사용 하였으며, CACS는 Agatston 등에 제시된 방법에 의거하여 상업화되 어 있는 혈관석회화 계산 소프트웨어(SmartScore; GE Healthcare, San Francisco, CA, USA)를 사용하여 계산되었다.

5) 통계분석

모든 통계 수치들은 평균± 표준편차 또는 95% 신뢰구간으로 표시 하였다. 대조군(CSCS = 0)과 관상동맥석회화군(CACS>0)에 대하여 비교를 할 때 연속변수의 평균치 비교는 독립표본 T검정을 이용하였 고, 명목변수와의 비교는 카이제곱검정을 사용하였다. IGF-1을 사분 위군으로 나누고 관상동맥석회화에 대해 로지스틱회귀분석을 시행 하였다. 통계적 유의수준은 0.05로 정의하였으며 모든 통계적 자료분 석은 PASW SPSS ver. 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였다.

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Hyun-Chul Cho, et al. The Relationship between Insulin like Growth Factor-1 and Coronary Artery Calcium Score in Cardiovascular Asymptomatic Adult Men

KJFP

결 과

1. 연구대상자들의 일반적인 특성

IGF-1과 CACS를 모두 측정한 남성은 총 310명이었다. 과거력상 관 상동맥질환이 있거나 EKG상에서 급성심근경색이 의심되는 경우는 5명이었으며, 급/만성 신장질환이 있거나 신장기능장애가 있는 경우 (estimated GFR이 60 mL/min/1.73 m² 이하)는 34명이었다. AST 및 ALT가 51 IU/L 이상인 경우, 혹은 급/만성 간담도질환이 있는 경우 는 52명이었다. 악성종양이 있는 경우는 총 9명이었다. 그리고 검사결 과 누락을 보이는 경우는 3명이었다. 이러한 사람들을 제외하고 총 210명이 연구대상에 포함되었다.

연구대상을 대조군(CACS = 0)과 관상동맥석회화군(CACS>0)으 로 나누었고 두 군 간의 일반적인 특성을 분석하였다(Table 1). 나이, 공복혈당은 관상동맥석회화군에서 더 높은 것으로 나타났고, 고혈 압, 당뇨 역시 관상동맥석회화군에서 유병률이 더 높은 것으로 나타

났다. 그러나 body mass index, 허리둘레, 혈압, 지질 프로파일, 음주, 흡연, 운동은 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. IGF-1 역 시 두 군 간에 차이가 없는 것으로 나타났다(P= 0.809).

2. 관상동맥석회화에 대한 인슐린양 성장인자-1의 교차비

IGF-1에 따른 관상동맥석회화의 위험도를 분석하기 위해 IGF-1을 사분위군으로 나누고 로지스틱회귀분석을 시행하였다. 모델 1에서 는 다른 변수들을 전혀 보정하지 않았고, 모델 2에서는 나이만을 보 정하였다. 그리고 모델 3에서는 Framingham risk score에 포함된 나 이, 총 콜레스테롤, 고밀도지질단백 콜레스테롤, 수축기혈압, 흡연, 고 혈압, 당뇨를 보정하였다. 그리고 기존 연구에서 CACS와 연관이 있 는 것으로 밝혀진 공복혈당을 추가로 보정하였다(Table 2).

아무것도 보정되지 않은 모델 1에서는 IGF-1의 각 사분위군의 교 차비가 특정한 경향성을 보이지 않았으며 통계학적으로도 유의하지 않은 것으로 나타났다. 나이를 보정한 모델 2에서는 사분위군 2, 3, 4

Table 1. Baseline characteristics of the participants in CACS= 0 and CACS^>0 group

Variable CACS= 0 (N= 114) CACS^>0 (N= 96) P-value*

CACS 0.00± 0.00 141.09± 277.19 <0.001

Age (y) 50.09± 8.61 57.15± 8.47 <0.001

Body mass index (kg/m²) 25.52± 3.19 25.12± 2.67 0.322

Waist (cm) 89.15± 9.39 89.80± 8.11 0.601

Systolic BP (mm Hg) 122.89± 13.23 123.88± 14.55 0.607

Diastolic BP (mm Hg) 76.41± 10.38 75.35± 11.44 0.483

Fasting blood glucose (mg/dL) 99.60± 18.51 108.01± 29.77 0.017

Lipid profile (mg/dL)

Total cholesterol 196.68± 35.56 200.56± 41.73 0.468

Triglycerides 145.01± 76.89 148.29± 87.08 0.772

High density lipoprotein cholesterol 49.09± 10.71 48.94± 11.41 0.924

Low density lipoprotein cholesterol 119.83± 32.99 122.00± 39.62 0.665

Insulin like growth factor-1 (ng/mL) 165.00± 51.88 163.26± 52.10 0.809

Hypertension 37 (32.5) 51 (53.1) 0.002

Diabetes mellitus 17 (14.9) 29 (30.2) 0.008

Drinking 91 (79.8) 72 (75.0) 0.403

Smoking 87 (76.3) 74 (77.1) 0.896

Exercise 43 (37.7) 44 (45.8) 0.234

Values are presented as mean± standard deviation or number (%).

CACS, coronary artery calcium score; BP, blood pressure.

*Calculated by independent t-test and χ²-test.

Table 2. OR of IGF-1 for coronary artery calcification (coronary artery calcium score^>0)

Quartile IGF-1 (ng/mL) OR (95% Confidence interval)*

Model 1 Model 2 Model 3

Q1 (n= 54) 50-126 1 1 1

Q2 (n= 51) 126-164 0.759 (0.352-1.637) 1.585 (0.653-3.845) 1.984 (0.771-5.104)

Q3 (n= 54) 164-192 0.688 (0.321-1.472) 1.888 (0.763-4.671) 2.068 (0.787-5.435)

Q4 (n= 51) 192-374 0.962 (0.447-2.067) 2.866 (1.130-7.268) 3.624 (1.322-9.930)

Model 1: not adjusted model. Model 2: adjusted for age. Model 3: adjusted for age OR, odds ratio; IGF-1, insulin like growth factor-1.

*Calculated by logistic regression.

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의 교차비는 각각 1.585, 1.888, 2.866로 증가하는 양상을 보였다. 그러 나 사분위군 2, 3에서는 결과가 통계학적으로 유의하지는 않았고 사 분위군 4에서는 통계학적으로 유의하였다(95% confidence interval [CI], 1.130-7.268). Framingham risk score에 포함된 변수들과 공복혈당 을 보정한 모델 3에서도 사분위군 2, 3, 4의 교차비는 각각 1.984, 2.068, 3.624로 증가하는 양상을 보였다. 그러나 모델 2에서와 같이 사 분위군 2, 3에서는 결과가 통계학적으로 유의하지는 않았고, 사분위 군 4에서는 결과가 통계학적으로 유의하였다(95% CI, 1.322-9.930).

고 찰

본 연구에서는 심혈관계 무증상 성인에서 나이를 보정할 경우 IGF-1이 클수록 관상동맥석회화의 위험이 높아지는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 Framingham risk score에 포함된 변수들과 CACS와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려진 공복혈당을 보정한 후 에도 여전히 의미 있는 것으로 나타났다.

Choi 등¹⁴⁾은 정상 성인 10,681명을 대상으로 성별과 나이에 따른 IGF-1의 정상치에 관한 연구를 수행하였고, 여기서 IGF-1은 나이에 대하여 가장 큰 상관관계를 가지는 것으로 보고하였다. Kawachi 등¹⁵⁾ 은 건강검진을 받은 무증상의 성인 남성 330명을 대상으로 IGF-1과 경동맥의 내막-중막 두께(intima-media thickness, IMT)의 상관관계 를 연구하였다. 여기서 그들은 나이를 보정한 후 IGF-1과 IGF binding protein (IGFBP)-3가 증가할수록 경동맥의 IMT가 증가한다고 보고 하였다. 본 연구에서도 대조군과 관상동맥석회화군 사이에 IGF-1 평 균의 차이는 통계적으로 유의하지 않았으나 나이를 보정할 경우 IGF-1이 관상동맥석회화의 독립적인 위험인자가 됨을 보여주었다.

IGF-1과 CACS 모두 나이와 큰 상관관계를 가지므로 나이를 보정해 야만 통계학적으로 의미 있는 결과가 얻어지게 된다.

한편 Cannavo 등¹³⁾의 선단거대증 환자들을 대상으로 한 연구에서 는 나이를 보정한 IGF-1에 따라 조절군과 비조절군으로 나누어 분석 을 시도하였으나 CACS와의 통계적으로 의미 있는 상관관계를 보여 주지 못하였다. 이러한 원인은 연구대상의 수가 37명으로 작으며, 선 단거대증이 진단되기 전 병의 유병기간을 고려하지 못했고, 고혈압, 당뇨 등의 CACS와 관련이 높은 인자를 고려하지 못했기 때문이다.

아직까지 IGF-1과 심혈관질환에 관한 연구들에 대해서는 논란이 많다. 대체적으로는 혈관질환의 유병률과 생체 가용한 IGF-1은 본 연 구의 결과와는 반대로 음의 상관관계가 있는 것으로 보고되고 있다.

Juul 등¹⁶⁾은 15년의 추적관찰을 통하여 대규모의 전향적인 연구를 시 행하였는데 낮은 IGF-1과 높은 IGFBP-3의 농도가 허혈성 심혈관질 환의 위험성을 높인다고 보고하였다. Conti 등¹⁷⁾은 23명의 급성심근

경색 환자에서 IGF-1 레벨이 낮을수록 심근괴사의 지표가 증가한다 고 보고하였다. 이처럼 본 연구와 반대의 결과를 보이는 원인에 대하 여 고찰해 보면 이 연구들은 심혈관질환이 진단된 사람들을 연구대 상으로 하고 있다는 점을 지적할 수 있다. IGF-1은 혈관근육세포의 분화와 이동을 촉진하고 세포 부착 분자의 발현을 촉진하여 혈관의 죽상경화를 촉진하는 요소로 작용한다. 그러므로 IGF-1의 농도가 높을수록 혈관근육세포의 비대와 과증식으로 대표되는 초기 죽상 경화반이 생성될 가능성은 높아진다. 그러나 반대로 IGF-1의 농도가 낮아지면 혈관근육세포의 세포 자멸이 일어나게 되고 죽상경화반 이 불안정화 된다.¹⁸⁾ 이미 심혈관질환이 진단된 사람은 낮은 혈중 IGF-1 농도로 인한 죽상경화반 파열의 가능성이 있다. 그러므로 심혈 관질환이 진단된 사람에서는 IGF-1이 낮게 보고될 수 있다. 그러나 무증상 성인에서는 IGF-1이 초기 죽상경화반의 생성을 촉진하므로 본 연구결과와 같이 IGF-1과 CACS는 양의 상관관계를 가지게 될 것 이다.

본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 본 연구는 단면연구로 IGF-1과 CACS의 인과관계를 설명할 수는 없으므로 추후 전향적인 연구가 필요하다. 둘째, 생체 가용한 IGF-1의 농도를 반영하기 위해 IGFBP의 농도를 측정하고 이를 보정하는 연구가 필요하다. 셋째, 흡 연력이 통계적으로 의미 없는 것으로 나타났는데 이는 pack-year를 산출하지 못한 것이 원인일 수 있다. 넷째, 본 논문의 결과를 통계적 으로 보다 잘 뒷받침하기 위해서는 대규모의 인구를 대상으로 하는 연구가 수행되어야 할 것이다.

결론적으로 본 논문에서는 심혈관계 증상이 발생하기 전의 성인 에서는 나이를 보정할 경우 혈청 IGF-1이 높을수록 관상동맥석회화 의 위험도가 높아짐을 보여주었다. 더 나아가 Framingham risk score 에 포함된 변수들과 공복혈당을 보정할 경우 이러한 관계의 통계학 적 유의성이 높아짐을 확인할 수 있었다. 추후 IGF-1이 초기 죽상동 맥경화에 미치는 영향을 평가하기 위해 보다 대규모의 전향적인 연 구가 필요할 것이다.

요 약

연구배경:

인슐린양 성장인자-1과 심혈관질환의 위험요소에 대한 연구들은 현재까지 논란이 많은 상태이다. 본 연구는 무증상 성인 남 성에서 인슐린양 성장인자-1과 관상동맥석회화와의 연관성에 대해 분석하였다.

방법:

2008년부터 2011년까지 경기 지역에 위치한 분당차병원을 방 문한 남성 중 인슐린양 성장인자-1과 관상동맥석회화 점수를 측정 한 사람들을 대상으로 하였다. 관상동맥질환, 신장질환, 간담도질환,

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Hyun-Chul Cho, et al. The Relationship between Insulin like Growth Factor-1 and Coronary Artery Calcium Score in Cardiovascular Asymptomatic Adult Men

KJFP

악성종양 등이 있는 경우를 제외하고 총 210명이 연구대상에 포함되 었다. 관상동맥석회화에 대한 인슐린양 성장인자-1의 교차비를 분석 하기 위해 로지스틱회귀분석을 시행하였다.

결과:

인슐린양 성장인자-1의 경우 대조군과 관상동맥석회화군에 서 유의한 차이가 없었다(P= 0.809). 그러나 나이를 보정한 로지스틱 회귀분석 모델에서 인슐린양 성장인자-1의 네 번째 사분위군에서 관상동맥석회화의 교차비가 2.866이며 통계학적으로 유의하게 나타 났다(95% confidence interval [CI], 1.130-7.268). 나이, 총 콜레스테롤, 고 밀도지단백 콜레스테롤, 수축기혈압, 흡연, 고혈압, 당뇨, 그리고 공복 혈당을 보정한 모델에서도 네 번째 사분위군에서 교차비가 3.624이 었으며 통계학적으로 유의하였다(95% CI, 1.322-9.930).

결론:

심혈관계 무증상 성인에서 나이를 보정하면 인슐린양 성장인 자-1은 관상동맥석회화의 독립적인 위험인자가 된다.

중심단어:

인슐린양 성장인자-1; 관상동맥석회화 점수; 심혈관계 위 험인자

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