1. ‘신경병증성 통증’의 정의

서 론

1. ‘신경병증성 통증’의 정의

통증이란 인체 내 조직 손상의 결과이며 손상부위와 그 주위는 통증의 진원지가 된다. 이런 생리적인 반응으로서 의 통증은 일반적으로 치유되면서 자연히 소실된다. 그러 나 간혹 손상 부위가 치유된 후에도 수 개월 또는 수 년 이 상 지속적인 통증을 유발하기도 하며 이런 것을 병적 통증 이라고 한다.

일반적으로 신경계의 질환이나 손상에 의해 야기되는 통 증을 신경병증성 통증(neuropathic pain, neuralgic pain,

neurogenic pain) 이라고 하며 이 중 말초신경계에 원발병소 가 있거나 신경기능의 장애가 원인이 되어 나타나는 통증 을 말초성 신경병증성 통증, 중추신경계에 원발병소가 있 거나 신경기능의 장애가 원인이 되어 나타나는 통증을 중 추성 신경병증성 통증이라고 한다.

말초성 신경병증(peripheral neuropathy)은 다시 세분하여 1) 하나의 신경에만 병변이 있는 경우 단일 신경병증 (mononeuropathy), 2) 두 가지 이상의 신경에 비대칭적으로 걸쳐 있는 경우 다중성 단일신경병증(mononeuropathy mul- tiplex), 3) 광범위하고 양측에 나타나면 다발 신경병증 (polyneuropathy)이라고 한다.

임상적으로는 자발통(spontaneous pain), 이질통(allodynia), 통각과민(hyperalgesia), 불유쾌한 이상감각(dysesthesia), 이 상감각(paresthesia) 등의 특징적인 양성 증상(positive symp- toms)을 나타낸다. 자발통은 외부적인 자극이 없이 나타나 는 통증으로서 화끈거리는, 전기 오는 듯한, 쑤시는, 또는 칼에 베인 듯한 통증이 나타난다. 이질통(allodynia)은 정상 상태에서는 통증을 일으키지 않는 자극에 대하여 통증을 느끼는 것으로 옷에 스칠 때, 바람에 스칠 때, 만질 때 통증 으로 느끼는 것이다. 통각과민(hyperalgesia)은 정상상태에 서도 통증을 일으키는 자극이긴 하지만 자극에 대해서 통 증이 증강된 상태를 말한다. 이상감각(paresthesia)은 자발적 또는 자극에 의해 나타나는 비정상적인 감각이며 반드시 통증이 동반되는 것은 아니고, 불쾌감이 동반되는 경우 ‘불 유쾌한 이상감각(dysesthesia)’라고 한다.

신경병증성 통증의 특징으로는 기능장애는 정상보다 반 응이 감소된 증상(negative symptom)으로서 운동부전, 마비, 감각 저하, 통각 저하 등을 나타내고 증가된 증상(positive symptom)으로서 지각과민이나 통각과민, 이질통, 근육경련 이나 연축 등을 나타내게 되며, 환자마다 다양한 정도의 신 경손상에 의해 다양한 증상을 호소한다.

신경병증성 통증의 발생 장소는 중추에서 말초에 이르기 까지 다양한 해부학적 병소에서 발생될 수 있다. 중추성 통 증의 원인으로는 대뇌피질이나 시상, 뇌간 등의 병소(예: 출 혈, 뇌경색, 종양, 다발성 경화증, 뇌척수 손상, 허혈, 척수염 등)가 있을 수 있다. 말초신경병증은 외상이나 허혈성으로 오는 단일 신경병증과 독성, 유전성, 대사성으로 오는 다발 성 신경병증이 있다. 암에 의해 발생하는 신경병증으로는

Pharm acological M anagem ent of N eu- ralgic P ain

Te Gyu Lee, M.D.

Department of Neurology, Kyung Hee University Hospital, Seoul, Korea

Neuralgic pain is a very disabling condition which can hinder both physical and psychological aspects of recovery from various illnesses. The variable causes and more diverse manifestations of neuralgic pain renders it to be intractable.

Thus, an accurate understanding of the neuralgic condition and broad knowledge of management methods is crucial to manage such pain in the clinical setting. The definition, types, and causes of neuralgic pain is reviewed and an overview of pharmacologic agents used in the management of neuralgic pain is presented. The pharmacolgic effects, indications and side effects of selected agents are also discussed. (J Korean Assoc Pain Med 2002;1:97-101)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Chronic pain, Opioid

Neuralgic Pain Management를 위한 약물 치료

경희대학교 의과대학 신경과 이 태 규

접수일: 2002년 8월 29일, 게재승인일: 2002년 9월 10일 책임저자: 이태규, 서울시 동대문구 회기동 1번지

ꂕ 130-702, 경희의료원 신경과

Tel: 02-958-9763, Fax: 02-958-8490

E-mail: kneuro@hanmail.net

종양이 신경에 직접 침윤하는 경우와 수술, 방사선 치료, 화 학요법 등에 의해 생기는 손상 등이 있다.

국제통증학회(International Association for the Study of Pain; IASP)의 통증분류에 의한 정의에 따르면

1) 신경병증성 통증(neuropathic pain, neuralgic pain):

신경계에 원발 병소가 있거나 신경기능의 장애가 원인이 되어 나타나는 통증을 말한다. 이는 크게 말초신경 손상과 중추신경 손상에 의해 올 수 있다.

(1) 말초성 신경병증성 통증; 말초신경계에 원발 병소 가 있거나 신경기능의 장애가 원인이 되어 나타나는 통 증이다.

(2) 중추성 통증; 중추신경계에 원발병소가 있거나 신경 기능의 장애가 원인이 되어 나타나는 통증이다.

2) 신경원성 통증(neurogenic pain): 말초신경계나 중추신 경계에 원방성 병소가 있거나 신경기능의 장애가 있거나 일시적인 이상이 원인이 되어 나타나는 통증이다.

2. 신경병증성 통증의 치료약

신경병증성 통증의 치료에 있어서는 치료목표의 설정이 중요하다. 즉, 치료의 시작에 있어 1) 통증의 원인질환을 치 료하거나 통증을 유발하는 요인을 제거할 것인지, 2) 현실 적으로 통증을 완전히 제거하는 것이 가능한지, 만일 그렇 지 않다면 일시적으로 혹은 부분적으로 완화하는 것이 가 능한 것인지, 3) 통증에 대한 환자의 대처나 의식을 변화 시킬 수가 있는지 하는 등의 고려가 중요하다.

치료를 시작하기로 방침이 정해지면 적절한 접근이 필요 하다. 먼저 전통적으로는 환자의 증상이나 징후보다는 질 환에 따른 약물치료가 시행되고 있다. 즉, 당뇨병성 신경통 이나 대상포진에 의한 신경통, 삼차신경통 등에는 흔히 항 경련제나 삼환계 항우울제(TCA), 캡사이신(capsaicin)이나 항우울제 등이 많이 사용되고 반면에 phantom limb이나 CRPS (complex regional pain syndrome, causalgia) 등에서는 적극적으로 국소마취제를 이용한 신경차단술 등의 적극적 인 방법이, 종양에 의한 동통에는 opium 제제나 경막외 마 취술 등을 많이 사용하고 있다. 많은 임상연구가 이러한 치 료가 유용함을 보고하였지만 실제로는 잘 디자인된 ran- domized controlled study는 거의 없는 실정이다. 그렇다고 하 여 환자의 증상과 무관하게 질병을 대상으로 치료를 한다 는 것이 가장 효과적이 되지는 못할 것이다. 따라서 발병 기전에 따른 치료가 더 효과적이다. 예를 들어 allodynia를 호소하는 환자는 당뇨병성 신경통이나, 대상포진 후 신경 통, 혹은 기타의 신경병 등 다양한 원인질환에 무관하여 동 일한 치료에 비슷한 정도로 반응할 것이기 때문이다.

결국 증상/징후에 기초한 치료가 적절한 치료 방법이라 생각하는데, 이러한 치료방법이 유리할 것이라는 것은 실

험적으로도 잘 증명되었다. 즉, 좌골신경을 결찰한 쥐에서 cold allodynia를 나타내게 되고 이것은 lamotrigine, gaba- pentin, felbamate 등의 항경련제에 잘 반응하지만 carba- mazepine이나 phenytoin에는 반응하지 않는다는 사실, 또 L5, L6를 결찰한 쥐의 mechanical allodynia가 gabapentin에는 쉽게 치료되나 다른 항경련제에는 반응하지 않는다는 사실 등은 고전적인 항경련제는 동일한 질환에 효과적일 것이라 는 상식과는 다른 결과인 것이다. 또한 이런 연구에서 mechanical/cold allodynia가 중추신경계 감작(central sen- sitization)에 의하여 유발된다는 사실을 생각하면 gabapentin 등 새로운 항경련제의 일부가 비교적 광범위한 치료효과를 보일 것이라는 사실을 예측할 수 있을 것이다. 최근에도 많 이 상용되는 약제로는 우선 NSAID가 있고 이는 cyclo- oxygenase를 억제하여 prostaglandin의 합성을 억제하기 위 하여 사용되는데, 사실 부작용이나 효과면에서 유용한 COX-2 억제제인 celecoxib, meloxicam이나 diclofenac 등을 제외하고는 대부분 장기간의 치료에서 부작용이 문제가 된 다. 모르핀과 같은 opioids는 여러 가지 면에서 강력한 효과 를 보이고 중추신경계의 descending inhibition뿐 아니라 norad- renaline과 acetylcholine을 증강시키고 enkephalin 수용체에 도 작용하는 등의 여러 기전을 보이지만 physical & psy- chological dependence 등의 심각한 문제로 인해 장기간의 치 료가 곤란하다. Tramadol은 중추신경계의 opioid 수용체에 작용하지만 호흡마비, 변비 등의 opioid 부작용이 거의 없고 의존성이나 약물 남용의 가능성이 적은 장점을 갖고 있다.

그 외에 진통제로 개발되지는 않았지만 임상적으로 효능이

입증된 많은 약제가 있다. 대표적인 예로 TCA제제인 ami-

triptyline, imipramine, nortriptyline 등은 noradrenaline과 sero-

tonin (5-hydroxytriptamine)의 신경말단에서의 재흡수를 억

제하여 효과가 나타나는데, 대개 소량으로도 신경병증성

통증의 완화에 도움을 준다. clonidine은 sympathetically

maintained pain뿐 아니라 경막외 마취 등의 adjuvant로 유용

하게 사용되기도 한다. 또한 이 약제는 opioid dependency

환자의 치료에도 널리 쓰인다. Ketamine과 같은 NMDA

antagonist도 대상포진 후의 신경통(postherpetic neuralgia) 등

만성통증을 보이는 여러 질환에 유용하다. 항경련제는

Na

-channel blocker인 carbamazepine과 phenytoin이 오랜 기

간 사용되었지만, 최근에는 GABA 유사체인 gabapentin이

많이 사용되며 gabapentin의 경우 GABA agonist일뿐 아니라

glutamate의 농도를 낮추기도 한다. 그 외에 lamotrigine,

valproic acid (sodium valproate) 등도 일부에서 유용하게 사

용되기도 한다. Lamotrigine은 새로운 항경련제로 post--

stroke central pain, trigeminal neuralgia, HIV neuropathy 등에

사용된다. Mexiletine도 대개의 연구 결과들이 부정적이긴

하나, intravenous lidocaine에 반응이 좋을 경우 사용해 볼

Table 1. Treatment Methods of Neuropathic Pain Based on the Symptoms and Signs

ꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧ

Sign/Symptom Probable mechanism Suggested treatment

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Stimulus-evoked

Static mechanical Peripheral sensitization Topical anesthesia

and thermal hyperalgesia Lidocaine local infusion/block

Topical capsaicin

Neuroma ‘sign' Ectopic discharge AED (carbamazepine-CBZ, phenytoin-PHT),

Antiarrhythmic/anesthetics (mexilletine), Tricyclic antidepressants-TCAs

Punctuate hyperalgesia Experimental; wind-up Topical anesthetics, capsaicin

Clinical; Central AED (CBZ, PHT)

sensitization of Aδ fiber Antiarrhythmic/anesthetics (mexilletine) TCAs

Allodynia Central sensitization or Gabapentin, Baclofen, Opioids, Clonidine, TCAs reorganization of Aβ fiber Local anesthetics

Loss of inhibitory control Sympathetic ganglion block NMDA antagonist

Stimulus-independent symptoms

Paresthesia Ectopic discharge of Aβ fiber AED (CBZ, PHT)

Antiarrhythmic/anesthetics (mexilletine) TCAs

Dysesthesia Ectopic discharge of Aβ fiber AED (CBZ, PHT)

Antiarrhythmic/anesthetics (mexilletine) TCAs

Continuous burning pain Peripheral sensitization Lidocaine local infusion

Gabapentin, Baclofen, Clonidine, TCAs Topical anesthetics (EMLA), capsaicin Phenytoin

Paroxysmal shooting Loss of inhibition AED (CBZ, PHT)

or lancinating pain Ectopic discharge of C fiber Antiarrhythmic/anesthetics (mexilletine) TCAs

Gabapentin(?) Mixed signs/symptoms

Causalgia/CRPS Sympathetically Sympathetic ganglion blockade

maintained pain;α IV regional ganglion block with guanethidine receptor formation,

sympathetic sprouting Central sensitization

Cancer pain Nociceptive and Opioids

neuropathic mechanisms Gabapentin TCAs AEDs

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

수 있다. 결론적으로 환자의 증상/징후에 기초한 신경인성 통증 치료법을 나열하면 Table 1과 같다.

신경병증성 통증에 흔히 쓰이는 대표적인 약물을 정리하면 아래와 같다.

1) Carbamazepine: 이는 항경련제 중 처음으로 신경병증 성 통증에 사용된 약인데 진통 효과는 말초성 및 중추성 모두에 기인한다. 이 약제는 정상적인 말초 신경의 전달속 도에는 영향을 미치지 않지만 A delta 및 C fiber의 자발적 활동을 억제하는 효과가 있다. 지금까지 이 약에 대한 11개 의 randomized clinical trials이 있는데 이 중 네 가지

는 삼차신경통에 초점을 맞추었다. 이 연구들 중 이 약제에 대 한 반응률은 치료시작 5∼14일 후 70∼89%이다. 그러나 이 들 연구 중 일부는 carry-over 효과를 방지하기 위한 wash out period가 없었고, phenytoin 투여나 nerve block 같은 병용 치료를 지속하기도 했으며, 통계분석이 부족하였거나 사용 하지를 않아 한계가 있다. 나아가 빈번한 부작용으로 인해 연구 대상자들을 unblind하는 결과를 초래했을 것이다.

Painful diabetic neuropathy 치료에 대한 carbamazepine 연 구는 단 하나에 그치는데 이 연구에서 대상자 30명 중 28명 에서 투여 2주 후 통증이 경감되는 좋은 효과를 보였다.

Carbamazepine을 다른 약물과 비교한 연구에서 보면 한 연 구에서 삼차신경통 환자(n=12)에게 tizanidine (alpha 2-ad- renergic agonist)보다 더 효과적이었다.

다른 연구에서는 12명의 삼차신경통 환자를 대상으로 4주간 cross over study 한 결과 마취제인 tocainide와 거의 비슷한 효과를 보였다.

또 다른 연구에서 Carbamazepine은 pimozide보다 덜 효과적 이었으나 pimozide가 훨씬 부작용이 많았고(83%), 이 부작 용 중에 치명적인 심부정맥도 포함된다.

중추성 뇌졸중 후 통증에 대한 carbamazepine: amitri- ptyline비교 연구에서는 후자가 carbamazepine보다 통계적으 로 유의하게 더 효과가 있었다.

2) Gabapentin: Gabapentin을 이용한 많은 임상연구는 신 경병증성 통증 연구의 새로운 기준을 마련하였다. 많은 연 구대상환자에게서 잘 디자인된 체계적인 연구들은 긍정적 인 결과를 보였다. 이 연구들 중에는 Parallel design도 있는 데 이는 carry over 효과를 배제할 수 있는 장점이 있다.

GABA analogue로 개발되었지만 gabapentin은 직접적인 GABAergic action은 없고 GABA uptake나 대사에도 영향이 없다. 다만 alpha2 type의 Ca

channels에 gabapentin이 작용 한다는 예비연구가 있다.

두 가지 대규모 연구가 이 약은 신경병증성 통증에 대한 효과를 확립하게 되었다. 하나는 postherpetic neuralgia에 대 한 연구이고

다른 하나는 painful diabetic neuropathy에 대 한 연구이다.

두 연구 모두 위약대조를 이용한 intention-- to-treat method를 사용하였다. 이 중 당뇨병성 말초신경병증

환자(n=165) 연구에서 Gabapentin을 1800 mg 이상 투여하였 을 때 통증감소 효과가 나타났다. 또한 229명의 환자를 대 상으로 한 PHN 연구에서도 비슷한 결과가 나왔다. 이들 연 구에서는 통증 완화뿐 아니라 신경병증성 통증의 이차적인 증상들, 즉 수면과 정동(mood)을 호전시켰고 나아가 삶의 질도 호전되었다.

Morello 등은 당뇨병성 말초신경병 환자를 대상으로 amitriptyline과 비교연구를 시행한 바 이 이중맹검 위약대조 cross over 연구에서는 두 약이 비슷한 효과와 부작용 발현 율을 보였다. 이 연구에 사용된 gabapentin의 양은 900∼

1800 mg, amitriptyline은 25∼75 mg/day였다. 다만 체중증가 가 amitriptyline 치료군에서는 6명이 발생한 반면 gabapentin 치료군에서는 발생하지 않았다. Gabapentin의 부작용(예: 어 지럼증, 졸림)에 의한 연구도중 탈락률은 당뇨성 말초신 경병 환자 연구에서는 위약군과 거의 비슷했으나 대상포 진후 통증 연구에서는 gabapentin 군(13.3%)에서 위약대조 군(9.5%)보다 약간 높았다.

3) 항우울제: 특징적인 삼환계 구조를 가진 약들(Tricyclic antidepressants, TCAs)이 오래 전부터 우울증에 사용되어 왔 다. 이 중에서 imipramine이 통증 치료에 가장 먼저 도입되 었는데 이 약의 항우울 효과가 알려진 수 년 후에 이 약의 신경병증성 통증에 대한 효과가 연구되었다.

이 예비연구 에서 imipramine은 20명의 환자 중 14명에게서 하루 75 mg 을 투여하였을 때 효과를 보였다. 이러한 70% 반응률은 최 근의 잘 디자인된 연구 결과들과 유사하다. 이제 삼환계 항 우울제들이 신경병증성 통증에 효과가 있다는 것은 명백하 나, 어떻게 해서 효과가 나타나는 지는 아직도 불분명하다.

다만 몇 가지 가설로서 1) norepinephrine과 serotonin의 pre-- synaptic reuptake를 차단해서 효과를 나타낸다는 설 및 2) NMDA-receptor antagonists로 작용하여ion channel을 block함 으로 인해 진통 효과가 나타난다는 설들이 있다.

최근 새로운 항우울제들이 개발되어 신경병증성 통증에

도 사용되고 있으나 아직도 삼환계 항우울제가 선택 약으

로 사용된다. 지금까지 이루어진 삼환계 항우울제의 위약

대조 연구는 17개에 이르며 모두 439명의 다양한 신경병증

성 통증 환자들을 대상으로 하였다. 이들 모두를 통틀어 논

의하자면 약 60∼70%의 환자들에게서 효과를 보였다. 단

삼환계 항우울제는 순환기계 부작용 및 경련성 질환에 사

용 금기인데 전자는 cardiac conduction disturbance & con-

gestive heart failure (절대적 금기), orthostatic hypotension (상

대적 금기)를 일컫는다. 이들 금기를 가진 환자들에게는 대

신 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor), SNRI (se-

rotonin-norepinephrine reuptake inhibitor) 등 다른 항우울제를

사용하거나 아니면 처음부터 gabapentin을 사용하기도 한

다. 신경병증성 통증에 대한 SSRI의 대표적 약으로는

Paroxetine이, SNRI의 대표적 약으로는 venlafaxine이 있다.

삼환계 항우울제 중 amitriptyline (또는 imipramine)이 대체 로 먼저 사용되고, 만일 이 약이 효과가 없고 부작용이 나타 나면 다른 계통의 약으로 바꾸기 이전에 desipramine, nor- triptyline 등 비교적 흔히 나타나는 부작용의 profile이 다른 TCA 약을 시도해 보는 것도 좋은 방법이다. 단일 약제에 듣지 않는 난치성 환자에게는 서로 다른 기전의 약들을 섞 어 쓰기도 한다.

참 고 문 헌

1. Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of car- bamazepine in trigeminal neuralgia. JNNP 1966;29:265-7.

2. Killan JM, Fromm GH. Carbamazepine in the treatment of neuralgia. Arch Neurol 1968;19:129-36.

3. Nicol C. A 4-year double blind randomized study of Tegretol in facial pain. Headache 1969;9:54-7.

4. Rockliff BW, Davis EH. Controlled sequential trials of car- bamazeoine in trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1966;15:

129-36.

5. Vilming ST, Lyberg T, Lataste X. Tizanidine in the man- agement of trigeminal neuralgia Cephalalgia 1986;6:181-2.

6. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain 1987;28:45-50.

7. Lechin F, van der Dijs, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1989;46:960-3.

8. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain- a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989;36:27-36.

9. Tayler CP, Gee NS, Su TZ, et al. A summary of mechanistic hypothesis of gabapentin pharmacology. Epilepsy Res 1988;

29:233-49.

10. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Mgnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1837-42.

11. Bakonja M, Baydoun A, Edwards KR. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998;

280:1831-6.

12. Paoli F, Darcourt G, Corsa P. Note preliminaire sur l'action de l'imipramine dans les etats doulourreux. Rev Neurol 1960;

2:503-4.