Lecture 6.

Lecture 6. Capsules, Pills and Suppositories

- 경질 및 연질 캡슐제

- 환제

- 좌제

캡슐제

 종류 :

- 경질캡슐제 : 분말 또는 과립을 충전

- 연질캡슐제 : 현탁상, 페이스트상, 유상물질을 봉입

 장점 :

- 불쾌한 맛이나 냄새를 은폐, 쉽게 연하시킬 수 있다.

- 약물방출이 대체로 신속하고, 서방성 제제의 설계도 가능.

- 다량의 첨가제를 필요로 하지 않음

- 제조공정이 간단하고 자동충전기의 개발로 대량생산이 가능 - 액상 의약품도 충전할 수 있다 (연질캡슐제)

 단점 :

- 가수분해를 받기 쉬운 의약품은 적용할 수 없음 (gelatin이 15-20%의 수분을 함유하기 때문) - 습도의 영향을 받기 쉽다. (RH 30-50% 유지가 필요)

 고습도하에서는 젤라틴 기제가 수분을 흡수해서 연화

 저습도하에서는 젤라틴 기제가 수분을 방출해서 수축

경질 캡슐제 (Hard capsules) –(1/4)

Actual size of hard gelatin capsules. From left to right, sizes 000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, and 5.

경질 캡슐제 _{– (2/4)}

 특징

 공 캡슐의 제조

 차가운 stainless제 형(mold)을 따뜻한 젤라틴 액에 침적시켜 꺼내면, 형의 표면에 젤라틴의 얇은 막으로 되어 부착한다.

형을 상하로 회전하면서 냉각하면 젤라틴은 균일한 두께의 막으로 되어 고화, 일정한 길이로 자른다.

 캡슐의 두께는 젤라틴 액의 점도 및 형의 침적속도에 의해 조절 된다.

- 몸체(body)와 캡(cap)으로 구성된 원통상의 작은 캡슐에 분말상 또는 과립상의 의약품을 충전

- 주원료는 젤라틴과 백당 (시럽)

- 탄성화의 목적 (가소제 )으로 글리세린, 아라비아고무, 한천 등이 쓰임

- 이외에 착색제, 차광제 (산화티탄), 보존제 등이 첨가 - Snapped Capsule : 캡의 이탈을 방지한 캡슐

경질 캡슐제 _{– (3/4)}

 분말 약품의 충전 (Capsule filling)

 실험실적 방법

- 압입법 (punching method) : 분말약품을 body로 눌러서 충전하는 방법 (부착응집성을 이용) - 분할법 (dividing method) : 유동성이 좋은 분말약품을 body에 흘려 넣는 방법

 자동 충전 방식(대량 생산)

a. auger로 밀어 넣는 방식 : 비교적 유동성이 좋은 분립체 b. plunger로 찔러 넣는 방식 : 비교적 유동성이 좋은 분립체 c. disc식으로 흘려 넣는 방식 : 자유유동성인 분립체

d. slug로 다져서 충전하는 방식 : 응집성이 좋은 분립체

경질 캡슐제 _{– (4/4)}

Automated capsule filling 자동화 캡슐 충전 모델

연질 캡슐제 (Soft capsules) – (1/2)

• 특징 :

- 젤라틴에 글리세린, D-소르비톨 등의 다가 알코올을 가소제로 가하여 탄력성 가짐 - 경질캡슐제보다 조금 두꺼운 외곽으로 약품을 구상 또는 난형으로 피포, 성형 - 유성 약물 이외에도 유성 용액, 현탁액, 유동성 페이스트 등을 봉입 가능

- 성형과 의약품 봉입이 동시에 이루어진다.

• 상품들 :

Rotary die process

연질 캡슐제 _{– (2/2)}

 제조법

 평 판 법

- 젤라틴에 글리세린 또는 소르비톨을 가하여 가소성을 높인 젤라틴 쉬트를 제조하고 상하의 주형판 (mold plate)과 2장의 쉬트 사이에 의약품을 넣고 압축 성형하는 방법

 로타리법

- 2장의 젤라틴 쉬트를 회전하는 2개의 die roller 사이에

도입하고 이와 동시에 액상 의약품 일정량(정량 펌프 이용)을 공급하여 압축 성형하는 방법.

- 대량 생산 가능, 함량의 편차 적으며 비교적 정확

 적 하 법

- 약액이 낙하할 때 그 표면장력에 의해 구형으로 되는 성질을 이용해 만드는 방법

- 표면에 이음새가 없는 구형의 연질캡슐(seamless capsule) 제조 가능

환제 _(Pills)

 특징

 환제는 구형이고 부피가 작아 복용이 용이.

 매우 작은 환제(parvules), 매우 큰 환제(거환, boluses)

 냄새나 맛이 매우 나쁜 의약품에도 적용 가능 (산제나 수제에 비해)

 필요에 따라 코팅하거나 환의를 입힘,

 현재 거의 상품화되지 않음 (일부 생약제제에 국한).

 결점

 제조시 가해지는 수분이 배합금기 또는 성분변화의 원인이 될 수 있다.

 소화관을 통과하는 사이에 서서히 붕해하므로 속효를 기대하는 경우 부적당

 저장 중 경화되어 붕해가 나빠질 수 있음.

우황 청심원 정로환 구심

환제 - ^첨가제

 부형제

- 포도당, 유당, 전분류, 생약 가루 및 생약엑스류, 유성물질 (경화식물유),무기물질 (카올린) - 생약가루 (감초, 겐티아나)는 팽윤성이 있어 붕해가 잘됨.

- 생약에 함유된 친수콜로이드성 물질 (점액질, 고무질 등)은 물이나 글리세린과 친수성겔을 형성.

 결합제

- 결합제의 양과 성질은 환제의 용해성, 안정성을 결정 - 아라비아고무 가루, 트라가칸타 가루

- 시럽 : 글리세린액, 고무-포도당액, 아라비아고무장, 트라가칸타장, 젤라틴액, CMC액

 붕해제

- 환제의 붕해성을 촉진시키기 위해 쓰이는 첨가제.

- 라미나리아, 한천, 약용효모

- 약용효모는 일반 환제에 대해서 좋은 부형제, 결합제의 역할

 환의제

- 조제된 환제의 상호점착, 곰팡이의 발생, 수분의 증산 방지, 교미-교취의 목적 - 석송자, 탈크, 전분, 카올린, 감초가루, 계피가루, 이리스근 가루

- 백색의 환제에는 백색환의 , 착색의 환제에는 착색환의

환제 _- 제조

 환제의 제조

A. 수공법

B. 자동제환

-

제환기에 의한 제조 공정도

좌제 (Suppository) - 개요

 특징

 좌제는 체강에 삽입하는 성형제제

 체액 또는 체온에 의해 연화,용융, 액화

 국소 또는 전신작용을 나타낸다

 좌제의 형태와 크기는 체강에 용이하게 삽입할 수 있어야 하고, 삽입 후 충분한 시간 동안 체강내에 머물러야 한다.

 좌제의 종류

 항문좌제 (직장좌제, rectal suppositories)

 질좌제 (vaginal suppositories, pessary)

 요도좌제 (urethral suppositories, bougies)

좌제 – 기제 (base)



좌제기제의 조건

 기제 자체의 국소 자극성이 없어야 하며 흡수되어서는 안된다.

 물리 화학적으로 안정하며 약물과 반응하여서는 안된다.

 실온에서 충분한 경도를 가지는 반고형 물질이어야 한다.



좌제기제의 분류

A. 유성기제

 카카오지 - 가장 이상적인 좌제기제 (체온부근에서 용해, 실온에서 고체)

- α(23ºC) β (34.5ºC) γ (18.9ºC) β’ (28ºC)의 4종류 결정형이 존재 (polymorphism) - 가능한 저온 (수욕상)에서 서서히 용해하고 급냉하지 않아야 함.

- 카카오지 대신에 라우린지가 사용됨.

 Hard fat, Wax, Hydrogenated vegetable oil

B. 유제성 기제

 포화지방산의 mono-, di-, triglyceride로 구성된 물질로, Witepsol, Suppocire

 계면활성제 – polyoxyl 40 stearate

C. 수용성 기제

 PEG - 분자량 1000, 1500, 4000, 6000 등을 적당한 비율로 혼합하여 기제로 사용 - 융점은 약 45- 55ºC이며, 이들 기제는 체액에 의해 용해되어 약물을 방출 - 단점 : 체액을 흡수하여 점막을 자극, 페놀류와 난용성 복합체 형성 (배합금기)

 Glycerogelatin - 글리세린, 젤라틴, 물의 혼합물을 가열한 후 냉각하면 투명한 겔이 형성 - 자극성이 있어 그다지 사용되지 않고 있다.

 Glycerin비누 - 글리세린과 스테아린산 나트륨으로 만들어져 직장점막을 자극하여 배변을 유도 (관장용 좌제)

요도/질 좌제

 요도좌제

- 국소작용 기제, 주로 PEG 기제 사용

- 항균제나 요도검사를 위한 국소마취제가 보편적

- MUSE (alprostadil) : 발기부전 치료용 마이크로좌제 (남성용)

 질 좌제

- 감염증 치료 (항진균제, 항균제)

- 피임목적 (살정자제)

- 주로 PEG기제나 glycerogelatin 기제 사용

질 좌제

질 정

질적용 크림 (삽입용 장치) 질 좌제 및 질정의 예

직장 좌제

 국소 및 전신 작용 기대

- 국소 작용 : 변비용 (글리세린 좌제 – 탈수 작용으로 점막 자극) 치질용 (국소마취제, 혈관 수축제, 진통제, 피부연화제 등) - 전신 작용 : 진정제, 진통제, 해열제, 오심 및 구토 완화제 등.

 경구투여 대비 직장 좌제의 장점 (전신작용의 경우)

- 위 또는 소장의 pH에서 또는 효소 활성에 의해 분해 또는 불활성화 되는 약물을 우회시킴.

- 위를 자극하는 약물도 투여 가능.

- 간문맥계에 의해 분해되는 약물은 간 초회통과를 회피할 수 있다.

- 약물 복용이 불가능하거나 어려운 환자에게 약물을 투여하기 편리하다.

- 구토하는 환자들의 처치에 유효하다.

 직장 점막의 특성

- 위,소장과 유사한 수동수송을 나타낸다. 즉, 흡수에서는 약물의 지용성 성질이 필요

- 직장 상부의 혈관계는 간문맥계를 통하여 간장에 도달하지만, 직장하부는 대정맥으로 통함 - 촉진수송, 능동수송 등의 특수수송은 결장, 직장에서는 나타나지 않는다.

- 위 또는 소장에 비하여 직장내 분비액의 양은 매우 적다 - 체액은 중성이며 완충능이 없다

- 경구투여시에 나타나는 위장 내용물의 현저한 이동 현상은 나타나지 않는다 - 직장 점막은 첨가물의 영향을 받기 쉽다

- 흡수는 배변의 영향을 받는다

직장 좌제

Examples of Rectal Suppositories

좌제의 제조법

A. 수공법

- 소수의 좌제를 만드는데 적당.

- 실험실적 (약국용) 방법으로 거의 사용되지 않음

B. 냉압법 (압착법)

- 열에 불안정한 약품이나 기제에 용해되지 않는 약물을 대상

- 의약품을 기제와 잘 혼합한 다음 10ºC 내외의 낮은 온도를 유지하면서 좌제 틀이나 die를 통해 압출시켜 제조

C. 용융법 (융해법)

- 가장 보편적인 방법, 대량생산에 이용

- 모든 기제에 적용되는 방법이지만 열에 분해하는 약물은 사용 할 수 없다.

- 먼저 기제를 용융시키고 약물을 혼합한 후,

(a) 좌제 틀에 주입, 냉각, 응고 시킨 후 꺼내어 포장

(b) 플라스틱 좌제 용기 (plastic shell) 에 직접 충전시키고 냉각, 응고시켜서 포장

(a) 좌제 금형

(b) 플라스틱 좌제용기