Laser Induced Microjet Drug Delivery System: Drug Permeation Depending on Laser Wavelength and Pulse Duration

<학술논문>

ISSN 1226-4881(P rin t) 2288-5324(Online)

레이저 유도 마이크로젯을 활용한 약물 전달 방식: 레이저 파장 및 펄스길이에 따른 약물 침투 분석

장헌재^*· 함휘찬^*· 여재익^*

* 서울대학교 기계항공공학부

Laser Induced Microjet Drug Delivery System: Drug Permeation Depending on Laser Wavelength and Pulse Duration

Hun jae Jang^*, Hwi chan Ham^* and Jai ick Yoh^*

* School of Aerospace Engineering, Seoul Nat’l Univ.

(Received February 7, 2017 ; Revised April 5, 2017; Accepted April 7, 2017)

Key Words: Er:YAG Laser(어븀야그 레이저), Nd:YAG Laser(엔디야그 레이저), Cavitation(캐비테이션),

Boiling Bubble(끓음 버블), Microjet(마이크로젯), Drug Delivery(약물전달)

초록: 경피를 통한 약물 전달 방식에 있어, 본 연구에서 제안하고 있는 바늘 없는 주사기 시스템은 레 이저와 마이크로젯 인젝터로 구성 되어 있다 . 이때 마이크로젯 인젝터의 핵심 메커니즘은 레이저 유도 버블이다. 동력원으로 Nd:YAG와 Er:YAG, 두 종류의 레이저가 사용되었다. 버블의 특성을 결정짓는 레 이저 변수인 펄스폭 , 파장 등이 본 연구에서 고려되었다. Nd:YAG 레이저의 경우에 펄스폭이 버블의 생 존 시간보다 짧기 때문에 캐비테이션에 가까운 버블을 형성하는 반면 Er:YAG 레이저의 경우에 펄스폭 이 상대적으로 길고 물에서의 흡수가 잘 되기 때문에 보일링 버블이 만들게 된다 . 버블 및 마이크로젯 의 자세한 움직임은 초고속 카메라를 통해 촬영되었다. 이와 같은 과정을 통하여 마이크로젯의 특성이 버블에 의해 결정되는 것을 본 연구를 통해 관찰되었다 . 약물 전달 성능은 기니어피그 조직에 형광물질 을 침투한 결과로 부터 분석하였다.

Abstract: For transdermal drug delivery, needless injection system is composed of laser and microjet injector.

Main mechanism of microjet injector is the laser-induced bubble. Nd:YAG and Er:YAG laser are used as a power source. Laser parameters such as pulse duration and wavelength are considered, which are core parameters to control the bubble motion. The Nd:YAG laser, pulse duration is short than bubble life time making cavitation like bubble while in Er:YAG laser, long pulse duration and high absorption in water drive bubble as a boiling bubble. Detailed motion of bubble and microjet is captured by the high speed camera. So it is observed that microjet characteristics are determined by the bubble behavior. The performance of drug delivery system is evaluated by fluorescent staining of guinea pig skin.

Corresponding Author, jjyoh@snu.ac.kr

Ⓒ 2017 The Korean Society of Mechanical Engineers

1. 서 론

경피를 통한 약물 전달 시스템에 있어 , 각질층 을 뚫고 표피층 이상 약물이 침투되기 위해서는 외부적으로 힘을 가하는 장치가 필요하게 된다 .

그 중에서 가속된 젯의 운동에너지를 활용, 피부

로의 충격을 통해서 침투하는 방식이 있다 . 마이

크로젯의 경우에 젯 지름과 양을 줄여서 되튀김

현상을 억제하여 침투 양과 깊이 제어가 가능하

기 때문에 신뢰성을 확보하는 것이 가능하다. 게

다가 레이저를 동력원으로 사용하는 경우에 상당

히 빠른 속도의 젯을 만드는 것이 가능하다.

일반적으로 피부의 최외각층 아래의 상피 조직

은 신경과 혈관이 상대적으로 적게 분포하기 때

이 있다 .

액체 젯 기반의 약물 전달은 약물을 젯 형태로 가속시켜서 피부에 충돌시켜서 침투하는 방식을 취하고 있다. 기존의 액체 젯을 통한 방식은 기 대와는 달리 효율은 좋지만 , 되튀김으로 인한 상호 감염의 부작용이 있었다. 젯의 속도가 충 분히 빠르지 못하고 얇지 않은 경우에는 침투 깊 이 및 양에 있어 신뢰하기 어려운 점도 존재한다.

또한 시술시에 고통 및 출혈에 관한 문제점도 해 결되어야 한다.

이와 같은 문제점을 해결하기 위해서 Arora 등

그룹에서는 압전소자를 사용해 서 펄스 방식의 마이크로젯을 생성하였다. 젯의 지름과 양을 줄여서 신뢰성을 확보하는 것이 가 능한 반면에 침투 깊이가 제한되는 단점이 존재 한다 .

본 연구팀에서 제안하는 마이크로젯 인젝터의 경우에는 레이저를 챔버 내부에 집광시켜서 버블 을 형성하게 된다. 이때 작동유체와 약물은 탄성 막으로 인해 분리되어 있으며 버블의 팽창으로 인하여 탄성막이 휘고 아래에 있던 약물을 마이 크로 수준의 노즐을 통과시켜서 가속시키게 된 다. 이와 같은 시스템을 통하여 연한 조직을 모 사한 무게 비율 3-5%인 젤라틴과 돼지 지방조직 에 성공적으로 침투시키는 것이 가능하였다.

본 연구에서는 동력원으로 사용된 레이저의 변 수에 따른 마이크로젯 특성을 분석하기 위해서 Nd:YAG와 Er:YAG 레이저가 사용되었다. 다른 파장과 펄스폭에 의한 레이저 유도 버블 특성을 차원 및 무차원 변수를 통해 규명하고자 한다 . 뿐만 아니라 버블과 마이크로젯의 상관관계 또한 분석하고자 하는 주요한 주제이다 . 버블과 마이 크로젯은 초고속 카메라를 이미지로부터 데이터 를 얻어서 분석하는데 활용하였다 . 마지막으로

폭이 7ns인 반면에 Er:YAG 레이저의 경우에는 파장이 2940nm에 펄스폭이 250s이다. 각각의 레 이저는 내부적으로 초점거리가 78mm(Nd:YAG), 67mm(Er:YAG) 인 렌즈를 내장하고 있다. 가시화 를 위해서 초고속 카메라(Phantom V710)이 사용 되었다 .

첫 번째 실험은 10×5.5×5.5 cm 규격의 챔버에 물을 채운 후에 레이저를 집광시켰다 . 레이저 파 장의 차이로 인해서 물 안에서의 투과 깊이



 의 차이가 생긴다. 이때 는 각 레이저 의 물에 대한 흡수 계수이다. 주어진 레이저 파 장에 대한 투과 깊이는 각각 1.65cm (Nd:YAG), 0.8m (Er:YAG)로 결정된다.

Er:YAG 레이저의 경우에 물에서 흡수율이 높기 때문에 버블은 레 이저가 닿는 표면에서 성장하기 시작한다. 한편 버블이 대기와 상호작용하는 것을 막기 위해서 중간에 MgF

로 된 유리를 삽입하였다. 버블의 성 장 및 붕괴 과정은 초고속 카메라를 사용하여 각 각 90,909 fps(Nd:YAG), 28,986 fps(Er:YAG)로 촬 영이 되었다 .

마이크로젯의 생성 메커니즘은 Fig. 1을 통해 나타내었다 . 우선 레이저 빔이 챔버 내부의 작동 유체에 집광이 된다. 생성된 버블은 챔버 내부의 압력을 증가시키며 약물과 작동유체 경계에 있는 탄성막을 밀어내게 된다. 탄성막이 변형으로 인 해서 초기에 저장고에 있던 약물은 노즐로 이동 하여 마이크로젯 형태로 가속이 되어 방출이 된 다 . 마이크로젯의 방출과정은 초고속 카메라를 사용하여 촬영이 되었으며 각각 37,016 fps(Nd:

YAG), 42,001 fps (Er:YAG)로 촬영이 되었다.

침투 효율을 분석하기 위해서 다음과 같은 성

분의 약물을 준비하였다 . Fluorescein isothiocyanate

(FITC)를 dimenthyl sulfoxide(DMSO)에 0.05mg/mL

Fig. 1 Mechanism of microjet generation induced

by laser

Fig. 2 Sequential images of bubble expansion

triggered by Nd:YAG (top) and Er:YAG laser(bottom)

비율로 섞은 용액을 인젝터에 탑재 하였다. 형광 물질이 주입된 피부 조직의 경우에는 형광 현미 경 (Nikon Eclipse Ti-U)을 이용하여 조직 절편의 단면을 확인하였다 . 조직 절편을 만들기 위해서 샘플을 냉동시킨 후에 조직포매기(leica tp1020, eg1140)를 이용하여 얇게 절단하였다. 약물의 침 투 깊이 및 분포 등은 침투된 약물의 입자들이 형광색을 나타내기 때문에 관찰이 가능하였다 .

3. 실험 결과

3.1 버블 역학

Nd:YAG 레이저를 사용한 경우에 버블 팽창은 초기의 핵이 형성되는 지점에서 시작이 되며 핵 은 광학적 붕괴 (Optical breakdown)가 일어나는 지 점에서 생성된다. 레이저 초점에 근접할수록 레 이저 펄스의 단위면적당 에너지가 증가하게 되며 광학적 붕괴 임계값에 근접한 영역까지 핵이 형 성된다 .

Er:YAG 레이저에 의해서 생성된 버블의 경우 에는 광학적 침투 깊이가 Nd:YAG와 비교하였을 때 매우 얕다. 따라서 Er:YAG 레이저는 물에 깊 게 침투할 수 없기 때문에 버블은 물의 표면에서 부터 성장하기 시작한다.

Fig. 2에서 두 가지 레이저를 사용하여 생성된 버블의 시간에 따른 연속적인 이미지가 제시되어 있다 . 이 이미지에서 얻은 버블의 단면으로부터 타원체 형상을 가정하여 시간에 따른 버블의 부 피를 구할 수 있다 . 버블은 비구형이 지만 구형 으로 가정하여 반지름을 계산하였고 이는 Fig. 3

의 그래프로 표현하였다. Nd:YAG 레이저로 생성 된 버블은 다른 선행연구에서 많이 연구된 바 있 으며 아래의 식을 통해 표현될 수 있다 .

  





 _sin  ^{ }

   



 ^  

(1) 이때 R은 t시간 일 때 버블의 반지름이고 R

는 버블의 최대 반지름이며 , 

은 버블의 생존시 간으로 249±18 s의 값을 가지며 t

는 버블의 팽 창 시작 순간과 카메라간의 시간차이로 Nd:YAG 레이저의 경우 27s, Er:YAG 레이저의 경우 24

s 의 값을 가진다. 버블의 특성을 분석하기 위 하여 평균 속도는 아래와 같이 정의하였다 . 한편

 은 버블 팽창속도이며 각각의 레이저로 인해 생성된 버블 팽창속도는 11.0m/s(Nd:YAG), 8.1m/s (Er:YAG)이다.

   



(2)

한편 관성 시간 척도 , 

는 다음과 같이 정의 하였다 .



   



(3)

(a)

(b)

Fig. 3 Evolution of bubble radius of (a) Nd:YAG

and (b) Er:YAG laser with respect to time 식 (2)와 (3)의 관계로부터 

 

인 사실을 알 수 있다 . Nd:YAG 레이저의 경우, 레이저의 펄 스폭은 7ns로 관성 시간 척도에 비해서 무척 짧 기 때문에 레이저 에너지는 버블로 거의 즉시 전 달된다고 볼 수 있다.

Er:YAG 레이저의 경우, 레이저 펄스폭이 250

s이기 때문에 버블의 생존시간과 비슷한 수준의 차원을 가진다 . 버블이 최대 지름에 도달하는 시 간에 레이저 펄스 공급이 중단이 된다. 레이저 펄스가 지속되는 정도에 시간에 따른 버블은 아 래의 식에 따르게 된다.

  

  



(4) 이때 

= 0.125 값을 가지며 

는 24 s로 레 이저 펄스의 시작과 첫 이미지 사이의 시간 지연 을 의미하며 curve fitting을 통해 구하였다. 이러

Prosperetti 가 아래의 이론적으로 제시한 증기버 블 팽창에서의 지수와 일치한다.

   ^ 

 

^ _ ^

^ _







 



(5)



의 경우 끓는점 온도이며 , 

는 끓는점 온도 에서의 평형 증기 밀도, L은 잠열, 

, 

은 물의 열확산도과 전도도를 의미한다. Er:YAG 레이저로 생성된 버블의 경우에 초기에는 열에 의한 영향 을 주로 받게 되고 붕괴되는 과정은 일반적인 캐 비테이션 버블과 유사하다 .

3.2 마이크로젯 생성

마이크로젯의 생성 원리는 다음과 같다. 먼저 레이저가 챔버내부의 작동유체에 집광하게 되면 , 레이저가 버블을 형성하고 버블을 팽창하면서 챔 버 내부의 압력을 높이게 된다 . 챔버의 압력이 높아짐에 따라서 탄성막이 변형하게 되고, 탄성 막 아래에 위치한 약물은 마이크로 젯 형태로 분 출하게 된다. Fig. 4는 각각 Nd:YAG와 Er:YAG 레이저를 사용하였을 때 생성된 마이크로젯을 나 타내고 있다.

경피 약물 전달에 있어 , 침투깊이를 결정하는 젯의 주요한 특성으로는 속도와 액주분열길이가 있다 . Nd:YAG로 생성된 마이크로 젯의 평균 속 도는 74.1±8.2 m/s이며 Er:YAG 레이저로 생성된 마이크로젯의 속도는 28.3±4.1 m/s이다. 이와 같 은 차이는 버블의 팽창 속도 차이에서 비롯된다.

Nd:YAG로 생성된 버블의 경우가 Er:YAG 레이저 로 생성된 버블보다 팽창 속도가 빠르지만 버블 의 생존시간은 서로 비슷하다 .

Nd:YAG 레이저로 생성된 마이크로젯의 경우에

빠른 속도로 인해서 Er:YAG로 생성된 마이크로

Fig. 5 FITC staining of guinea pig skin with

microjet generated by Nd:YAG (top) and Er:YAG laser(bottom)

젯 보다 미립화가 잘 일어나게 된다 . 노즐 대비 액주붕괴길이 비는 각각 Nd:YAG 경우에는 36.9

±8.9, Er:YAG 경우에는 67.1±0.4로 측정이 되었 다. 이때의 노즐 지름은 150m이다. 이와 같은 젯의 미립화는 젯 주변의 공기와 젯의 마찰에 의 해서 진행이 되며 젯의 머리 부분에서 활발히 일 어나는 것을 확인할 수 있다 .

3.3 침투 실험

레이저로 인해 생성된 마이크로젯을 이용하여 인체 피부와 유사한 기니어피그 조직을 대상으로 형광물질을 침투하였고 인젝터와 조직간의 사이 의 거리는 1 mm로 동일하게 고정하였다. 조직은 절편으로 가공하여 형광 현미경을 통해서 침투된 약물의 분포를 Fig. 5와 같이 얻었다. 약물이 각 질층 아래의 상피 조직에 침투가 잘 된 것을 확 인 할 수 있다 . 침투 깊이는 각각 Nd:YAG 경우 에 263m, Er:YAG 는 278m로 관찰되었다.

4. 결 론

본 연구에서는 레이저의 파장과 펄스 폭이 버 블 및 생성된 마이크로젯에 미치는 영향을 분석 하여 효과적인 약물전달 과정을 분석하였다 . Nd:YAG 레이저의 경우에 펄스폭이 나노초 단위 로 버블 생존 기간에 비해서 매우 짧기 때문에 캐비테이션에 가까운 버블을 생성하게 되는 반면 Er:YAG 레이저의 경우에는 물에서의 흡수가 잘 되고 펄스폭이 마이크로초 단위로 길기 때문에 초기의 버블 성장이 보일링 버블에 가깝다 .

Er:YAG의 경우에도 붕괴 모습은 캐비테이션 버 블과 같은 움직임이 관찰되었다.

레이저로 생성된 마이크로젯의 속도는 30~

80m/s 수준이었으며, 액주붕괴길이로부터 효과적 인 약물전달을 위한 인젝터와 피부 사이의 거리 를 설정하는 것이 가능하였다. 마이크로젯 인젝터 의 침투 성능을 살펴보기 위해서 기니어피그 조 직에 형광물질을 침투 시킨 후 그 단면으로부터 침투 깊이 등을 살펴보았으며 각 레이저 파장 및 펄스에 따른 약물전달의 가능성을 살펴보았다.

젯 속도가 다름에도 비슷한 수준의 침투깊이를 보여주는 이유는 침투 깊이에 영향을 미치는 변 수로는 젯 속도 , 미립화와 같은 특성이 있으며 Nd:YAG 레이저로 생성된 마이크로젯은 상대적으 로 빠르지만 미립화가 잘 일어나는 반면에 Er:YAG레이저로 생성된 마이크로젯은 상대적으 로 느리지만 미립화가 잘 일어나지 않아서 결론 적으로 비슷한 깊이로 침투된 것으로 분석이 된 다 . 약물의 종류 및 목적에 따라서 침투 깊이가 달라지며 본 연구에서는 1 mm 이내의 효율적인 약물투여에 집중하였으며 경우에 따라서는 보다 깊은 침투깊이가 요구되는데 그 경우에는 보다 빠른 속도의 마이크로젯이 요구되며 그에 따라서 강한 레이저 에너지 및 인젝터 구조의 최적화 작 업이 필요하다 .

후 기

본 연구는 서울대학교 차세대 우주추진 연구센 터와 연계된 미래창조과학부의 재원으로 한국연 구재단의 지원을 받아 수행한 선도연구센터지원 사업 (NRF-2013R1A5A1073861)의 연구결과입니다.

(References)

(1) Mitragotri, S., 2005, “Immunization without Needles,” Nat. Rev. Immunol, Vol. 5, pp. 905~916.

(2) Kendall, M. A. F., Chong, Y. F. and Cock, A., 2007, “The Mechanical Properties of the Skin Epidermis in Relation to Targeted Gene and Drug Delivery,” Biomaterials, Vol. 28, pp. 4968~4977.

(3) Brown, M. B., Martin, G. P., Jones, S. A. and Akomeah, F. K., 2006, “Dermal and Transdermal Drug Delivery Systems,” Current and future

(4) Arora, A., Hakim, I., Baxter, J., Rathnasingham,

Deliv. Rev., Vol. 56, pp. 559~579.

(8) Sarno, M. J., Blase, E., Galindo, N., Ramirez, R.,

Dynamics and Cavitation,” Ann. Rev. Fluid Mech.,

Vol. 9, pp. 145~185.