Yakhak Hoeji Vol. 64, No. 5 DOI 10.17480/psk.2020.64.5.402
종 설(Review)
제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 병용 시 DPP-4 억제제 복용에 따른 당뇨망막병증 발생 위험
최은미*·정수연*·김봉기*·안정훈**·한순영*
,#
*한국의약품안전관리원, **이화여자대학교 융합보건학과
Risk of Diabetic Retinopathy associated with Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor as an Add-on Therapy to Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus
Eunmi Choi*, Soo Youn Chung*, Bonggi Kim*, Jeonghoon Ahn*, and Soon Young Han*,#
*Korea Institute of Drug Safety and Risk Management
**Department of Health Convergence, Ewha Womans University
(Received July 2, 2020; Revised August 27, 2020; Accepted September 27, 2020)
Abstract This study examined whether using dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors (DPP4i) increases(or lowers) the risk of diabetic retinopathy compared to sulfonylurea (SU) or thiazolidinedione (TZD) as an add-on therapy to metformin (Met) in patients with type 2 diabetes (T2D). A nationwide, population-based cohort study was conducted using the Korea national health insurance claims database from 2011 through 2015. From the cohort, 146,137 adults with T2D were identified as having been treated with oral glucose-lowering agents (DPP-4i, SU, TZD) in addition to Met therapy between 2012 and 2014. Cox regression analysis was used to calculate hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) for diabetic retinopathy. Total 16,517 cases of diabetic retinopathy occurred; 9,721 in DPP-4i+Met group, 659 in TZD+Met group and 6,137 in SU+Met group. The crude incidence rate was 54.8 cases per 1,000 person-years in DPP-4i+Met group compared with 47.1 in SU+Met group. Compared to SU as an add-on therapy to Met, DPP-4i significantly reduced the risk of diabetic retinopathy: the adjusted HRs was 0.87 (95% CI, 0.84-0.90). People with diabetes are at high risk of developing diabetic retinopathy. Since diabetic retinopathy is a serious complication that affects vision, managing diabetic retinopathy can improve the quality of life for diabetes patients. Our study showed that DPP-4i did not increase the risk of diabetic retinopathy compared to SU when used as a combination therapy with Met.
Keywords dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; diabetic retinopathy; cohort study; drug safety
서 론(Introduction)
디펩티딜 펩티다아제-4 (dipeptidyl peptidase-4, 이하 DPP-4) 억 제제는 인크레틴 기반의 혈당강하제로서 제2형 당뇨병의 치료 를 위해 사용된다. DPP-4 억제제는 내인성 인크레틴 호르몬인 글루카곤 유사 펩타이드-1 (Glucagon-like peptide-1, 이하 GLP- 1) 의 혈장 수준을 증가시켜 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤 분비를 저해함으로써 혈당을 조절하는 약물이다.
1)우리나라에서 제2형 당뇨병 환자는 꾸준히 증가하는 추이로 30세 이상 성인의 당뇨병 유병률이 2011년 12.4%에서 2016년 14.4%로 5년 동안 16%가 증가하였고, 2016년 기준 당뇨병 인
구는 30세 이상 성인 중 501만 명으로 추정된다. DPP-4 억제제 는 국내에서 2007년에 허가되었고, 2008년 보험적용 된 이후 처 방이 급격히 증가하여 당뇨병 치료제 중 두 번째로 널리 사용 되고 있다.
2)당뇨병은 체내의 모든 혈관에 높은 혈당이 흐르게 되어 혈관 과 신경을 손상시켜 합병증을 유발하는 질환으로서, 국내의 당 뇨 합병증 환자는 2015년 기준 84만 여명으로, 이 수치는2010 년에 비하여 26% 증가한 것이었다. 국민건강보험공단의 조사에 따르면 2015년 기준 망막병증과 백내장 등의 눈 합병증이 14.2%
으로 가장 많았고, 그 외 신경병증을 동반한 합병증이 13.4%, 신장 합병증이 5.8%에 달하였다.
3)특히, 당뇨망막병증은 당뇨병 에 의해 말초 순환장애가 발생함에 따라, 망막의 미세순환에 장 애가 생겨 발생하는 합병증으로서 방치할 경우 실명에 이를 수 있는 중대한 질환이다. 실제로 망막병증은 실명의 가장 큰 원인 중 하나로 알려져 있다.
4)최근 이춘수 등(2016)이 발표한 동물실험 연구에서는 DPP-4
#
Corresponding author
Soon Young Han, 3
thFL, 22, Burim-ro, 169 beon-gil, Dongan-gu, Anyang-si, Gyeonggi-do, 14051, RepublicofKorea
Tel: +82-2-2172-6710, Fax: +82-2-2172-6701
E-mail: [email protected]
억제제가 망막조직세포에서 분비하는 SDF-1α (Stromal cell Derived Factor) 의 분해를 억제하여 혈중농도를 증가시켜 망막혈 관의 투과성이 증가하고, 신생혈관이 만들어져 망막혈관병이 악 화된다는 가설이 제기되었다.
5)이와 반대로, DPP-4 억제제와 망 막병증에 관련된 실험연구를 살펴보면, Godinho 등(2015)의 문 헌 보고에서 시타글립틴이 망막의 염증을 감소시킨다는 결과가 있었고
6)Ott 등(2014)이 수행한 ESENDI (Effects of Saxagliptin on Endothelial function in patients with type-2 diabetes) 임상연 구에서는 삭사글립틴 6주 처방군에서 망막 혈류량 증가가 유의 하게 낮아짐을 확인하였다.
7)Suzuki 등(2012)은 시타글립틴 복용 군에서 혈관내피 기능 장애가 감소함을 확인하였고,
8)Kolaczynski 등(2016)은 대규모 자료원을 이용하여 빌다글립틴이 망막병증, 신경병증의 발생을 유의하게 감소시킴을 확인하였다.
9)이춘수 등(2016)의 연구가 보고되며 DPP-4 억제제와 당뇨망 막병증에 대한 안전성 이슈가 제기되었으나
5)이 가설은 국외 연 구에서는 제기된 적이 없었고, 오히려 일부의 연구 결과에서 DPP-4 억제제가 망막병증에 긍정적인 영향을 주는 것으로 파악 된 바, 본 연구는 대규모 인구 대상의 관찰적 연구를 통하여 이 를 살펴보고자 하였다. 즉, 우리나라의 만 19세 이상 제2형 당 뇨병 환자를 대상으로 메트포르민과 병용 시 DPP-4 억제제의 당뇨망막병증 발생 위험을 다른 치료군과 비교, 분석하는 것이 본 연구의 목적이다.
연구 방법(Research Methods)
자료원
본 연구는 한국의약품안전관리원 연구윤리위원회의 승인을 받 았다(IRB No. 제2016-7호). 건강보험심사평가원의 진료비 청구 목 적으로 구축된 전 국민 환자 자료의 2011년 1월 1일부터 2015년 12 월 31일까지 5년간의 약물처방 및 진료정보 자료를 이용하였다.
연구대상자
2012 년 1월 1일부터 2014년 12월 31일까지 연구대상 약물(메 트포르민과 DPP-4 억제제 병용군, 메트포르민과 설폰요소제 병 용군, 메트포르민과 티아졸리디네디온계 병용군)을 한 번 이상 처방받거나 제2형 당뇨병을 진단받은 만 19세 이상인 환자를 대 상으로 하였다. 연구대상 약물의 처음 처방일 혹은 제2형 당뇨 병의 첫 진단일을 등록일로 하였다. 연구기간 동안 연구대상 약 물을 복용한 적이 없는 자, 연구대상 약물 이외의 당뇨병 약물 을 처방받은 자, 1차 약제로 메트포르민을 복용하지 않은 자를 제외하였다. 또한, 비교안전성 분석을 위하여 연구기간 내 메트 포르민 이외에 2가지 계열 이상의 2차 약제를 처방받은 환자는 제외하였다. 등록일 이전에 제2형 당뇨병을 진단받은 자, 연구 대상 약물 중 어느 한 가지라도 처방받은 적이 있거나 사망, 실 명, 당뇨망막병증을 포함한 눈 관련 합병증, 다낭성 난소 증후 군, 인슐린 처방자, 제1형 당뇨병 환자, 임신성 당뇨병 환자를 제외하여, 최종 분석대상자는 146,137명이었다.
노출변수와 결과변수
평가대상 약물은 DPP-4 억제제(이하 6개 성분 포함; sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, vildagliptin, gemigliptin)이고, 비교대상 약물은 설폰요소제(이하 7개 성분 포함; glimepiride, glibenclamide, gliclazide, glipizide, gliquidone, tolazamide, chlor- propamide) 와 티아졸리디네디온계(이하 2개 성분 포함; pioglitazone, rosiglitazone) 이다. 이때 평가대상 약물과 비교대상 약물 모두 메 트포르민을 병용하는 경우로 제한하였다.
결과변수는 당뇨망막병증 혹은 당뇨망막병증을 포함한 눈 관 련 합병증이 발생한 경우로서, 이에 해당하는 진단코드가 부여 된 경우를 결과변수 발생일로 정의하였다. 결과변수의 진단코드 는 7차 한국표준질병사인분류표(이하 KCD-7)를 기준으로 하여,
‘ 당뇨병성 망막병증(KCD-7, H360)’으로 하였다. 이 때, 연구대 상자는 ‘제2형 당뇨병(KCD-7, E11)’을 진단 받은 자로 제한하였 다. 결과변수가 한 환자에서 여러 번 발생할 수 있으므로, 최초 발생 건만 대상으로 하였다.
교란변수
연구대상자의 연구대상 약물 처음 처방일을 기준으로 성별과 연령, 약물 노출 이전 1년 동안의 질환의 과거력 등을 포함하였 고, 약물 사용력은 약물 노출 1년 전부터 추적기간 동안의 기록 까지 포함하였다. 또한 약물 노출 이전 1년 동안의 안과방문횟 수와 추적관찰기간 동안의 약물처방비(Medication Possession Ratio, MPR)를 보정하였다. 질환의 과거력은 신장병, 이상지질 혈증, 말초혈관질환, 고혈압, 만성신장질환, 저혈당증, 말초동맥 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 혈청검사 양성 류마티스관절염, 베체 트병, 사르코이드증, 전신성 홍반루푸스, 결절성 다발동맥염, 베 게너육아종증, 처그-스트라우스, 크론병, 리케챠병, 톡소포자충증, 결핵, 매독, 관상동맥병 동반 제2형 당뇨병, 신경학적 합병증 동 반 제2형 당뇨병 등을 보정하였다.
약물 사용력은 혈압강하제(안지오텐신 전환효소 억제제, 안지 오텐신 수용체 길항제, 교감신경 차단제, 칼슘채널 차단제), 이 뇨제(티아지드계 이뇨제, 루프계 이뇨제, 기타 이뇨제), 항혈소판 제, 고지혈증 치료제(스타틴계, 피브레이트계), 비스테로이드성 소염진통제, 혈액순환 장애 치료제, 안과용제(스테로이드제, 광 감각제), 항악성종양제(혈관내피세포성장인자 억제제), 빈혈 치 료제(조혈촉진 호르몬제) 등을 보정하였다.
MPR 는 약물 치료의 지속성을 측정하기 위한 대리지표로서, 전체 관찰기간에서 약물을 처방 받은 기간의 비율을 계산한다.
관찰기간은 결과변수가 발생한 경우 발생까지의 기간을 대상으 로 하며, 발생하지 않은 경우 추적관찰 종료시점까지의 기간으 로 정의하였다.
통계분석
SAS 통계 프로그램(SAS Enterprise Guide 6.1)을 이용하였고,
통계적 유의성을 유의수준 0.05로 검정하였다. 범주형 변수는 빈
도 및 백분율로 제시하였고 연속형 변수는 평균 및 표준편차로
제시하였다. 약물 복용군은 메트포르민과 DPP-4 억제제 병용 복 용군, 메트포르민과 설폰요소제 병용 복용군, 메트포르민과 티 아졸리디네디온계 병용 복용군의 세 군으로 나누어 분석하였다.
연구대상 약물에 따른 발생 위험도 분석은 콕스비례위험모델 (Cox’s proportional hazard model) 을 사용하여 발생위험도(hazard ratio) 와 95% 신뢰구간을 산출하였다. 당뇨망막병증 발생기간은 중위수로 제시하였다.
결 과(Results)
연구대상자로 정의된 146,137명의 일반적 특성을 살펴보면 남 성 85,336명(58.4%), 여성 60,801명(41.6%)으로 남성의 비율이 더 높았다. 연령 평균은 57.2세였다. 약물사용력은 스타틴계 49.3%, 항혈소판제 33.2%, 안지오텐신 수용체 길항제 32.6%, 비스테로 이드성 소염진통제 31.1% 순으로 높게 나타났다. 질환력은 이 상지질혈증 38.6%, 고혈압 18.1%, 말초혈관질환 11.5% 순이었 다. 당뇨합병증은 상세불명의 합병증(15.9%) 외에 신경학적 합 병증이 9.5%, 순환기계 합병증이 8.8%로 높았다. 연구대상자의 안과방문횟수는 평균 0.99일로 나타났다(Table 1).
연구대상자로 정의된 146,137명에 대해서 당뇨망막병증 발생 기간을 분석한 결과, 당뇨망막병증 발생자는 16,517명(11.3%), 발 생까지의 기간이 중위수로 324일이었다(Table 2).
DPP-4 억제제 병용군의 경우 84,429명 중 당뇨망막병증 발생 자는 9,721명(11.5%)으로 나타났으며, 티아졸리디네디온계 병용 군의 경우 6,023명 중 당뇨망막병증 발생자는 659명(10.9%), 설 폰요소제 병용군의 경우 55,683명 중 당뇨망막병증 발생자는 6,137 명(11.0%)으로 나타났다. 당뇨망막병증 발생률은 DPP-4 억 제제 병용군, 설폰요소제 병용군, 티아졸리디네디온계 병용군의 순으로 높게 나타났다. 당뇨망막병증 발생까지의 기간은 설폰요 소제 병용군이 343일, DPP-4 억제제 병용군이 315일, 티아졸리 디네디온계 병용군이 300일의 순으로 길었다.
연구대상자로 정의된 146,137명에 대해서 약물 복용군에 따른 당뇨망막병증 발생률은 1,000인-년당 51.6명이었다. DPP-4 억제 제 병용군, 티아졸리디네디온계 병용군, 설폰요소제 병용군의 당 뇨망막병증 발생률은 1,000인-년당 각각 54.8명, 53.7명, 47.1명 으로 나타났다. 설폰요소제 병용군에 비해 DPP-4 억제제 병용 군은 1.14배(95% CI: 1.10-1.17), 티아졸리디네디온계 병용군은 1.11 배(95% CI: 1.02-1.20)로 통계적으로 유의하게 높았다. 성, 연 령, 약물사용력, 질환력, 안과방문횟수, MPR 등을 보정한 후 분 석한 결과를 보면 설폰요소제 병용군에 비해 DPP-4 억제제 병 용군은0.87배(95% CI: 0.84-0.90)로 통계적으로 유의하게 낮았으 나, 티아졸리디네디온계 병용군은 1.02배(95% CI: 0.94-1.10)로 통계적으로 유의하지 않은 것으로 나타나 보정 전과 보정 후에 차이를 보였다(Table 3).
연령에 따른 당뇨망막병증 발생률은 1,000인-년당 60-69세 57.4 명, 50-59세 52.4명, 40-49세 및 70세 이상이 48.3명 순으로 높 게 나타났다. DPP-4 억제제 병용군, 티아졸리디네디온계 병용군,
설폰요소제 병용군의 당뇨망막병증 발생률은 각 연령군 별로 차 이를 보이고 있으며, 연령군 내에서는 대체적으로 DPP-4 억제 제 병용군 및 티아졸리디네디온계 병용군의 발생률이 높은 반 면 설폰요소제 병용군의 발생률이 낮은 것으로 나타났다. 보정 된 위험도 결과를 보면 설폰요소제 병용군에 비해 DPP-4 억제 제 병용군은 모든 연령군에서 통계적으로 유의하게 낮은 것으 로 나타났으며, 티아졸리디네디온계 병용군은 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 연령의 영향을 통제하기 위하여 연령군 으로 층화 분석하였을 때, 각 연령군에서의 설폰요소제 병용군 대비 DPP-4 억제제 병용군의 당뇨망막병증 위험도는 가장 젊은 연령군(19-39세)에서 가장 낮은 위험도 0.78(95% CI: 0.68-0.90) 를 보였고 통계적으로 유의하였다(Fig. 1).
고 찰(Discussion)
최근 DPP-4 억제제의 사용량이 급격하게 증가하였지만 해당 약물의 안전성에 대한 연구는 부족한 실정이다. 2016년 국내 연 구진이 발표한 동물실험 연구 결과에 따라 DPP-4 억제제에 의 한 당뇨망막병증 위험 증가에 대한 이슈가 제기되었으나 아직 까지 관련성에 대한 근거는 불충분하다. 이에 본 연구를 수행한 결과, 메트포르민 병용 시 DPP-4 억제제의 당뇨망막병증의 비 교위험도가 설폰요소제에 비해 0.87배 통계적으로 유의하게 낮 았고, 티아졸리디네디온계 병용군은 설폰요소제 병용군과 통계 적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
기존의 연구를 살펴보면, 2016년 국내 연구진에 의해 제2형 당뇨를 가진 환자의 의무기록을 조사한 연구에서 DPP-4 억제제 에 의해 당뇨망막병증의 진행이 억제된다는 것이 발표되어 당 뇨망막병증의 발생에 있어서 중요한 역할을 하는 혈당 수치에 상관없이 DPP-4 억제제가 보호 효과가 있음을 확인하였다.
10)2018 년 발표된 국내의 관찰연구에서도 DPP-4 억제제가 다른 당 뇨병 치료제에 비하여 당뇨망막병증 위험을 높이지 않는다는 결 과가 있었다.
11)또한 Kolaczynski 등(2016)의 연구에 따르면 실 제 임상에서 제2형 당뇨병과 관련된 미세혈관 합병증 치료에 있 어서 DPP-4 억제제 성분 중 하나인 빌다글립틴과 설폰요소제의 영향을 비교한 결과, 빌다글립틴이 망막병증, 신경병증 등 미세 혈관 합병증과 관련된 결과변수를 유의하게 감소시킴을 확인한 바 있다.
9)ESENDI 연구에서도 위약군에 비해 DPP-4 억제제 성 분 중 하나인 삭사글립틴 처방군에서 망막미세혈관 혈류량이 유 의하게 낮음을 확인하여 당뇨망막병증을 억제할 수 있음을 밝 힌 바 있고,
7)Dietrich 등(2016)의 연구에서도 DPP-4 억제제 성 분 중 하나인 리나글립틴이 망막의 미세혈관에 대하여 긍정적 인 효과가 있다는 결과를 발표하였다.
12)이러한 선행 연구들은 본 연구에서 설폰요소제에 비해 DPP-4 억제제가 당뇨망막병증 위험이 낮게 관찰된 결과와 일치한다.
최근 2018년 국내에서 발표된 연구에서 건강보험공단 표본코
호트를 자료원으로 2002년~2013년 동안의 DPP-4 억제제 사용
자와 비사용자를 비교하여 다른 당뇨병치료제에 비해 DPP-4 억
Table 1. Baseline characteristics of the cohort (N=146,137)
Total Met+DPP-4i Met+TZD Met+SU p-
value
N (%) N (%) N (%) N (%)
Sex Male 85,336 58.4 48,971 58.0 3,425 56.8 32,940 59.2
<.0001 Female 60,801 41.6 35,458 42.0 2,600 43.2 22,743 40.8
Age
mean (sd) 57.2(12.6) 57.1(12.2) 57.5(12.7) 59.2(12.9) <.0001
19-39 9,784 6.7 5,908 7.0 453 7.5 3,423 6.1
<.0001 40-49 27,390 18.7 16,860 20.0 1,122 18.6 9,408 16.9
50-59 45,887 31.4 27,672 32.8 1,898 31.5 16,317 29.3 60-69 33,752 23.1 19,301 22.9 1,410 23.4 13,041 23.4
≥70 29,324 20.1 14,688 17.4 1,142 19.0 13,494 24.2
Concurrent medication use
Angiotensin converting enzymee inhibitor 5,188 3.6 2,825 3.3 184 3.1 2,179 3.9 <.0001 Angiotensin II receptor blocker 47,705 32.6 26,696 31.6 2,112 35.1 18,897 33.9 <.0001 Sympathyolytic drugs 18,452 12.6 9,595 11.4 786 13.0 8,071 14.5 <.0001 Calcium Channel Blockers 31,413 21.5 15,518 18.4 1,289 21.4 14,606 26.2 <.0001 Thiazide Diuretics 19,947 13.6 10,099 12.0 727 12.1 9,121 16.4 <.0001 Loop Diuretics 17,705 12.1 9,045 10.7 640 10.6 8,020 14.4 <.0001 Other Diuretics 9,045 6.2 4,710 5.6 385 6.4 3,950 7.1 <.0001 Antiplatelet agent 48,590 33.2 27,699 32.8 2,150 35.7 18,741 33.7 <.0001 Anticoagulant 12,320 8.4 7,091 8.4 412 6.8 4,817 8.7 <.0001 Statins 72,079 49.3 44,536 52.7 3,277 54.4 24,266 43.6 <.0001 Fibrates 5,181 3.5 2,822 3.3 183 3.0 2,176 3.9 <.0001 NSAIDs 45,464 31.1 25,282 29.9 1,995 33.1 18,187 32.7 <.0001 Dobesilate 18,415 12.6 9,579 11.3 784 13.0 8,053 14.5 <.0001 Ophthalmic steroids 29,075 19.9 14,260 16.9 1,184 19.7 13,631 24.5 <.0001 Anti vascular endothelial growth factor drugs 19,947 13.6 10,099 12.0 727 12.1 9,121 16.4 <.0001 Photosensitizers (verteporfin) 17,702 12.1 9,043 10.7 640 10.6 8,019 14.4 <.0001 Hematopoietic hormones 9,041 6.2 4,709 5.6 385 6.4 3,947 7.1 <.0001
Comorbidities
Dyslipidemia 56,463 38.6 31,774 37.6 2,131 35.4 22,558 40.5 <.0001 Peripheral vascular disease 16,748 11.5 8,963 10.6 688 11.4 7,097 12.7 <.0001 Hypertension 26,437 18.1 14,483 17.2 919 15.3 11,025 19.8 <.0001 Chronic kidney disease 2,053 1.4 1,119 1.3 83 1.4 851 1.5 0.0067 Hypoglycemia 1,929 1.3 692 0.8 55 0.9 1,182 2.1 <.0001 Chronic obstructive pulmonary disease 5,063 3.5 2,601 3.1 180 3.0 2,282 4.1 <.0001 Rickettsioses 401 0.3 204 0.2 15 0.2 182 0.3 0.0108 Tuberculosis 2,547 1.7 1,281 1.5 90 1.5 1,176 2.1 <.0001
Diabetes Complications
Coma 1,275 0.9 592 0.7 46 0.8 637 1.1 <.0001
Kidney complications 12,266 8.4 8,210 9.7 563 9.3 3,493 6.3 <.0001 Neurological complications 13,859 9.5 7,550 8.9 541 9.0 5,768 10.4 <.0001 Circulatory complications 12,837 8.8 7,360 8.7 594 9.9 4,883 8.8 <.0001 Coronary artery disease 3,457 2.4 2,068 2.4 167 2.8 1,222 2.2 0.0009 Other specified complications 2,463 1.7 1,249 1.5 120 2.0 1,094 2.0 0.0102 Multiple complications 5,370 3.7 2,934 3.5 227 3.8 2,209 4.0 <.0001 Unspecified complications 23,191 15.9 13,325 15.8 849 14.1 9,017 16.2 <.0001 Number of ophthalmology clinic visit, mean (sd) 0.99(2.86) 0.97(2.82) 1.05(2.83) 1.01(2.93) 0.0104 Abbreviation: SD, standard deviation; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, Met, metformin; DPP-4i, dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors;
SU, sulfonylureas; TZD, thiazolidinediones
제제가 당뇨망막병증의 위험을 증가시키지 않았다는 결론을 제 시하였고 이는 본 연구의 결과와도 유사하다.
11)반면 본 연구는 우리나라 인구 전수의 보험청구자료를 사용하였고, 노출을 메트 포르민 병용 요법으로 제한하여 중증도 차이를 고려하였고, 약물 성분별 위험도를 비교하여 제시하였다는 점에서 기존 연구와 차 별성이 있다. Chung 등(2019)이 수행한 국내 연구는 메트포르민 을 병용한 DPP-4 억제제, SU, TZD의 각 약물별 당뇨망막병증 의 진행을 살펴본 결과, 메트포르민 병용 DPP-4 억제제가 메트 포르민 병용 SU 사용자보다 당뇨망막병증의 진행이 더 적게 관 찰되었다.
14)본 연구는 당뇨망막병증의 발생을 결과변수로 관찰 하였고 선행 연구에서는 당뇨망막병증의 악화 또는 진행을 관 찰한 것이 차이점이지만, 본 연구에서 메트포르민 병용 DPP-4 억제제가 메트포르민 병용 SU에 비하여 당뇨망막병증 위험을 증가시키지 않는다는 결론을 지지하는 것으로 볼 수 있다.
본 연구에서의 당뇨망막병증 발생까지의 기간이 메트포르민
과 설폰요소제 병용군에서 343일, 메트포르민과 DPP-4 억제제 병용군에서 315일, 메트포르민과 티아졸리디네디온계 병용군에 서 300일로 관찰되었다. 이는 Kolaczynski 등(2016)의 연구에서 DPP-4 억제제 성분 중 하나인 빌다글립틴 복용군에서 1.2년, 설 폰요소제 복용군에서 2.6년이 소요된 것과 비교하였을 때, 본 연 구에서 관찰된 기간이 다소 짧았다.
Table 3. Hazard Ratio of diabetic retinopathy according to the treatment of type 2 diabetes (DPP-4i, SU, TZD) Total patients
exposed Event (n) Person-years* Incidence per 1,000 person-years
Crude HR (95% CI)
Adjusted HR
†(95% CI)
Total 146,1370 16,5170 319,841.8 51.6
Met+DPP-4i 84,429 9,721 177,280.8 54.8 1.14(1.10-1.17) 0.87(0.84-0.90) Met+TZD 06,023 0,659 012,267.0 53.7 1.11(1.02-1.20) 1.02(0.94-1.10)
Met+SU 55,683 6,137 130,293.9 47.1 1(ref) 1(ref)
Abbreviation: Met, metformin; DPP-4i, dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors; SU, sulfonylureas; TZD, thiazolidinediones; ref, reference
*person-years: an estimate of the actual time-at-risk in years that all participants contributed to a study
†
Adjust for sex, age, concurrent medication use, comorbidities, diabetes complications, number of ophthalmology clinic visit, MPR
Table 4. Hazard Ratio of diabetic retinopathy according to the treatment of type 2 diabetes (DPP-4i, SU, TZD) among population had visited ophthalmology clinic
Total patients
exposed Event (n) Person-years* Incidence per 1,000 person-years
Crude HR (95% CI)
Adjusted HR
†(95% CI)
Total 74,955 14,6310 163,146.50 89.7
Met+DPP-4i 44,086 8,569 92,581.5 92.6 1.59(1.02-1.09) 0.83(0.80-0.86) Met+TZD 03,182 0,575 06,477.9 88.8 1.01(0.93-1.10) 0.94(0.86-1.02)
Met+SU 27,687 5,487 64,087.2 85.6 1(ref) 1(ref)
Abbreviation: Met, metformin; DPP-4i, dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors; SU, sulfonylureas; TZD, thiazolidinediones; ref, reference
*person-years: an estimate of the actual time-at-risk in years that all participants contributed to a study
†
Adjust for sex, age, concurrent medication use, comorbidities, diabetes complications, number of ophthalmology clinic visit, MPR Table 2. Period to occurrence of diabetic retinopathy according to
the treatment of type 2 diabetes (DPP-4i, SU, TZD)
Period to occurrence (day*) Total 324
Met+DPP-4i 315
Met+TZD 300
Met+SU 343
Abbreviation: Met, metformin; DPP-4i, dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors;
SU, sulfonylureas; TZD, thiazolidinediones
*Median
Fig. 1. Hazard Ratio of diabetic retinopathy according to the treatment of type 2 diabetes (DPP-4i, SU, TZD) by age group.
Abbreviation: Met, metformin; DPP-4i, dipeptidyl-peptidase-4
inhibitors; SU, sulfonylureas; TZD, thiazolidinediones; Ref,
reference. Asterisks (*) indicate the values significantly different
from the Ref. at p< .05. Adjust for sex, age, concurrent medication
use, comorbidities, diabetes complications, number of ophthalmology
clinic visit, MPR
또한, 당뇨망막병증 발생 위험 분석에서 보정 전과 후의 위험 도가 상이하였는데, 이는 약물사용의 지속성, 즉 MPR의 영향이 가장 큰 것으로 보이며 통계적으로도 다른 보정변수에 비하여 가장 높은 영향력을 유의하게 나타내었다.
추가적으로 설폰요소제 병용군 대비 DPP-4 억제제 병용군의 당뇨망막병증 위험도를 연령군으로 층화 분석하였을 때, 가장 젊은 연령군에서 가장 낮아 상대위험도가 0.78이었다. 즉, 젊은 연령군에서는 메트포르민과 설폰요소제를 병용하는 것보다 DPP- 4 억제제를 병용하는 것이 당뇨망막병증 위험이 약 22% 낮다 는 의미로 해석할 수 있다. 성별에 따라 층화 분석을 수행하였 을 때 성별에 따른 차이는 없었다.
당뇨망막병증을 결과변수로 정의할 때, 이외의 진단코드도 당 뇨망막병증을 나타낼 수 있으므로, 눈과 관련된 합병증에 해당 하는 질병을 포함한 결과변수를 정의하여 민감도 분석을 수행 하였다. 즉, 당뇨망막병증 뿐만 아니라, 눈 합병증을 동반한 제 2 형 당뇨병, 배경망막병증 및 망막혈관변화, 망막 박리, 망막 혈 관 폐쇄, 백내장 및 수정체의 기타장애, 실명 등을 포함하여 분 석한 결과, 본 연구 결과와 큰 차이가 없음을 확인하였다.
약물 사용 후 6개월 내 망막증이 발생한 경우는 약물과 인과 관계가 확실하지 않기 때문에 연구대상자를 안질환력이 없는 자 로 제한하였고, 이때 안과방문을 하지 않아 기록이 없을 수 있 는 것을 고려하여 안과방문력이 있는 자로 제한하여 민감도 분 석을 수행한 결과, 기존 연구 결과와 유사하였다(Table 4).
이 연구의 장점으로는 첫째, 건강보험심사평가원의 전 국민 보험청구자료를 이용하여 우리나라의 현황을 대표성 있게 파악 한 점이다. 의료이용 급여 내역이 상세 의료행위, 약제 등의 형 태로 잘 축적되어 있어 전 국민 의료서비스 내용을 대표하는 자 료로서 일반화에 용이하다. 둘째, 대규모 인구집단을 대상으로 한 관찰연구를 수행하여 연구결과를 인구집단에 직접 적용할 수 있다는 점이다. 엄격한 통제 하에 시행된 무작위배정 임상시험 에서 수집된 데이터와는 달리 실제 현실의 상태를 반영하고 있 다. 셋째, 당뇨망막병증에 영향을 미치는 다양한 기저질환 및 약 물사용정보를 고려하여 평가하였다는 점이다. 넷째, 비용과 시 간에 있어 경제적이라는 점이다. 청구자료는 이미 수집되어 구 축된 자료이기 때문에 데이터 수집을 위한 별도의 비용과 시간 이 들지 않는다.
하지만 본 연구는 다음과 같은 제한점이 있다. 첫째, 당뇨망 막병증은 당뇨병 환자에서 발생할 수 있는 합병증 중 하나이므 로 당뇨병의 유병기간, 혈당 수치 및 혈당 조절 정도, 혈압, 대 사지표(metabolic profile) 등이 분석에 고려되는 것이 바람직하 나, 건강보험청구자료 상에 이러한 변수는 기록되지 않아 연구 설계 및 분석 시 고려할 수가 없었다. 또한, 당뇨망막병증은 당 뇨병 합병증의 하나로 진료하는 질환이기 때문에 진료 시에 해 당 진단코드를 모두 입력하지 않을 가능성이 있어, 진단코드 누 락으로 인한 결과변수 오분류(misclassification) 가능성을 배제할 수 없다. 그러나 본 연구는 약제 간 위험도 비교연구로서, 각 약 물 사용군 간 진단코드 누락의 정도에 현저한 차이가 있을 가
능성은 미미하므로, 이러한 바이어스가 본 연구에서 나타난 위 험도의 방향성에 큰 영향을 미치지는 않았을 것으로 파악된다.
둘째, 약물 노출 후 1년 이내에 발생한 망막병증이 약물로 인한 것으로 판단할 수 있는지에 대하여 보험청구자료로 판단하기 어 려울 수 있다. 따라서 본 연구는 코호트 입적일 1년 이전에 당 뇨병, 눈 관련 합병증 질환력이 있는 자, 연구약물 복용자를 연 구대상자에서 제외하여 최대한 약물과 결과변수간의 인과성을 확보하고자 하였다. 셋째, 본 연구의 연구대상자를 메트포르민 을 병용하면서 DPP-4 억제제, 티아졸리디네디온계, 설폰요소제 를 사용하는 환자들로 제한한 점이다. 일반적으로 당뇨병 환자 에서 경구 약물 단독요법 시 최초 치료로 메트포르민을 우선적 으로 고려하도록 되어있어,
13)메트포르민을 1차 약제로 사용하 는 경우가 많고, 메트포르민으로 충분하게 혈당조절이 되지 않 는 경우에는 추가적으로 설폰요소제, DPP-4 억제제 등 2차 약 제를 병용요법으로 처방하게 된다. 따라서 약물 사용 방법이 환 자의 중증도나 혈당조절 정도 등 환자의 상태를 반영하게 되므 로, 본 연구에서는 각 약물 사용군 간의 비교성을 확보하기 위 해 메트포르민을 복용하면서 DPP-4 억제제, 티아졸리디네디온 계, 설폰요소제를 각각 병용하는 경우로 제한하였다. 그러나 실 제 임상현장에서는 메트포르민 병용 없이 각각의 단독 치료를 하는 경우도 있으며, 설폰요소제와 DPP-4 억제제 병용, 설폰요 소제와 티아졸리딘디온계 병용 등의 다른 병용요법을 사용할 수 도 있으므로 본 연구 결과를 해석 할 때, 이를 고려할 필요가 있다.
결 론(Conclusion)
우리나라에서 당뇨병은 65세 이상 성인 10명 중 3명이 앓고 있을 정도로 유병률이 높다.
2)당뇨병은 망막 내 혈관에 손상을 입혀 당뇨망막병증을 합병증으로 유발하기 쉽고, 이는 시력에 영향을 미치게 되므로, 당뇨병 환자에서 당뇨망막병증을 감소시 키는 것은 환자의 삶의 질을 향상시키는 중요한 요소이다.
본 연구는 최근 사용량이 크게 늘어난 DPP-4 억제제의 안전 성에 대해 전국민 보험청구자료 빅데이터를 이용하여 분석, 평 가하였다는 점에서 의의가 있다. 메트포르민을 병용하는 제2형 당뇨병 환자에서 DPP-4 억제제, 티아졸리디네디온계, 설폰요소 제 간 당뇨망막병증 발생 위험도를 비교 분석한 결과, 설폰요소 제에 비하여 DPP-4 억제제가 당뇨망막병증 발생 위험도를 높이 지 않는 것으로 파악되었다. 다만, 당뇨망막병증은 당뇨병의 합 병증 중 하나로서 당뇨병의 유병기간, 혈당 수치 및 혈당 조절 정도, 혈압 등 보험청구자료로는 측정할 수 없는 속성의 임상정 보를 함께 고려할 필요가 있으므로 추후 이를 보완한 연구가 수 행되기를 제안한다.
감사의 말씀(Acknowledgment)
본 연구에 고견을 주신 차의과대학교 조용욱 교수님께 감사
드립니다.
Conflict of Interest
모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.
References
