Nuclear Factor- B (NF- B)는 다양한 세포생리에 관여 하는 유전자들의 발현을 조절하는, 아마도 가장 유명한 전사 인자일 것이다. NF- B는 지금으로부터 27년 전인 1986년 에 David Baltimore 연구진에 의해서 B 세포의 immunoglobulin light chain 유전자의 enhancer에 결합 하는 단백질로 보고되었다. 그 후 많은 연구들을 통해서 NF- B가 초파리에서부터 인간까지 진화적으로 매우 잘 보 존되어져 있다는 것이 밝혀졌으며, NF- B family에 속하 는 여러 단백질들과 그 작용 기전이 규명되었다. 포유류의 NF- B family는 p65(RelA), RelB, c-Rel, p105/p50 (NF- B1)과 p100/p52 (NF- B2) 5개의 단백질로 구성되 어 있다. 이들 NF- B family 단백질들은 공통적으로 300 여 개 아미노산으로 구성되어진 Rel homology domain (RHD)을 N-terminus에 갖고 있으며, RHD를 이용하여 homodimer 또는 heterodimer를 형성하여 전사인자로서 작 용한다. NF- B는 활성화 신호를 받지 않은 상태에서는 Inhibitor of B (I B) 단백질과 결합하여 세포질에 존재 하고 있으나, 활성화 신호에 의해 I B와 분리되어 핵 안으 로 이동하여 세포의 생존과 분열, 면역반응, 종양형성과 apoptosis 등에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다. 이와 같이 다양한 세포생리에 관여하는 NF- B의 중요성과 연관 되어 비정상적인 NF- B의 활성화는 자가면역질환 및 암 등과 같은 여러 질병을 야기하는 것으로 보고되었다.
NF- B는 선천면역수용체 (innate immune receptor), T cell receptor (TCR) 또는 B cell receptor (BCR) 활성화 및 proinflammatory cytokine 또는 DNA 손상 등의 다양한 자 극에 의해 활성화되며, 자극에 따라 다른 종류의 adaptor 단 백질들을 이용하여 궁극적으로는 약 700-900kDa의 I B kinase (IKK) 복합체를 활성화시킨다. IKK는 다양한 신호 경로에 의한 NF- B 활성화에서 중요한 역할을 하며 kinase 소단위인 IKK , IKK 와 조절 소단위인 IKK (NEMO) 로 구성되어져 있다. NF- B 활성화 경로는 크게 IKK 에 의한 I B 의 인산화를 통해 활성화되는 고전 NF- B 경 로 (Classical/canonical NF- B pathway)와 NF- B-inducing kinase (NIK)에 의해 활성화된 IKK 가 p100를 p52로 전환시키는 대체 NF- B 경로 (Alternative/non-canonical NF- B pathway)의 두 가지 경로가 있다 (그림 1). NF- B에 의해 발현되는 몇몇의 유전자들은 과도한 NF- B 활성화를 방지하기 위한 negative feedback 작용을 한다. 예를 들어 NF- B 활성화는 I B 단백질 및 NF- B 활성화 경로를 억제하는 deubiquitinase (DUB)인 A20, CYLD, OTUD7B (또는 Cezanne) 등의 발현을 유도한다.
위에서 언급한 바와 같이 NF- B는 다양한 세포생리에 관여하는 전사인자로 여러 질병들의 발병 및 진행에 연관되 어져 많은 연구가 진행되어 왔다. 최근까지 여러 연구들 통 해 다양한 경로에서 IKK 활성화에 관여하는 kinase와
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The Microorganisms and Industry송윤재
가천대학교 생명과학과 조교수
NF- B
와 바이러스
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NF- B와 바이러스
ubiquitin ligase의 상호작용 및 NF- B 전사인자들의 post-translational modification과 기능의 연관성이 많이 밝혀졌 다. 하지만 다양한 신호에 따라 NF- B 전사인자들이 복잡한 유전자들의 발현을 어떻게 통합하고 선택적으로 조절하며, 여 러 신호전달경로와 NF- B 활성화 경로가 어떻게 연결되어 져 있는지는 아직 구체적으로 밝혀지지 않았다. 또한 NF- B 전사인자들의 발현이 microRNA 등에 의해서 어떻게 조절되 는지에 관한 내용도 앞으로 밝혀져야 할 부분들이다. 흥미롭게도 바이러스는 자신의 생존과 복제에 유리하도록 NF- B의 활성화를 억제 또는 촉진한다. 예를 들어 -herpesvirus인 Herpes Simplex virus (HSV)는 immediate early (IE) 단백질인 ICP0를 발현시켜 선천면역수용체인 Toll-like receptor (TLR) 2 신호전달과정에서 중요한 역할 을 하는 Myd88의 분해를 유도하여 숙주의 염증 및 면역반
응을 회피한다. 이와 반대로 human immunodeficiency virus (HIV)는 Tat, Vpr, Nef 등의 단백질을 발현시켜 NF- B 활성화를 유도하며, 이를 통해 NF- B 결합 부위가 포함된 바이러스 promoter를 활성화 시켜 바이러스 유전자 발현 및 복제를 촉진시킨다. 이와 같이 바이러스는 자신의 생존 및 복제를 최적화하기 위하여 NF- B를 적절히 조절 하는 복잡하면서도 영리한 기전을 보유하고 있다. NF- B의 비정상적인 활성화와 암의 발생과정 (tumorigenesis)의 연관성과 일치하게 종양바이러스 (tumor virus) 들은 NF- B 활성화를 유도하는 종양단백질 (oncoprotein)을 발 현 한 다 (그 림 2). T-cell leukemia/lymphoma와 연관되어 있는 human T-lymphotropic virus (HTLV)는 Tax 단백질을 발현하여 지 속적인 NF- B 활성화를 유도한다. Tax 단백질은 NEMO
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The Microorganisms and Industry Micro Columns또는 IKK 를 활성화시키는 MEKK1 (MAP3K1) 및 TAK1 (MAP3K7) 과의 결합을 통해 고전 NF- B 경로를 활성화시키며, NIK 과의 결합을 통해 대체 NF- B 경로를 활성화시킨다. 다양한 상피세포 및 림프 암과 연관되어진 -herpesvirus에 속하는 Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) 및 Epstein-Barr virus (EBV) 도 각 각 v-FLIP (cellular FLICE-like inhibitory protein (c-FLIP) 의 homologue) 및 latent infection membrane protein 1 (LMP1) 의 발현을 통해 NF- B를 활성화 시킨 다. KSHV v-FLIP은 NEMO 및 adaptor 단백질인 tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 2 (TRAF2) 와의 결합을 통해 고전 NF- B 경로를 활성화 시 킨다.
EBV LMP1은 HTLV Tax 및 KSHV의 v-FLIP 단백질 과는 구분되는 독특하면서도 중요한 특성을 갖고 있다. LMP1은 세포의 TNF receptor (TNFR)인 CD40와 구조 및 기능적으로 유사성을 나타낸다 (그림 3). 하지만 LMP1은 6 개로 구성된 transmembrane domain (TM) 을 이용하여 self-oligomerization되며, 두 개의 signaling domain인 C-Terminal Activation Region (CTAR) 1 과 2를 통해 고전 및 대체 NF- B 경로를 지속적으로 활성화시킨다. LMP1은 CTAR1과 TRAF1, 2, 3, 5와의 결합을 통해 대체 NF- B 경로를 활성화시키며, CTAR2와 death-domain을 갖고 있 는 RIP 및 TNF receptor 1-associated death domain protein (TRADD) 과의 결합을 통해 고전 NF- B 경로를 활성화시킨다.
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이러한 바이러스 종양단백질에 의한 NF- B 활성화 경로 연구는 종양바이러스에 의한 암의 발생과정 규명 뿐만 아니 라, NF- B의 비정상적인 활성화에 따른 발암과정 연구 모 델로서 중요한 의미를 갖고 있다. 특히 EBV LMP1에 의한 NF- B 활성화 기작 연구를 통해 ligand-independent 하게 지속적으로 활성화된 receptor에 의한 NF- B 활성화가 어 떻게 negative feedback 조절을 회피할 수 있는지를 규명할 수 있을 것으로 기대된다. 그림 3. CD40와 EBV LMP1의 구조 NF- B와 바이러스▶
참고문헌
•Ben-Neriah, Y. and M. Karin (2011) Inflammation meets cancer, with NF- B as the matchmaker. Nat Immunol. 12(8):715-723. •Hayden, M. S. and S. Ghosh (2004) Signaling to NF- B. Genes Dev. 18:2195-2224.
•Sun, S. and E. Cesarman (2011) NF- B as a target for oncogenic viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 349:197-244.
