Synthesis of 4-Deoxyrhodomycinone Derivatives

약학회지 제41권 제 1 호 7^13(1997)

Yakhak HoejiVol. 41. No. 1

4-데옥시로도마이시논 유도체의 합성

노 영 쇠* • 김 선 자 • 조 인 호 전북대학교 자연과학대학 화학과

(Received .July 18. 1996)

Synthesis of 4-Deoxyrhodomycinone Derivatives

Young S. Rh(/, Sun Ja Kim and In H. Cho

D epartm ent o f Chemistry, Chonbuk N a tio n a l University, Chonju C hobuk 561-756, S. Korea

Abstract— A regiospecific total synthesis on the precursor(18b) of rhodomycinones is described. The anion of 3-carbomethoxy-l (3H) -isobenzofuranone (13) was respectively condensed with naphthalenone (12) and butenoate(S) derivatives which were prepared by two different synthetic routes to afford 9- ethyl-6.7-dihydroxy-7.8.9.10-tetrahydronaphthacene-5,12-dione(18b) after oxidation and reduction.

Keywords Q 4-Deoxyrhodomycinone. 3-Carbomethoxy-l(3H)-isobenzofuranone. Naphthalenone and Butenoate derivatives. Diels-Alder. Michael addition.

Anthraquinone chromophore를 함 유 하 고 있 으 며

linear polyhydroxylated tetracyclic aromatic ring system으 로 이 루 어 진 anthracycline은효* 여 러 종 류 외 experim ental tum or뿐 만 아 니 라 각 종 a - cute leukem ia, hum an cancer에 대 해 서 강 력 한

antineoplastic activity를 나 타 내 고 있 기 때문에요' 현 세 대 외 항 암 항 생 제 로 널 러 사 용 되 어 지 고 있 으 면 서 보 다 좋 은 이 들 의 유 도 체 률 합 성 하 고 져 많 은 연 구 가 계 속 진 행 되 어 지 고 있 다. A nthracycline화 함 물 중 rh o- dom ycine 은 Brockm ann 이 streptom yces p u r - purflscews로 부 터 발 견 하 였 으 며 그 의 aglycone은 4,6, 7 .9 .1 0 .1 1-h e x a h y d ro x y-7 .8 ,9 ,10 -tetra h yd ro -5 . 12-naphthacenedione으 로 구 성 되 어 져 있 다.^^ 지 금 까 지 알 려 진 이 들 의 유 도 체 중 대 표 적 인 화 합 물 은

Fig. 1에 도 시 되 어 있 는 데 이 중 isorhodomycine은 기 본 골 격 에 서 이 에 hydroxyl기 률 하 나 더 갖 고 있 으 며. 또 한 isorhodomycine과 e-rhodom ycine은 C - 10에 0 H 대 신 에 carbom ethoxy기 를 소 유 하 고 있 는

"본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 (전화■) 0652-70-3413 (팩^ ) 0652-70-3408

la R, lb R, Ic R, Id R, le R|

OH 0 OH R

= H R2 = OH R = Gly Rliodoinycin A

= Ri = OH R = Gly Isorhodomycin A

= H = COiMc. R = Gly Rhodomycin B

= H R-> = COiMc R = OH t-Rhodom\cinone

♦너-'

= OH R2 = CO2MC R = OH K-Isorhodomycinone Fig. 1 — Rhodomycinone derivatives.

것 이 특 정 이 다.

Arcamone스*이 micromonospora 로 부 터 11- deoxydaunorubicin을 분 러 해 서 이 것 은 기 존 외 a n - thracyclines 보 다 cardiotoxicity가 적 다 고 발 표 한 이 태, 우 러 는 M ichael addition을 주 반 응 으 로 해 서 여러 종 류 외 유 도 체 들 을 합 성 한 바 가 있 다.^ 그 런 데 O k i등 은®* 0 4에 hydroxyl기 가 있 으 므 로 써 그 외 a ctivity는 더 욱 감 소 된 다 고 했 으 므 로 우 리 는 새 로 운 donor인 3- carbom ethoxy-1 (3H)-isobenzofuranone (13) 와 각 종 acceptor를 이 용 하 여 간 단 하 게 tetracyclic ring

I I * 배 • ^ 구 ■

system을 완 성 시 켰 기 에'^* 이 률 이 용 하 여 4-Deox- yrhodomycinone 유 도 체 의 precursor합 성 을 발 표 하 고 져 한 다.

결과 및 고찰

M ichael donor로 서 새 로 합 성 한 13은 각 종 a,p- unsaturated carbonyl system 흑 은 haloarenes과 도 Michael reaction을 잘 일 으 키 는 것 을 확 인 했 다.^*

뿐 만 아 니 라 우 리 가 항 시 사 용 하 는 3-phenylsulfonyl- l(3H H sobenzofuranone이 나 나' K raus®*에 외 해 서 개 발 된 3-cyano-l(3H H sobenzofuranone보 다 도 반 웅 성 이 뒤 떨 어 지 지 않 옴 을 확 인 했 다/" 그 러 므 로 13에 결 합 될 naphthalenone 12의 합 성 은 Scheme I과 같 이 시 도 했 다. 2a나 2b에 dimethyl m alonate(3) 을

sodium methoxide하 에 서 1,4-addition시 켜 서 4를 얻 은 뒤, D M F중 에 서 180°C로 가 열 시 켜 서 mono- carboxylate 화 합 물 5를 얻 었 다.*** 5에 붙 어있 는 car- bomethoxy group을 이 용 하 여 1 2와 같 은 화 합 물 을 만 둘 기 위 해 서 먼 저 5를 LAH로 서 환 원 시 켜 서*® diol frir

얻 고, 그 다 옴 oxalyl chloride로 Sw em oxidation'크'시 켜 서 7을 얻 었 다(7a ： 5 9.75, s. IH, CHO). 7외 for- myl group을 trimethyl phosphonoacetate와 Hor- nor-Emmons reaction*"*" 시 켜 서 8을 얻 었 는 데, 8a는

fra«s(7=15.47 H z) 와 ds(/=8.0 H z) 외 비 율 이 G C상 에 서 2 0：1로 형 성 되 었 다. 생 성 된 trans 8을 f-BuOK*^

나 U V light(250, 300 nm)*®를 이 용 헤 서 cis form으 로 바 꾸 고 저 노 력 했 으 나 실 패 했 다. 그 래 서 trans 8을 그 대 로 12로 HV꾸 기 위 해 서 P PA나 각 증 Base를 이 용 해 서 cyclization을 시 도 했 으 나 실 패 했 고, 가 수 분 해 시 켜 서 시 도 했 을 때 에 도 역 시 실 패 했 다.

그 러 므 로 다 시 계 획 을 바 꾸 어 화 합 물 2에 diene을 반 응 시 켜 서 D iels-A lder반 응 으 로 10을 얻 기 위 해 서,

먼 저 2와 1-m eth oxy-l,3-b u tad ien e을 toluene속 에 서 AlCU, BFsOEtz. EtAlClz 그 러 고 SnCU로 각 각 반 응 시 켰 다.*^* 이 반 응 에 서 는 주 로 포 리 머 성 물 질 들 이 얻 어 졌 고 lOcx-methoxybicyclo (4,4,0] dec-8-en - 2-one이 5% 이 하 로 얻 어 졌 다. 그 래 서 diene 2a를 1- acetoxy-1.3-butadiene (9)으 로 바 꾼 뒤 B F aO E t/

C H3C N속 에 서 160°C로 반 응 시 켰 더 니 64% 의 수 율 로 10a가 얻 어 졌 다.*®* 그 러 나 이 반 응 을 0°C, 상 온 으 로 CH2CI2용 매 속 에 서 반 응 시 켰 더 니 검 은 polymer

가 생 성 되 었 다. 그 래 서 이 반 응 외 수 율 을 울 리 기 위 헤 서 용 매 를 C H2CI2. toluene 그 리 고 ether로 각 각 바 꾸 거 나, 흑 은 sealed tube속 에 서 반 응 시 켜 보 거 나. 흑 은 AICI3/CH2CI2속 에 서 반 응 시 켰 으 나 모 두 수 율 은

6% 이 하 이 거 나 진 행 되 지 않 했 다.*무* 그 러 므 로 얻 어 진 생 성 물 1 0을 sodium m ethoxide로 처 리 하 고 oxalyl chloride로 산 화 시 켜 서 M ichael acceptor로 이 용 될

12틀 얻 었 다. 12a나 12b는 각 각 5 15.0부 근 에 서 sin - glet peak가 나 타 나 는 것 으 로 보 아 keto-enol form

으 로 존 재 함 을 알 수 있 었 다.

마 지 막 으 로 최 중 tetracyclic ring system을 형 성 시 키 기 위 해 서 scheme I에 서 얻 어 진 12와 8을 13과 각 각 반 응 시 켰 다.

이 반 응 들 은 우 리 가 항 시 사 용 하 는 f-BuOLi/THF (3.0 eq.)중 에 서^* 반 응 시 킨 결 과 13과 12의 반 응 에 서 는 예 상 한 데 로 15가 쉽 게 얻 어 졌 다( 8 6 % ). 또 한 13과 8외 반 응 에 서 는 생 성 물 14를 예 상 했 으 므 로, 14를 다 시

cyclization시 켜 서 15를 만 둘 계 획 이 었 다. 그 러 나 이 반 웅 에 서 도 역 시 15가 한 단 계 로 얻 었 다(82%). 이 것 은

base에 외 해 서 같 은 반 웅 용 기 속 에 서 in situ internal Claisen condensation이 일 어 나 C-ring이 형 성 된 뒤 남 아 있 는 base에 의 해 서 다 시 acylation이 일 어 나

15a나 15b가 각 각 생 성 되 어 진 것 으 로 생 각 되 어 진 다.

«

■끈 니 ■ 꿈

Scheme Scheme 2

/. Pharm. Soc. Korea

4-데윽시로도마이시논 유도체의 합성

결 국 13에 12를 반 웅 시 키 거 나 8을 반 응 시 키 거 나 생 성 물 은 같 은 결 과 률 가 져왔 다.

이 제 anthracycline외 구 조 를 갖 추 기 위 해 서 C- ring을 quinone form•으•로 그 리 고 B-ring을 aro- matization시 킬 펄 요 가 있 었 다, 그 래 서 15를 DMF속 에 서 C>2 bubbling을 시 키 거 나 흑 은 Fetizen 시 약 ® 으 로 서 산 화 시 켰 다. 그 러 나 2가 지 방 법 에 의 해 서 모 두 ethyl group이 없 는 15a는 A-ring까 지 aromatization된

16a만 생 성 되 었 고, ethyl group을 갖 는 15b는 16b와

17b가 거 의 반 반 씩 생 성 되 어 졌 다. 분 명 히 15의산 화 과 정 은 alkyl group에 영 향 이 있 음 을 알 수 있 었 다. 그 태 서 얻 어 진 17b를 N aBH yC eClj로 서 환 원 시 키 고®* Kende™

외 방 법 인 trifluoroacetic acid로 써 처 리 하 여 18b로 번 형 시 켰 는 데, 이 때 A-ring의 0 H는 anthracycline화 합 물 둘 이 요 구 하 는 axial form이 major product로 얻 어졌 다. 이 물 질 의 0 9과 C-10에 모 두 axial form으 로 hy- droxyl기 를 도 입 해 서 rhodomycinone류 외 화 합 물 바 꾸 는 것 은 많 이 알 려 져 있 어 서 쉽게 만 들 수 가 있 으 므 로 더 이 상 진 행 시 키 지 않 했 다.

실험방법

녹 는 점 은 Buchi 510으 로 측 정 하 였i 교 정 은 하 지 않 았 다. 'H, '®C NMR spectra는 JE O L JM N-EX 400을 이 용 하 여 얻 었 고, GC/M S spectra는 Nermag R-IO-IOC로 측 정 하 여 m/z 값 으 로 나 타 내 었 으 며, IR spectra는 Nicolet 5-DXB spectrophotometer를 이 용 하 였 다. 화 합 물 의 분 리 는 M PLC(YFLC-5404-FC)

와 column chromatography에 silica gel 9385나

alumina를 이 용 하 였 고, prep-H PLC는 Waters Del­

ta Prep 4000을 이 용 했 으 며 , 모 든 반 응 은 건 조 된 질 소 나 아 르 곤 하 에 서 진 행 하 였 다.

Dimethyl 3-oxocyclohexyimalonate (4a), Di­

methyl 5-ethyl-3-oxocyclohexylmalonate (4b) - 건 조 한 MeOH 305.66 m L와 금 속 N a(2.99g, 0.13 mmol)으 로 만 든 sodium m ethoxide용 액 속 에 d i- m ethyl malonate(14.86 m L, 0.13 mol)을 가 한 뒤

2a(9.68 mL, 0.10 m ol)를 약 40분 동 안 가 했 다. 반 응 물 에 sat-N H4C l수 용 액 을 0°C에 서 가 하 고 brine으 로 씻 은 뒤 E tO A c로 생 성 물 을 추 출 해 서 분 리 하 여 4a를

0.23 g (9 1% )얻 었 으 며, 4b도 2b로 부 터 같 은 방 법 으 로 합 성 했 다(89%). 4 a： *H N M R C C D C y 6 3.70,

3.69(s, 3H each). 3.31(d, J = 7.93 H z. IH ). 2.49

~2,43(m , IH), 2.38~2.32(m, 2H), 2 .2 6 -2 .1 8 (m, 2H), 2.05~1.98(m , IH). 1 . 9 0 - 1.87(broad d. IH ), 1 . 6 5 - 1 . 60(m, IH ), 1.5 9 ~ 1.4 4 (m , IH) ：

M S, m/z 242(M*). 4b 'H NMRCCDCla) 8 3.75.

3.74(s, 3H each), 3.32(d. J = 9.52 H z, IH ), 2.79 (quintet, J = 4.40 Hz, IH), 2 .4 8 - 2 .41(m , 2H), 2 .2 8 - 2 .17(m , 2H), 2.04~ 2.0 1(m , IH ). 1 . 8 1 - 1.77(m , IH ), 1 . 7 1 - 1 . 65(m, IH ), 1.33(dq, J = 7.33, 2.20 Hz, 2H), 0.91(t, J = 7.33 Hz, 3H) ；

MS, m/z 270(IVT).

Methyl 3-oxocycIohexylacetate (5a), Methyl 5- ethyl-3-oxocyclohexylacetate (5b) - 4 a(2.1 g. 8.67 mmol)에 dimethyl sulfoxide 10 m L. N aCl(0.57 g.

9.67 mmol) 그 리 고 H2O(0.1 mL, 5.55 m m ol)을 가 한 뒤 oil bath상 에 서 18(TC로 12시 간 교 반 시 켰 다. 반 웅 물 에 10% NaOH 수 용 액 을 가 하 고 m ethylene chlo- ride로 생 성 물 을 추 출 했 다. 그 러 고 일 반 적 인 방 법 으 로

work up해 서 5a를 1.26g(86%) 얻 었 으 며 . 5b도 4b로 부 터 같 은 방 법 으 로 얻 었 다(82%). 5 a： 'H NM R (CDCI3) 5 3.68(s, 3H), 2.40~2.21(m , 5H), 2 .1 2 - 2.02(m, 2H), 1.96~1.92(broad d. IH ), 1 .7 5 -1 .6 2 (m, 2H), 1 .4 7 - 1 .38(m, IH) ： M S, m/z 170 (M^).

5 b： 'H NMRCCDCla) 8 3.68(s. 3H), 2.56~2.38(m, 4H), 2.36~2.29(m, 2H), 2.16~2.01(m , 2H), 1.99

~1.90(m , IH), 1.77~1.64(m , IH ), 1 .4 4 - 1 .25(m, 2H), 0.93(t, J = 7.33 Hz, 3H) ； M S, m/z 198 OVT).

3-Oxocyclohexylacetaldehyde (7a), 5-Ethyl-3-ox- ocyclohexylacetaldehyde (7b) - 무 수 ether 10 m L에

LAH(0.67 g, 17.64 mmol) 를 넣 고 ether lO m L에 녹 인 5a(1.0 g, 5.88mmol) 를 천 천 히 가 한 뒤 20분 동 안 상 온 에 서 교 반 하 고, 1시 간 환 류 시 켰 다. 반 응 용 기 를 얼 옴 물 에 서 식 힌 뒤 물 을 가 해 서 남 은 L A H를 파 괴 하 고, 1N HC1 을 가 해 서 산 성 화 시 킨 뒤 ether로 써 생 성 물 을 주 즐 하 여 3-(2-hydroxyethyl)cyclohexanol (6a)을

0.74 g(87%) 얻 었 다. 6a N M R C C D C y 5 4.0(s, IH). 3.6(s, OH), 3.5(m. IH). 2.4(s, 2H). 1.9(t, IH). L 8 -1 .4 (m , 8H). -78 T：에 서 m ethylene chlo­

ride lO m L에 oxalyl chloride(1.0 m L. 11.52 mmol)

틀 넣 고 dim ethyl sulfoxide(1.63 m L, 23.03 mmol)

를 가 했 다. 그 리 고 나 서 m ethylene chloride lO m L에 녹 인 6a (0.50 g. 3.49 mmol) 를 가 하 고 20분 동 안 교 반

10

한 뒤 triethylamine(9.73 mL. 69.8 mmol) 을 천 천 히 가 했 다. 반 응 물 을 실 온 으 로 올 린 뒤 물 을 가 해 서 두 층 을 분 리 하 여 7a를 0.40 g (82%) 얻 었 다. 7a

：

~2.21(m , IH). 2.15~2.00(m, 2H), 1.9 7-1.8 8 (broad d. IH), 1.76~1.64(m, 2H). 1.47~1.36{m, IH) ： MS, m/z 140(M"). 같 은 방 법 에 의 해 서 2- ethyl-3-{ 2-hydroxy ethyl) cyclohexanol (6b) 와 7b

도 얻 었 다.

Methyl 4-(3-oxoeyclohexyl)-2-butenoate(8a), Methyl 4-(5-ethyl-3-oxocyclohexyl)-2-butenoate (8b) - 0"C^{에 서} TH F 30m L에 trimethyl phosphonoacetate (11. 6 6

mL. 72.00 mmol) 와 95% NaH(0.90 g, 36.00 mmol)

을 가 하 고 15분 동 안 교 반 한 뒤, 상 온 으 로 올 려 서 1시 간 더 교 반 하 였 다. 그 리 고 THF 20m L에 녹 인 7a(5.05g.

36.00 mmol) 를 가 하 고 18시 간 동 안 상 온 에 서 교 반 했 다. 반 응 물 에 얼 음 물 을 가 하 고 ethei■로추 출 하 여 8a률

5.25 g(75 % )얻 었 다. 8a： 'H NMRCCDCU 5 6.89(dt, J = 15.47. 7.93 Hz. IH). 5.84 (d, J = 15.47 Hz, IH).

3.72(s, 3H), 2.43~2.35(m, 2H), 2.28~2.21(m, 2H), 2.07~2.01(m, 2H), 2.00 ~1.89(m, IH), 1.70 - 1.60(m, 2H), 1.42~1.32(m, IH), 0.88~0.82(m, IH) ； MS, m/z 196 GVT). 같 은 방 법 에 의 해 서 8b를

7b로 부 터 78% 얻 었 다.

8-Acetoxy-3,4,4a,5,8,8a-hexahydro-l(2//)-naphtha- lenone (10a), 8-Acetoxy-3-ethyl-3,4,4a,5,8,8a- hexahy- dro-1 (2/0-naphthalenone (10b) - Acetonitrile 3 m L에 enone화 합 물 2a(0.04mL. 0.45 mmol) 를 가 하 고 -30*'C로 냉 각 시 킨 뒤 증 류 된 boron trifluoride diethyl etherate(0.11 mL, 0.90 mmol) 를 가 했 다. 반 응 물 을 -ICrC로 올 리 고 butadiene화 합 물 9a(0.1 mL.

0.90 mmol) 를 넣 고 10분 동 안 교 반 했 다. 반 응 물 에 so- dium bicarbonate수 용 액 을 가 하 고 m ethylene chlo- ride로 추 출 하 여 10a를 0.06g(64%) 얻 었 다. 10a

：

N M R(CD Cl3) 5 5 .75 '5 .6 6 (m . 2H). 5.32--5.29 (m. IH). 3.21(dd, J = 5.13, 4.79 Hz. IH). 2 .5 7 - 2.53(m. IH). 2.35~2.29(m. 2H). 2 .ll~ 2 .0 4 (m . IH), 2.02(s, 3H). 2 .0 0 -1.91(m. 3H), 1.8 5 -1.7 6 (m. 2H) ： ''C NMRCCDCU 5 208.8. 170.6, 127.9.

125.1, 69.2. 51.2. 42.2, 36.6, 28.7. 26.7, 24.3, 21.2：

MS. m/z 208(]VT). 200. 182. 165(M-Ac). 148, 104.

9 7： IR. 3043. 2931. 1728, 1600. 1433, 1370, 737

cm \ 같 은 방 범 에 의 해 서 2b와 9로 부 터 10b를 71%

얻 었 다. 10b

：

IH). 2.64~2.60(m, IH). 2.19-2.04(m , IH). 2.05 (s. 3H), 2.01~1.98(m. 2H). 1.95*-1.90(in, IH).

1.82(d, J = 7.43 Hz. IH). 2H), 1.3 9 -1.3 0 (m. 2H), 0.91 (t, J = 7.32 Hz, 3H) ： MS. m/z 236 (]vn .

3,4,4a,5,8,8a-Hexahydro-8-hydroxy-l(2//)-naph- thalenone (11a), 3-Ethyl-3,4,4a,5,8,8a-hexahydro-8- hydroxy' 1 (2/f)-naphthalenone (lib ) - 0.1

금외

：

3) 8 5.66(s, 2H), 4.45~4.55(broad d, IH), 3.30(d, J = 2.55 Hz, IH), 2 .4 2 - 1 .24(m, lOH) ； MS, m/z 208(M^). 같 은 방 법 에 의 해 서 11b를 10b로 부 터 89%

얻 었 다. 11b 'H N M FU C D Cy 5 5.72(ddd, J = 10.26, 8.06, 4.39 Hz, IH), 5.65(br d, J = 10.26 Hz, IH), 4.53(br d, J=4.39 Hz, IH), 3.28(d, J = 2.94 Hz. IH). 2.57{dd, J = 13 .19 , 5.86 Hz, IH), 2.39 (ddd, 13.92, 5.13, 2.94 Hz, IH), 2.18~2.13(m.

3H), 2 .0 3 -1 .97(m, 2H), 1.86(br d, J = 10.99 Hz.

IH), 1.70(ddd. J = 13.92, 10.99, 4.39 Hz, IH), 1.34~1.27(m , 2H), 0.91(t, J = 7.33 Hz, 3H) ； MS, m/z 194(M", 19.6). 176(M-18, 14.7), 138(27.9), 120(54.3), 110(29.2), 107(33.7), 84(79.0).

4a,5,6,7,8,8a-Hexahydro-8-oxo-l(4//)-naphthalenone (12a), 6-Ethyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-8-oxo-l(4H)-na- phthalenone (12b) — 78°C 에 서 methylene chloride 30 mL에 oxalyl chloride(2.98 mL, 34.14 mmol) 를 넣 고 dimethyl sulfoxide(4.82 mL, 68.31 mmol) 를 가 했 다. 그 리 고 나 서 methylene chloride 30mL에 녹 인

lib (2.01 g, 10.35 mmol^{) 를 가 하 고} 30분 동 안 교 반 한 뒤, triethylamine{28.85 mL, 0.21 mol) 을 15분 동 안 천 천 히 가 했 다. 반 응 물 을 실 온 으 로 을 린 뒤 물 을 가 하 고 산 성 화 시 킨 뒤. 두 층 을 분 리 하 여 12b롤 1.71g(86% ) 얻 었 다. 12b： 'H NMR(CDCl3) 8 15.00(s. IH, OH), 6.80(ddd, J=9.77, 3.91, 1.95 Hz, IH), 6.07(dd, J=

9.77, 2.93 Hz, IH), 2.81~2.71(m, IH), 2.54(ddd, J= 17.57, 3.91, 1.95 Hz, IH). 2.29(dt, J=17.57, 5.86 Hz, IH), 2,15{dd, J = 15.62, 2.94 Hz, IH), 2.05

Pharm. Soc. Korea

4-데옥시로도마이시논 유도체의 합성 11

~1.98(m, 1H). 1.83~1.80(m, 2H), 1.48~1.40(m.

2H), 1.35(q, J=7.81 Hz, 2H), 0.93(t, J = 7.81 Hz, 3H) ； MS, m/z 192(]VT, 100), 191(46.2), 190(19.6).

148(38.5), 136(8.2), 135(37.5), 121(21.6), 108(34.4), 107(29.7). 같 은 방 법 에 의 해 서 11a로 부 터 12a를 92%

얻 었 다. 12a

：

6,7-Dihydroxy-bis-anhydronaphthacene-5,12-dione (16a) - 0°C에 서 TH F lO m L에 trbutyl alcohol(0.45 mL, 4.68 mmol) 과 n-BuLi(2.93 mL of 1.6M soul- tion, 4.68 mmol) 로 부 터 만 든 lithium t-butoxide용 액 을 -78°C로 냉 각 시 킨 뒤, TH F 20mL에 phthalide 13(0.30 g, 1.56 mmol) 을 녹 인 용 액 을 서 서 히 가 했 다. 30분 후 연 노 랑 색 으 로 번 화 된 반 응 물 에 dione 12a(0.26 g, 1.56 mmol) 을 TH F 20mL에 녹 여 서 가 하 고. 30분 후 냉 각 장 처 를 제 거 한 뒤 상 온 에 서 12시 간 교 반 시 켜 주 었 다. 10분 동 안 반 응 물 을 환 류 시 킨 뒤 다 시 0"C로 내 리 고

3N 염 산 으 로 산 성 화 시 키 고 TH F를 제 거 했 다. 물 층 을

ethyl acetate로 추 출 하 여 유 기 층 에 합 한 뒤 sodium bi- carbonate수 용 액, brine으 로 씻 고 일 반 적 인 방 범 으 로

workup 헤 서 5,12-dihy droxy-8,9,10.10a, 1 1-penta- hydro-6(6aH),7-naphthacenedione(15a) 룰 0.40 g (86%) 얻 었 다. 또 한 phthalide 13과 8a를 같 은 방 법 으 로 반 응 시 켰 을 때 에 도 역 시 15a가 82% 로 얻 어 졌 다. 15a： *H NMRCCDCU 8 12.60(s, IH, OH), 8 .55- 8.19(m, 2H, ArH), 7.99~7.76(m, 2H. ArH), 4.74 (s, IH), 3.12~2.93(m, 2H, CH2), 2.85~2.76(m.

2H, CH2), 2.30~2.14(m, 2H, CHj). 1.48~1.20(m, 3H) ； mp 150~152°C： Ms, m/z, 296(]VT). 얻 어 진

15a (1.50g, 5.06mmol^{) 를} DMF 50m L에 녹 이 고

lOOT；에 서 산 소 기 체 를 5시간 동 안 통 과 시 켰 다. 산 소 기 체 를 중 단 시 킨 뒤, 0°C로 옮 기 고 lO m L의 물 을 가 하 여 침 전 된 오 렌 지 색 고 체 인 16a를 여 과 하 고 물 로 씻 은 후 건 조 시 켜 87% 외 수 율 로 순 수 한 16a 1.29 담을 얻 었 다.

또 다 른 방 법 으 로 Hauser가 이 용 한 Ag2C0 3 on celite

를 이 용 해 도 역 시 같 은 화 합 물 을 92% 의 수 율 로 얻 었 다: 16a mp 168~169"C^： 'H NMR (CDCVTM S) 6 12.61(s, IH, OH), 8.50~8.15(m, 2H. ArH). 7 ,9 5 - 7.71(m. 3H, ArH), 7.69(t, J = 8.06 Hz, IH, ArH), 7.58~7,49(m, IH, ArH), 7.33(dd, J = 7.32, 1.47 Hz, IH, ArH).

9-Ethyl-6-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydronaphthacene-

5,7,12-trione (17b), 6,7-Dihydroxy-9-ethyl-bis-anhy- dronaphthacene-5,12-dione (16b) -

화합물

와

는

화합물

과

로

로

의 합성

)의 중간체 화합물을 거쳐 노란색 고체로

의 총 수율로

192°C： N M R (C D C l/T M S) 5 13.28{s,lH, O H ), 8.56~8.20(m, 2H, ArH), 7.98~7.78(m. 2H. ArH).

7.44(s. IH , ArH). 3.19 (dd, J = 13.60, 2.50 Hz. IH ), 2.83(dd. J = 17.75, 2.50 Hz, IH ). 2.55~2.35(m, IH ), 2.11(d, J= 4.80 Hz. 2H), 1.65~1.46(m, 2H, CH2), 1.03(t. J= 7 .3 Hz, 3H. C H3^{) ：} MS, m /z 320(M"). 16b

：

ArH ), 8.00(s, IH , ArH), 7.90~7.71(m, 2H, ArH), 7.61(s, IH , ArH). 7.00(s. IH , A rH ), 2.73(q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.29(t, J= 7 .3 2 Hz, 3H) ： MS, m /z 318(M").

9-Ethyl-6,7-dihydroxy-7,8,9,10-tetrahydronaphtha- cene-5,12-dione (18b) - M ethanol 8 m L에 17b(0.92 g. 2.89 mmol) 와 cerium trichloride h ep tah y- drated.O ? g, 2.87 mmol) 을 넣 어 서 녹 인 뒤, sodium borohydride(0.11 g, 2.87 mmol) 을 아 주 천 천 히 소 량 씩 가 했 다. 10분 후 2N aqueous hydrochloric acicKl.

46 mL, 2.91 mmol) 을 가 하 고 흔 둘 어 준 뒤 물 을 가 해 서 희 석 시 켰 다. methanol을 제 거 하 고 ethei■로생 성 물 을 추 출 하 고 분 리 한 뒤 알 콜 화 합 물 을 0.83g(90% ) 얻 었 다. 얻 어 진 생 성 물 0.83 g(2.57 mmol) 을 trifluoro- acetic acid 5 m L에 넣 고 상 온 에 서 2시

간

01% triethylam ine) 로 분 리 하 였 다 (0.61 g). mp 212~ 3°C； NMR (C D C l/T M S) 5 13.17 (s, IH, OH), 8.57~8.21(m, 2H, ArH ), 8 .0 1-7 .8 1 (m, 2H, ArH), 7.49(s, IH, ArH), 5.31 (br s, IH, IH), 3.82(br d, J = 5.02 Hz, IH, OH), 2 .5 4 -2 . 65(m, IH), 2.32(ddd, J=18.0, 8.0, 2.0 Hz, IH), 2.23 (dddd, J=18.0, 10.0, 2.2, 1.2 Hz. IH), 2 .0 6 - 1.93(m, IH), 1.55~1.34(m , 2H, C H2), 1.35(ddd, J = 13.0, 11.5, 5.8 Hz), 1.03(t, J = 7.0 Hz. C H3) ；

MS, m/z 322(M").

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감사의 말씀

본 연 구 는 1994년 도 교 육 부 기 초 과 학 육 성 연 구 비

(BSRI-94-3431) 의 지 원 에 의 한 것 임.

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